肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后

肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后——ACCP循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的臨床實(shí)踐指南盡管原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓目前被認(rèn)為是一種總體預(yù)后很差的進(jìn)展性疾病，但不同患者的自然病程差異很大，從診斷后數(shù)月至數(shù)十年，當(dāng)然也受治療水平的影響。其他類型的肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后更罕有人分析和描述。而對(duì)這些病人的預(yù)后評(píng)價(jià)是重要的，因其牽扯到治療及移植。本文的目的在于通過(guò)循證醫(yī)學(xué)的方法闡述肺動(dòng)脈高壓預(yù)后的臨床預(yù)測(cè)因素及其預(yù)后分析。我們通過(guò)對(duì)來(lái)源于MEDLINE網(wǎng)上書籍內(nèi)1992年至2002年的數(shù)據(jù)資料的分析及與專家進(jìn)行探討，總結(jié)出原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及部分繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（包括繼發(fā)于結(jié)締組織病、慢性肝病伴門脈高壓、先天性心臟病伴艾森曼格綜合癥、HIV感染及慢性血栓栓塞性疾病，不包括繼發(fā)于COPD或肺實(shí)質(zhì)疾病、高原病、心功能不全或瓣膜病者）生存率與時(shí)間的關(guān)系，并分析了其相關(guān)因素。一、肺動(dòng)脈高壓患者生存率的狀況：（一）病因?qū)︻A(yù)后的影響。不同原因的肺動(dòng)脈高壓預(yù)后不同。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的自然病程在不同研究中不盡一致，但大體相同。一項(xiàng)NIH的研究表明原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的中位生存時(shí)間為2.8年。1年、3年、5年的生存率分別為68%、48%、34%。墨西哥一項(xiàng)對(duì)61人的隨訪研究表明該組原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的平均生存時(shí)間為25.9±20.7個(gè)月。日本一項(xiàng)對(duì)223名患者的研究表明該組的中位生存時(shí)間為33個(gè)月。印度一項(xiàng)研究表明中位生存時(shí)間為22個(gè)月，2年、5年、10年生存率分別為48%、32%、12%?，F(xiàn)已明確，導(dǎo)致繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的疾病影響著肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后。早年已有報(bào)道，伴發(fā)系統(tǒng)性硬化癥的肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后甚至比原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者更差。在一項(xiàng)回顧性的、單中心的、非對(duì)照研究中篩選了自1963年至1983年的673例系統(tǒng)性硬化癥病人，其中59例（9%）患者有肺動(dòng)脈高壓，有30例患者被診為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，在這30例患者中，2年生存率為40%，且有跡象顯示，即使予前列環(huán)素治療亦不能明顯改善該部分患者的預(yù)后。在一項(xiàng)對(duì)91名肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行前列環(huán)素治療的研究中，伴發(fā)系統(tǒng)性硬化癥的患者結(jié)論較差。類似的報(bào)道還有，一項(xiàng)對(duì)比33名原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者與22名伴發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥的肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后的研究表明，在常用藥物（包括地高辛、華法令及持續(xù)的靜脈前列環(huán)素）的治療下，伴發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥的肺動(dòng)脈高壓患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者（P=0.03），這種危險(xiǎn)性增高在矯正了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)及治療因素上的差異后仍存在。HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的生存率與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者相仿。一項(xiàng)對(duì)19例HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的生存率前瞻性、單中心的對(duì)照性研究表明，伴有肺動(dòng)脈高壓的患者生存率較無(wú)肺動(dòng)脈高壓HIV患者明顯降低（P<0.005），中位生存時(shí)間1.3年vs2.6年。一項(xiàng)回顧性的、無(wú)對(duì)照的單中心的，比較20例HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者與93例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后的研究表明，兩組的生存率都很低（2年，46%vs53%），兩組間無(wú)明顯差別。值得注意的是，多數(shù)HIV相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者的死因?yàn)榉蝿?dòng)脈高壓。盡管沒(méi)有與先天性心臟病有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓患者和其他類型肺動(dòng)脈高壓患者之間的直接的對(duì)比性研究，仍有結(jié)果顯示與先天性心臟病有關(guān)的肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后較好。一項(xiàng)對(duì)于100例重度肺動(dòng)脈高壓（包括37例艾森曼格綜合癥和6例先心病缺損修補(bǔ)術(shù)后）患者的研究顯示，未行移植手術(shù)的患者中，艾森曼格綜合癥與原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者1年、2年、3年的生存率分別為97%vs77%,89%vs69%,77%vs35%。同樣，在肺動(dòng)脈高壓患者中使用前列環(huán)素治療的一項(xiàng)觀察中，先天性心臟病患者的生存率也明顯高于原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者。（二）前列環(huán)素的應(yīng)用對(duì)預(yù)后的影響。前列環(huán)素治療在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中的應(yīng)用已經(jīng)得到廣泛的探討。至今為止，已經(jīng)有六個(gè)研究顯示前列環(huán)素治療對(duì)改善原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的生存率有益。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照的長(zhǎng)期觀察顯示，經(jīng)前列腺素治療的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的1年、2年、3年、5年生存率同未經(jīng)前列環(huán)素治療的患者相比為：87%vs77%,72%vs52%,63%vs41%,54%vs27%（P=0.045）。另一項(xiàng)對(duì)81例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的隨機(jī)開放對(duì)照研究中，在40例被隨機(jī)分組到傳統(tǒng)治療組的患者中有8例在研究中的12周內(nèi)死亡，而41例被隨機(jī)分組到前列環(huán)素治療組的患者在研究期內(nèi)無(wú)一死亡。盡管如此，應(yīng)注意到該項(xiàng)研究中傳統(tǒng)治療組中的患者病情較重，傳統(tǒng)治療組平均基礎(chǔ)6分鐘步行距離僅為272±23米，而前列腺治療組患者為316±18米，且傳統(tǒng)治療組中死亡的患者6分鐘步行距離均在150米以下。繼該項(xiàng)研究結(jié)果公布后，一系列的研究相繼展開。其中一項(xiàng)對(duì)69例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用前列環(huán)素后長(zhǎng)期隨訪的報(bào)道顯示1年、2年、3年生存率分別為80%，76%，49%。而NIH的歷史資料對(duì)照顯示10個(gè)月、20個(gè)月、30個(gè)月的生存率為88%，56%，47%。盡管活動(dòng)耐量、心導(dǎo)管參數(shù)及治療持續(xù)時(shí)間在文章中未提及，但1年后死亡患者數(shù)量減少證明了前列環(huán)素治療的遠(yuǎn)期利益。近期，三項(xiàng)大的系列研究揭示了前列環(huán)素治療對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓生存率的有利影響。通過(guò)隨訪178例原發(fā)性肺動(dòng)脈患者得到的1年、2年、3年、5年的生存曲線較歷史對(duì)照組取得了滿意結(jié)果，同時(shí)3個(gè)月后伴發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥的、通過(guò)6分鐘步行距離判斷的活動(dòng)耐量、通過(guò)心導(dǎo)管測(cè)得的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)也有明顯改善。單因素分析顯示與預(yù)后不良相關(guān)的基礎(chǔ)情況有：右心衰病史、NYHA心功能分級(jí)W級(jí)、6分鐘步行距離小于250米、平均右房壓N12mmHg、平均肺動(dòng)脈壓力＜65mmHg。多因素分析表明基線情況及維持前列環(huán)素治療3個(gè)月后的檢查結(jié)果、右心衰病史、3個(gè)月內(nèi)持續(xù)的心功能NYHA分級(jí)III-W級(jí)，及治療后肺動(dòng)脈總阻力較基線水平下降未達(dá)到30%的患者生存率較差。另一組連續(xù)的對(duì)162例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者使用前列環(huán)素治療的隨訪研究得到了相仿的結(jié)論。該組患者1年、2年、3年、4年、5年的生存率分別為88%，76%，63%，56%，47%。而NIH預(yù)測(cè)的1年、2年、3年生存率僅為59%，46%，35%。同時(shí)據(jù)報(bào)告NYHA心功能分級(jí)、用活動(dòng)平板評(píng)估的活動(dòng)耐量，通過(guò)連續(xù)心導(dǎo)管監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)的血流動(dòng)力學(xué)狀況亦均有明顯改善。對(duì)生存率有影響的基線預(yù)測(cè)因子為NYHA心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、平均右房壓及對(duì)腺苷的舒張血管的反應(yīng)能力。而治療1年后的生存率的預(yù)測(cè)因素為NYHA心功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)時(shí)間的改變、心臟指數(shù)及平均肺動(dòng)脈壓力。在一系列對(duì)91例肺動(dòng)脈高壓患者使用前列環(huán)素治療的長(zhǎng)期隨訪觀察中，49例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的1年、2年、3年生存率分別為85%，76%，65%，而預(yù)測(cè)的同期生存率分別為62%，49%，39%。同時(shí)還報(bào)道了經(jīng)6分鐘步行距離評(píng)價(jià)的活動(dòng)耐量及經(jīng)心導(dǎo)管評(píng)價(jià)的血流動(dòng)力學(xué)方面的明顯改善。但他們并未發(fā)現(xiàn)基線及隨訪時(shí)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)對(duì)預(yù)后有預(yù)測(cè)意義。如前所述，伴發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥的肺動(dòng)脈高壓患者預(yù)后較其他類型的肺動(dòng)脈高壓差。在一項(xiàng)對(duì)伴發(fā)于系統(tǒng)性硬化癥的肺動(dòng)脈高壓為期12周的有關(guān)前列環(huán)素治療效果的隨機(jī)對(duì)照研究中，前列環(huán)素未能改善生存率。其他除前列環(huán)素以外的藥物治療對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者生存率的影響的資料較少。僅有一項(xiàng)小規(guī)模的回顧性的分析，采用了24例口服前列環(huán)素治療的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者同34例接收傳統(tǒng)治療的患者進(jìn)行了1年、2年、3年生存率的比較，兩組分別為96%,86%,76%和77%,47%,44%（P<0.05）。但該樣本量相對(duì)較小，且對(duì)口服前列環(huán)素治療組的觀察時(shí)間過(guò)短。（三） 抗凝治療。有三組研究，其中兩組針對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓，一組針對(duì)由減肥藥導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓，結(jié)果都表明抗凝治療對(duì)生存率有益。在一項(xiàng)發(fā)表于1984年，對(duì)120例診斷為原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者進(jìn)行的回顧性、非對(duì)照性、單中心研究中，在56例死后尸解的患者中有32例發(fā)現(xiàn)有血栓性栓塞疾病，當(dāng)時(shí)肺通氣灌注掃描尚未作為常用鑒別手段在診斷原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的患者中展開。該項(xiàng)研究表明從診斷到死亡的中位時(shí)間為1.9年。多因素分析表明，抗凝治療是好結(jié)果一個(gè)的預(yù)測(cè)因素。另一組前瞻性的單中心的研究中，結(jié)果顯示在鈣結(jié)抗劑無(wú)效的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者中使用華法令治療取得了較好的結(jié)果，使用華法令治療與未使用華法令治療的患者，比較1年、3年、5年生存率，結(jié)果分別為91%vs52%,62%vs31%,47%vs31%（P=0.025）。另一項(xiàng)回顧分析了173例患者中，104例使用減肥藥導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓的患者的預(yù)后的分析，顯示了使用華法令抗凝治療可使生存率得到改善。（四） 鈣拮抗劑治療。在少數(shù)經(jīng)選擇的病人，鈣拮抗劑治療可使生存率改善，但僅限于經(jīng)證實(shí)對(duì)血管擴(kuò)張劑有反應(yīng)的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓病人。目前尚無(wú)其他類型的肺動(dòng)脈高壓患者使用鈣拮抗劑治療的資料總結(jié)。（五）兒童中肺動(dòng)脈高壓的生存率狀況。同成人一樣，兒童中肺動(dòng)脈高壓的生存率取決于病因?qū)W。兒童中導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的病因?qū)W與成人基本一致，但有一些特殊疾病及表現(xiàn)仍區(qū)別于成人肺動(dòng)脈高壓。一些新生兒疾患所至肺動(dòng)脈高壓，如新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、肺支氣管發(fā)育異常、先天性隔疝、原發(fā)性肺萎縮、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良在本文中不作闡述。同成人患者中觀察到的一樣，肺動(dòng)脈高壓患兒常伴發(fā)其他疾病，包括阻塞性睡眠呼吸困難、纖維囊性變、鐮狀細(xì)胞性貧血、肝臟疾病、凝血疾病、結(jié)締組織病及其他疾病。這些患兒預(yù)后方面的資料非常有限，且大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道或小樣本報(bào)告。其中肺動(dòng)脈瓣疾病伴肺間質(zhì)病變的患兒死亡率特別高。肺動(dòng)脈高壓使先天性心臟病患兒的病程復(fù)雜化，且常是患病率及死亡率的決定因素。經(jīng)估算大約30%的早期未行外科修補(bǔ)術(shù)的先天性心臟病患兒晚期表現(xiàn)為明顯的肺動(dòng)脈高壓。什么年齡段左向右分流可導(dǎo)致明顯的肺動(dòng)脈伴疾病尚不肯定，但2歲以內(nèi)修補(bǔ)術(shù)后極少見(jiàn)。長(zhǎng)期的前列環(huán)素治療可改善先天性心臟病導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓患兒的預(yù)后及生活質(zhì)量，但少有相關(guān)的研究患兒長(zhǎng)期預(yù)后及藥物治療的療效的書面報(bào)道。原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓可見(jiàn)于幼兒時(shí)期，甚至出生后頭幾個(gè)月，亦可于童年時(shí)發(fā)病。目前原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓兒童患者的治療措施同成人基本類似，藥物治療手段也在不斷改進(jìn)。有報(bào)道，如鈣拮抗劑治療有效，鈣拮抗劑聯(lián)合長(zhǎng)期前列環(huán)素治療對(duì)兒童患者生存率的改善同成人患者相仿。二、臨床預(yù)測(cè)生存率的因素：（一） 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)有關(guān)預(yù)后的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，包括年齡、性別、從出現(xiàn)癥狀到明確診斷的時(shí)間，資料結(jié)論不盡一致。NIH最先對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)分，未發(fā)現(xiàn)上述三項(xiàng)與預(yù)后有關(guān)。在印度的一項(xiàng)對(duì)61例原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)年輕患者預(yù)后差，但該組患者總體的平均年齡同NIH組患者比較要年輕。另一項(xiàng)包含各種病因的肺動(dòng)脈高壓的患者使用前列環(huán)素治療的研究中，診斷時(shí)年齡較大被認(rèn)為是預(yù)后差一項(xiàng)的預(yù)測(cè)因素。一項(xiàng)始于1988年止于1997年的以色列國(guó)內(nèi)有關(guān)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的調(diào)查亦未發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)預(yù)后的影響，但從發(fā)病到診斷的時(shí)間長(zhǎng)被認(rèn)為是預(yù)后差的一項(xiàng)影響因素。（二） 血流動(dòng)力學(xué)血流動(dòng)力學(xué)對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓預(yù)后的預(yù)測(cè)似乎是很直觀的。NIH是最早對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后因素進(jìn)行大規(guī)模評(píng)分的機(jī)構(gòu)。