第八章透皮給藥制劑

本章內(nèi)容：概述透皮給藥制劑的研究技術(shù)透皮給藥制劑的制備當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)1

第一節(jié)概述一、透皮給藥系統(tǒng)的概念

透皮給藥系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)是指經(jīng)皮給藥的制劑，即透皮制劑。(TDDS:transdermaldrugdeliverysystems;TTS:transdermaltherapeuticsystems)透皮給藥制劑透皮膚貼敷方式用藥，藥物透過皮膚，由皮膚毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度并轉(zhuǎn)移至各組織或病變部位，起治療或預(yù)防疾病作用。當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)2透皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)3二、TDDS的發(fā)展與特點(diǎn)自1974年美國上市的第一個Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿和1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床以來，相繼有雌二醇、芬太尼、可樂定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。2002年為30億美元，2010年該劑型市場銷售額將達(dá)到215億美元，2015年達(dá)到315億美元，最終形成口服、注射和“透皮給藥”制劑（黏膜）三大給藥劑型“三分天下”的市場態(tài)勢。透皮釋藥系統(tǒng)藥物市場增長前景非常樂觀。透皮釋藥系統(tǒng)新藥品種日益增多，目前這類藥物市場大多被心血管系統(tǒng)用藥、止痛藥、激素類藥品等長效治療藥物所占領(lǐng)。當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)4優(yōu)點(diǎn)：可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活。維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用。延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)。通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時停止用藥。當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)5口服給藥與透皮貼劑的作用比較當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)6缺點(diǎn)皮膚是限制體外物質(zhì)吸收進(jìn)入體內(nèi)的生理屏障，大多數(shù)藥物透過該屏障的速度都很小，起效慢，多數(shù)藥物不能達(dá)到有效治療濃度。水溶性藥物透過率非常低，雖可通過擴(kuò)大給藥面積或多次給藥增加透過程度，但容易增加皮膚的刺激。不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物。當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)7三、藥物透皮吸收過程皮膚結(jié)構(gòu)和生理當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)81．表皮：表皮由各種形態(tài)大小不同的上皮細(xì)胞構(gòu)成這些細(xì)胞從基底層發(fā)育而成，這層細(xì)胞不斷分化，由基底層向外推移分化成棘層、粒層、透明層和角質(zhì)層。2．真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，透皮貼劑的主要吸收部位在真皮。3．皮膚附屬器：皮膚附屬器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收的重要途徑。4．皮下組織：皮下組織是一種脂肪組織，主要成分為6種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥物的貯庫。當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)9藥物在皮膚內(nèi)的擴(kuò)散過程，有兩條途徑：表皮途徑透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)——主要途徑皮膚附屬器途徑毛囊、皮脂腺、汗腺——次要途徑一些離子型和水溶性大分子藥因難于通過富含類脂的角質(zhì)層，多通過第二條途徑進(jìn)入。當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)10四、透皮給藥制劑的分類(一)膜控釋型(二)粘膠分散型(三)骨架擴(kuò)散型(四)微貯庫型當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)11(一)膜控釋型膜控釋型TDDS主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備而成。膜控釋型TDDS示意圖當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)12

(二)粘膠分散型粘膠分散型TDDS的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。粘膠分散型TDDS示意圖當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)13

(三)骨架擴(kuò)散型藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS，也可以在復(fù)合后再行分割。當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)14

(四)微貯庫型微貯庫型TDDS的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。制備：把藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高切變機(jī)械力下，形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫的分散系統(tǒng)，制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。閉合底盤粘性泡沫層粘膠層微型藥庫當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)15第二節(jié)透皮給藥制劑的研究技術(shù)當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)16一、影響藥物透皮吸收的因素（一）生理因素皮膚的水合作用；角質(zhì)層的厚度；皮膚的條件；皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)17（二）劑型因素與藥物的性質(zhì)1藥物劑量和藥物濃度：TDDS首選藥物：一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物半衰期短需要頻繁給予的藥物常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重副作用的藥物。2分子大小及脂溶性

分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層；分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈??；油水分配系數(shù)。當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)183pH和pKa很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，分子形式存在時有較大的透皮透過能力，而離子型一般不易透過角質(zhì)層。4TDDS中藥物濃度藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動擴(kuò)散，TDDS中的藥量對維持該濃度梯度具有重要作用。5熔點(diǎn)與熱力活度熔點(diǎn)高的藥物和水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低。藥物透皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)19二、TDDS中常用的透皮吸收促進(jìn)劑透皮吸收促進(jìn)劑是指能夠滲透進(jìn)入皮膚，降低藥物通過皮膚的阻力、降低皮膚的屏障功能，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。理想的透皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時間長。當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)201、表面活性劑表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動性，刺激性小，透過促進(jìn)效果也最差，可能是由于臨界膠團(tuán)濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會引起紅腫、干燥或粗糙化。當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)212、二甲基亞砜(DMSO)及其類似物DMSO吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對藥物增溶。缺點(diǎn)：皮膚刺激性和惡臭。癸基甲基亞砜（DCMS）用量較少，對極性藥物的促進(jìn)能力大于非極性藥物。當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)223、氮酮類化合物對親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂性藥物。4、醇類化合物含有2～5個碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的透皮透過。當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)235、其他吸收促進(jìn)劑揮發(fā)油，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)24三、促進(jìn)藥物透皮吸收的新技術(shù)除去角質(zhì)層角質(zhì)層的水化作用離子滲透法電致孔法超聲波法溫?zé)釤崮芊o針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器、無針粉末注射器。物理學(xué)方法促進(jìn)藥物透皮吸收的主要途徑和方法：當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)25脂質(zhì)類物質(zhì)的合成角質(zhì)層去脂質(zhì)化化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用前體藥物的合成化學(xué)方法生物學(xué)途徑

生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成皮膚代謝抑制劑的合用當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)26(一)離子導(dǎo)入技術(shù)離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流將離子型藥物經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)27離子導(dǎo)入技術(shù)的原理1、離子導(dǎo)入離子型藥物透皮吸收的途徑主要是通過皮膚附屬器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途徑。當(dāng)在皮膚的表面放置正、負(fù)兩個電極并導(dǎo)入電流時，離子型藥物通過電性相吸原理，從電性相反的電極導(dǎo)入皮膚。2、電滲析當(dāng)在皮膚上施加電流時，皮膚兩側(cè)的液體將產(chǎn)生定向移動，液體中的離子隨著進(jìn)入皮膚。當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)283、電流誘導(dǎo)

當(dāng)施加在皮膚上的電流很高時，從而引起皮膚組織結(jié)構(gòu)的某種程度上的變化，形成新的孔道。如角質(zhì)層中的角蛋白肽鏈中的偶極基團(tuán)相互排斥或類脂質(zhì)疏松或新的取向等。當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)29影響離子導(dǎo)入有效性的因素藥物的解離性質(zhì)；藥物的濃度；介質(zhì)的pH值；電流；離子電極。當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)30(二)超聲波技術(shù)超聲波促進(jìn)藥物的透皮吸收的作用機(jī)制：

1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。2、通過皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過通道在超聲波的放射壓和超微束作用下形成藥物的傳遞通道。影響超聲波促進(jìn)藥物透皮吸收的主要因素：超聲波的波長；超聲波的輸出功率；藥物的理化性質(zhì)當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)31(三)無針注射系統(tǒng)當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)32無針粉末注射器由液氦管、閥門、塞膜、藥物微粉腔和超音速噴口等幾部分組成，閥門打開后，液氦迅速膨脹，形成強(qiáng)大高壓氣流，沖破塞膜，將藥物微粉高速壓入皮膚表層。無針液體注射系統(tǒng)通過壓力作用，經(jīng)裝置中的微小細(xì)孔把藥物溶液打入皮下或皮內(nèi)，藥物溶液在皮下形成藥物貯藏室，使藥物達(dá)到緩慢釋放和吸收藥物的目的。當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)33E-TRANS?芬太尼透皮貼－患者

自控止痛療法(PCA)靜脈PCA:必須給儀器設(shè)置程序，并需通過靜脈導(dǎo)管給藥E-TRANS?(芬太尼):預(yù)置程序，無損傷給藥當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)34Macroflux?系統(tǒng)用于控釋貼劑

的使用和藥物輸送

貼置后貼片安裝器通過安裝器貼置Macroflux?片:加壓貼片支撐環(huán)攜帶藥物的Macroflux?貼片當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)35第三節(jié)透皮給藥制劑的制備當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)36一、透皮給藥系統(tǒng)高分子材料(一)膜聚合物與骨架聚合物

1，乙烯－醋酸乙烯共聚物：可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。2，聚氯乙烯(polyvinylchloride，PVC)熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)373聚丙烯(polypropylene，PP)PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。4聚乙烯(polyethylene，PE)具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90℃以下熱水。5聚對苯二甲酸乙二醇酯具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)38(二)壓敏膠

壓敏膠(pressuresensitiveadhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時又容易剝離的一類膠粘材料。藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。常用的有三種。1．聚異丁烯壓敏膠2．丙烯酸類壓敏膠3．硅橡膠壓敏膠當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期三\10點(diǎn)39(