計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)CADD計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第1頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)是基于對(duì)藥物和受體間相互作用的理解和研究。根據(jù)生物大分子(受體)的結(jié)構(gòu)是否已知，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)有著兩種不同的策略：直接藥物設(shè)計(jì)間接藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第2頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)直接法根據(jù)已知受體的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)配基分子間接法則在未知受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，從一系列配基分子中歸納出受體受點(diǎn)的要求，再以此設(shè)計(jì)新的配基。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第3頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)直接藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)模板定位法原子生長(zhǎng)法分子碎片法動(dòng)力學(xué)算法基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第4頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)間接藥物設(shè)計(jì)藥效基團(tuán)模型的建立活性類(lèi)似物法(AAA)藥效基團(tuán)摸型法基于藥效基團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋距離幾何法(DG)3D-QSAR假想受點(diǎn)點(diǎn)陣(HASL)分子形狀分析(MSA)比較分子場(chǎng)分析法(CoMFA)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第5頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)

對(duì)于己知靶點(diǎn)(如受體)的結(jié)構(gòu)，可用全新藥物設(shè)計(jì)，即根據(jù)受體受點(diǎn)的形狀和性質(zhì)，利用計(jì)算機(jī)程序計(jì)算和分子圖形顯示直接設(shè)計(jì)其結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的激動(dòng)劑或拮抗劑。這是一種模建的方法（buillders）,恰如量體裁衣式訂做服裝。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第6頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)還有一種是基于靶點(diǎn)三維結(jié)構(gòu)的用分子對(duì)接方法三維搜尋小分子數(shù)據(jù)庫(kù)。它是依據(jù)受體受點(diǎn)，在一個(gè)已知的三維數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行搜尋，從而找到與之結(jié)構(gòu)和性質(zhì)互補(bǔ)的配基分子。這是一種掃掠的方法（scanners），有如在服裝店挑選合身的成衣。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第7頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)到目前為止，大部分受體的結(jié)構(gòu)并不知道，有些只獲知受體蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)知識(shí)，由于測(cè)試水平和晶體的獲得仍有一定限制，因此能獲得的三維結(jié)構(gòu)是很有限的。在這些情況下，可以根據(jù)一系列具有生物活性的分子，利用計(jì)算機(jī)技術(shù)對(duì)有活性的各類(lèi)化合物進(jìn)行計(jì)算分析，以得到一個(gè)三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)模型。并通過(guò)計(jì)算機(jī)圖形顯示化合物的構(gòu)象，推測(cè)受體的空間形象，然后以此虛擬受體為依據(jù)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。這種藥物分子設(shè)計(jì)方法有如量衣裁新衣做服裝計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第8頁(yè)。1.直接藥物設(shè)計(jì)

直接藥物設(shè)計(jì)(directdrugdesign)首先從與生物活性有關(guān)的靶點(diǎn)比如受體入手，闡明靶點(diǎn)的功能、三維結(jié)構(gòu)、內(nèi)源性配基或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，以計(jì)算機(jī)輔助展示這些物質(zhì)的受點(diǎn)，然后用各種方法得到選擇性作用于該部位的配基分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第9頁(yè)。靶點(diǎn)的確定配基分子的設(shè)計(jì)1.直接藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第10頁(yè)。但知道受體的三維結(jié)構(gòu)并不意味著就知道配基與受體作用的受點(diǎn)。受點(diǎn)的確定是基于受體蛋白與小分子配基的互補(bǔ)結(jié)合，包括空間互補(bǔ)及疏水作用、離子鍵、氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移等作用。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第11頁(yè)。常用活性部位分析法(activesiteanalysis，ASA)來(lái)分析配基分子中的原子或基團(tuán)與受體作用的活性部位，它用一些簡(jiǎn)單的分子或碎片作為探針來(lái)探測(cè)配基分子活性部位可能的結(jié)合位置。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第12頁(yè)。GRID是一個(gè)典型的軟件，將受體的活性部位劃分為有規(guī)則的網(wǎng)格，把探針逐個(gè)置于每個(gè)網(wǎng)格點(diǎn)上，應(yīng)用力場(chǎng)分析方法，計(jì)算探針原子(或基團(tuán))與已知三維結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)分子表面之間的相互作用能，得出一系列能量值。負(fù)的能量值代表著探針與蛋白分子間的作用區(qū)域;根據(jù)探針的不同，可確定作用是屬哪一類(lèi)型;確定了受體的受點(diǎn)，按照空間互補(bǔ)作用和靜電互補(bǔ)作用相互關(guān)系，可以用來(lái)設(shè)計(jì)配基分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第13頁(yè)?；诎悬c(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋全新藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第14頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋三維結(jié)構(gòu)搜尋(three-dimensionalstructuresearching)又稱(chēng)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋法或數(shù)據(jù)庫(kù)算法，是利用計(jì)算機(jī)人工智能的模式識(shí)別技術(shù)，把三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜尋標(biāo)準(zhǔn)(即提問(wèn)結(jié)構(gòu))進(jìn)行匹配計(jì)算，尋找符合特定性質(zhì)和三維結(jié)構(gòu)形狀的命中結(jié)構(gòu)(hits)，從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。三維結(jié)構(gòu)搜尋方法可以在實(shí)驗(yàn)藥理篩選之前為數(shù)據(jù)庫(kù)中的分子作生物活性的可能性預(yù)報(bào)，這其實(shí)是進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選(computeraidedscreening)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第15頁(yè)。計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選也稱(chēng)虛擬篩選(virtualscreening)，它是以酶、受體等生物大分子三維圖像代替生物樣品，以數(shù)據(jù)庫(kù)化合物結(jié)構(gòu)代替化合物樣品，以對(duì)接代替藥理體外篩選。計(jì)算機(jī)試驗(yàn)篩選出有效的化合物結(jié)構(gòu)，再用藥物體外試驗(yàn)篩選，可大大減少合成化合物的數(shù)量，提高藥物篩選命中率。三維結(jié)構(gòu)搜尋計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第16頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋對(duì)接(docking)是指受體和配基之間通過(guò)能量匹配和空間匹配而相互識(shí)別形成分子復(fù)合物，并預(yù)測(cè)復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過(guò)程。對(duì)接常用于研究藥物和受體相互作用的模型，特別適用于受體的作用機(jī)制、空間配置等研究得較清楚的方面。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第17頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋對(duì)接的一般過(guò)程是:先在受體找出空穴，定出表面;

再將配基置于空穴，根據(jù)受體受點(diǎn)與藥物的性質(zhì)和形狀的互補(bǔ)性，調(diào)整受體受點(diǎn)或藥物的構(gòu)象;計(jì)算對(duì)接時(shí)各個(gè)取向的受體一藥物相互作用能量，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，求得復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象，即得到最佳的對(duì)接。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第18頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋對(duì)接是三維結(jié)構(gòu)搜尋的基礎(chǔ)。通過(guò)三維結(jié)構(gòu)搜尋，有望尋找到與受體受點(diǎn)性質(zhì)和形狀互補(bǔ)的、與已知活性化合物類(lèi)似的配基，也有可能尋找到與已知活性分子結(jié)構(gòu)迥然不同的新的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。因此，三維搜尋為設(shè)計(jì)新型先導(dǎo)化合物提供了又一種方法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第19頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋三維結(jié)構(gòu)搜尋的基本要素:

三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、

搜尋標(biāo)準(zhǔn)

搜尋方法。基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)搜尋(直接藥物設(shè)計(jì))和基于藥效基團(tuán)模型的三維結(jié)構(gòu)搜尋(間接藥物設(shè)計(jì))所用的三維結(jié)構(gòu)搜尋方法是大致相同的。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第20頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋三維化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)在三維結(jié)構(gòu)搜尋中常用的晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)有小分子的劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)（CSD）和大分子的美國(guó)布魯克海文國(guó)家實(shí)驗(yàn)室蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）二維化學(xué)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為三維結(jié)構(gòu)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第21頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋搜尋標(biāo)準(zhǔn)搜尋標(biāo)準(zhǔn)(searchcriteria)，詢問(wèn)條件或提問(wèn)結(jié)構(gòu)，它是用與受體受點(diǎn)相互作用的藥效基團(tuán)單元的特征結(jié)構(gòu)及它們之間的空間關(guān)系說(shuō)明所組成的三維結(jié)構(gòu)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第22頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋詢問(wèn)條件的提出通常有2種方法:如果受體結(jié)構(gòu)已知，可直接根據(jù)受體受點(diǎn)的性質(zhì)和形狀反推出互補(bǔ)性配基的特征結(jié)構(gòu)及空間關(guān)系(藥效基團(tuán)模式圖)，以此來(lái)定義搜尋配基的詢問(wèn)條件；在受體結(jié)構(gòu)未知的情況下則可根據(jù)一組活性配基的藥效基團(tuán)模式圖或3D-QSAR分析，定義出詢問(wèn)條件。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第23頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋三維結(jié)構(gòu)搜尋的搜尋算法根據(jù)搜尋方式不同，可分為三維幾何搜尋三維相似性搜尋柔性構(gòu)象搜尋常用算法軟件:DOCKFlexX計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第24頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋DOCKDOCK程序首先從大分子的分子表面得到受點(diǎn)的腔穴。腔穴由許多接觸分子表面2個(gè)點(diǎn)的不同半徑的重疊球狀區(qū)域組成，球體中心為潛在的配基原子位置，然后在分子三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋，將配基的原子放入腔穴中進(jìn)行適配，使所有的配基原子間距離與相應(yīng)的球狀區(qū)域的中心間距離相等，于是配基就可以在受點(diǎn)中定向。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第25頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋DOCK定向后配基與受體不能有空間上的沖突。如果配基的定位是可接受的，則對(duì)此作用模型進(jìn)行打分。通過(guò)不同配基原子和不同的受點(diǎn)球狀區(qū)域的匹配，得到新的配基定位，保留最高得分的分子，進(jìn)行下步操作。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第26頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋FlexXFlexX程序通過(guò)分析受體原子周?chē)軡撛诘嘏c配基相作用的作用位點(diǎn)的分布來(lái)定義出結(jié)合部位。受體的作用位點(diǎn)為受體原子周?chē)臻g的點(diǎn)，能與配基所對(duì)應(yīng)的原子以氫鍵、鹽橋、疏水作用等方式產(chǎn)生有利的結(jié)合。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第27頁(yè)。三維結(jié)構(gòu)搜尋FlexXFlexX搜尋過(guò)程如下:先定義出所有的作用位點(diǎn)及其作用距離，從配基原子中生成詢問(wèn)條件，對(duì)作用位點(diǎn)作搜尋。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第28頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)

全新藥物設(shè)計(jì)(denovodrugdesign)，亦譯從頭設(shè)計(jì)，也可稱(chēng)為三維結(jié)構(gòu)生成或從頭構(gòu)造法。它根據(jù)受體受點(diǎn)的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì)要求，直接借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)構(gòu)造出形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的新的配基分子三維結(jié)構(gòu)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第29頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)由于它能提出結(jié)構(gòu)全新的具有啟發(fā)性的先導(dǎo)化合物，故謂之全新或從頭設(shè)計(jì)。它是一種直接藥物設(shè)計(jì)方法，從理論上講這一方法考慮了受體與配基之間相互作用的優(yōu)勢(shì)和穩(wěn)定性，要比數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋的結(jié)構(gòu)要好，而且得到的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)可能是全新的，不被任何人的偏見(jiàn)所干擾。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第30頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)全新藥物設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)也是受體受點(diǎn)與配基之間的互補(bǔ)性，在受體的受點(diǎn)配上基本構(gòu)建塊(buildingblock),然后通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)的搜尋和計(jì)算，在構(gòu)建塊上安置合適的原子或原子團(tuán)，得到與受體的性質(zhì)和形狀互補(bǔ)的真正的分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第31頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)根據(jù)構(gòu)建塊的不同，全新藥物設(shè)計(jì)的方法可分為：模板定位法原子生長(zhǎng)法分子碎片法SARbyNMR法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第32頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)無(wú)論用何種設(shè)計(jì)方法，得到的都是大量的分子，從這些分子中挑選出最好配基的步驟稱(chēng)為打分。根據(jù)分?jǐn)?shù)的高低，選取高分段分子結(jié)構(gòu)供進(jìn)一步研究。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第33頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--模板定位法模板定位法，該法先在受體的受點(diǎn)用模板構(gòu)建出一個(gè)形狀互補(bǔ)的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質(zhì)把分子骨架轉(zhuǎn)化為具體的分子結(jié)構(gòu)。這一過(guò)程的第一步稱(chēng)為一級(jí)結(jié)構(gòu)生成，第二步稱(chēng)為二級(jí)結(jié)構(gòu)生成。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第34頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--模板定位法在一級(jí)結(jié)構(gòu)生成中，首先要建立一個(gè)模板庫(kù)。模板(template)為三維分子圖形，頂點(diǎn)表示原子，線表示化學(xué)鍵。每個(gè)模板的頂點(diǎn)可以用任何合適的具不同雜化狀態(tài)的原子所取代，因而可產(chǎn)生許多片段。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第35頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--模板定位法把一個(gè)具有合適形狀的模板放在靶點(diǎn)位置上，其中一個(gè)頂點(diǎn)置于靶點(diǎn)中心，將模板圍繞頂點(diǎn)旋轉(zhuǎn)而得到最佳位置，然后按一定方式連接上新的模板，向著剩余的靶點(diǎn)方向生長(zhǎng)骨架，得到滿足所有的立體條件的空間骨架，去掉超出邊界的和與靶點(diǎn)發(fā)生碰撞的頂點(diǎn)，即得到分子骨架。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第36頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--模板定位法在二級(jí)結(jié)構(gòu)生成過(guò)程中，根據(jù)靶點(diǎn)的其他性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性質(zhì)等，用適當(dāng)?shù)脑踊蛟訄F(tuán)和鍵取代分子骨架中的頂點(diǎn)和線，產(chǎn)生能與靶點(diǎn)性質(zhì)互補(bǔ)的新分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第37頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--模板定位法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第38頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--原子生長(zhǎng)法原子生長(zhǎng)法是根據(jù)靶點(diǎn)的性質(zhì)，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個(gè)地增加原子，配上與受點(diǎn)形狀和性質(zhì)互補(bǔ)的分子，也就是說(shuō)基本構(gòu)建塊為原子。在原子庫(kù)中含有原子生長(zhǎng)所需要的各種類(lèi)型的原子，還有各種類(lèi)型的化學(xué)鍵。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第39頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--原子生長(zhǎng)法基本步驟第一步是產(chǎn)生起始點(diǎn)，起始點(diǎn)有兩種:一種是受體受點(diǎn)表面易形成氫鍵的原子，稱(chēng)為錨原子或種子原子。一般為電負(fù)性較大的原子如氧、氮等;另一種是預(yù)先對(duì)接在受體受點(diǎn)上已知的配基或配基的一部分，稱(chēng)為起始結(jié)構(gòu)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第40頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--原子生長(zhǎng)法基本步驟第二步是原子生長(zhǎng)，其方式有兩種：一種是系統(tǒng)生長(zhǎng)法，它利用原子一一組合生長(zhǎng)出所有可能的分子;另一種是隨機(jī)生長(zhǎng)法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第41頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法分子碎片法(molecularfragmentapproach)又稱(chēng)化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)算法或片段連接算法。該法應(yīng)用的基本構(gòu)建塊為碎片，每個(gè)碎片由單一官能團(tuán)(如羚基、羰基或苯環(huán)等)構(gòu)成，根據(jù)各碎片的連接增長(zhǎng)的方式不同，可分為碎片連接法和碎片生長(zhǎng)法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第42頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法碎片連接法首先要有儲(chǔ)存有各種碎片的碎片庫(kù)和各種連接子的連接子庫(kù)。根據(jù)性質(zhì)的不同，將受點(diǎn)區(qū)域劃分為不同的能容納一個(gè)碎片的子區(qū)域。然后搜尋碎片庫(kù)。找到形狀和性質(zhì)符合要求的碎片，對(duì)接上去。再搜尋連接子庫(kù)，尋找合適的連接子將各子區(qū)域的碎片連接起來(lái)，就可以得到一個(gè)完整的分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第43頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法對(duì)產(chǎn)生的一系列分子用分子力學(xué)計(jì)算進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，挑選出最好的幾個(gè)結(jié)構(gòu)供下步研究。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第44頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第45頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第46頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法碎片生長(zhǎng)法類(lèi)似于原子生長(zhǎng)法，但它在受體受點(diǎn)上根據(jù)性質(zhì)、形狀的要求，以碎片而不是以原子逐個(gè)地生長(zhǎng)來(lái)構(gòu)建成一個(gè)分子。碎片生成的起始點(diǎn)可以是受點(diǎn)上指定的種子原子，也可以是核心碎片。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第47頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法碎片生長(zhǎng)法核心碎片是連接在受點(diǎn)上能量合適的碎片，可以從碎片庫(kù)中得到，或選擇配基分子中的一個(gè)片斷。然后根據(jù)作用能量的大小生長(zhǎng)出一個(gè)一個(gè)的碎片，最后得到一個(gè)完整的分子。從分子力學(xué)優(yōu)化所得到的一系列結(jié)構(gòu)中挑出合理的幾個(gè)結(jié)構(gòu)作進(jìn)一步研究。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第48頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第49頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第50頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第51頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--分子碎片法由于分子碎片法是以化學(xué)上合理的碎片作為設(shè)計(jì)的基本單位，所得到的新分子在結(jié)構(gòu)上容易被接受，所以這一方法成為當(dāng)前全新藥物設(shè)計(jì)的主流。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第52頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--SARbyNMR核磁共振法構(gòu)效關(guān)系研究(SARbyNMR)方法設(shè)計(jì)產(chǎn)生新藥。該方法的基本思想是先測(cè)得N標(biāo)記受體蛋白的一組數(shù)據(jù)并找出相關(guān)關(guān)系，然后在各等分量受體溶液中加人各種配基。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第53頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)--SARbyNMR如果配基與受體不能作用，則保持不變;如果配基與受體結(jié)合，則會(huì)改變之間的局部化學(xué)環(huán)境，相關(guān)譜圖將會(huì)發(fā)生化學(xué)位移的變化。一般化學(xué)位移變化越大，反映出配基與受體活性部位的結(jié)合越緊密、作用越強(qiáng)。從化學(xué)位移的變化與配基結(jié)構(gòu)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，可以得到受體的活性部位圖形。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第54頁(yè)。全新藥物設(shè)計(jì)—其他基于三維結(jié)構(gòu)搜尋的全新藥物設(shè)計(jì)此方法先根據(jù)受體受點(diǎn)的特性，在小分子化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中作三維結(jié)構(gòu)搜尋，然后以搜尋得到的結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，使其與受體受點(diǎn)充分匹配。這是一種介于三維結(jié)構(gòu)搜尋和全新藥物設(shè)計(jì)的方法，可比喻為將選購(gòu)來(lái)的服裝改制成更合體型的款式.計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第55頁(yè)。2.間接藥物設(shè)計(jì)在受體三維結(jié)構(gòu)未知的情況下，可采用間接藥物設(shè)計(jì)方法。結(jié)構(gòu)相似、作用類(lèi)型相同、活性大小不一的一系列配基，可能會(huì)有共同的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，它們能與同一受體的受點(diǎn)作用，因此可以在一系列配基的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，尋找它們共同的藥效基團(tuán)。間接藥物設(shè)計(jì)方法包括:3D-QSAR方法、建立藥效基團(tuán)模型的方法以及在此基礎(chǔ)上的三維結(jié)構(gòu)搜尋方法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第56頁(yè)。同源蛋白模建同源蛋白是由兩個(gè)或兩個(gè)以上由同一祖先蛋白質(zhì)趨異進(jìn)化而產(chǎn)生的蛋白質(zhì)利用蛋白質(zhì)的同源性，用已知三維結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)為樣板可以進(jìn)行同源蛋白的模建，這種方法稱(chēng)為同源蛋白模建法。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第57頁(yè)。同源蛋白模建同源蛋白模建的基本步驟為:(1)根據(jù)未知蛋自質(zhì)的氨基酸序列，在蛋自質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找一個(gè)或幾個(gè)同源蛋白，作為推算和模建未知目標(biāo)蛋白質(zhì)的模板；(2)顯示并重疊目標(biāo)蛋白質(zhì)及模板蛋自質(zhì)的一級(jí)序列；(3)通過(guò)結(jié)構(gòu)比較和序列分析找出模板的結(jié)構(gòu)保守區(qū)；計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第58頁(yè)。同源蛋白模建(4)找出未知的目標(biāo)分子與已知結(jié)構(gòu)的模板分子共同的二級(jí)結(jié)構(gòu)區(qū)域，構(gòu)建目標(biāo)分子的局部主鏈結(jié)構(gòu)；(5)根據(jù)已知結(jié)構(gòu)，連接目標(biāo)分子中二級(jí)結(jié)構(gòu)片段；(6)用分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)方法對(duì)模建的初始模型作優(yōu)化，獲得未知蛋自質(zhì)的結(jié)構(gòu)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第59頁(yè)?；钚灶?lèi)似物法這一方法從一組不同結(jié)構(gòu)和生物活性的配基的低能構(gòu)象中抽提出關(guān)鍵的特征，即指定出分子之間對(duì)應(yīng)的重要基團(tuán)，進(jìn)行各配基構(gòu)象的重疊，使每個(gè)分子盡可能處于低能構(gòu)象，關(guān)鍵特征盡可能重疊在一起，經(jīng)反復(fù)疊合，找到最佳的重疊構(gòu)象。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第60頁(yè)?；钚灶?lèi)似物法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第61頁(yè)。假想受點(diǎn)點(diǎn)陣該方法先計(jì)算出相似或不同類(lèi)型配基構(gòu)象的最小能量，并將整個(gè)分子置于一個(gè)規(guī)則、正交的三維網(wǎng)格，由用戶指定一個(gè)理化性質(zhì)，比如疏水性或電子密度等加于三維網(wǎng)格中作為第四維，將每個(gè)分子的生物活性值相對(duì)應(yīng)點(diǎn)陣的所有點(diǎn)平均，得到假想的受點(diǎn)點(diǎn)陣模型。對(duì)某一分子而言，其對(duì)應(yīng)的分子點(diǎn)陣與復(fù)合點(diǎn)陣所共享點(diǎn)的局部活性的加和，即為該分子的預(yù)測(cè)活性。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第62頁(yè)。距離幾何法其基本觀點(diǎn)是:藥物--受體的相互作用是通過(guò)藥物的活性基團(tuán)與受體受點(diǎn)相應(yīng)的結(jié)合點(diǎn)直接作用而發(fā)生的，藥物的活性大小與藥物和受體結(jié)合點(diǎn)的結(jié)合能大小有關(guān)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第63頁(yè)。距離幾何法通過(guò)選擇合理的受體結(jié)合點(diǎn)分布模型和藥物分子的結(jié)合模式，建立起與藥物活性基團(tuán)和受體結(jié)合點(diǎn)類(lèi)型相關(guān)的能量參數(shù)，以此定量預(yù)測(cè)其結(jié)合能，進(jìn)而推知藥物的作用強(qiáng)度。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第64頁(yè)。距離幾何法操作時(shí)先構(gòu)造出一個(gè)配基的大致3D模型，并選擇最低能量的構(gòu)象，求得一個(gè)表示分子內(nèi)兩個(gè)原子或基團(tuán)之間距離的矩陣，并定出上下限，用這樣一個(gè)由若干個(gè)分子內(nèi)兩點(diǎn)間距離構(gòu)成的空間矩陣來(lái)表示整個(gè)分子。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第65頁(yè)。距離幾何法在受體的受點(diǎn)設(shè)置一系列空間點(diǎn)，分成空的（配基點(diǎn)可以進(jìn)入并與受體作用)和滿的(空間已被受體原子占領(lǐng)，配基點(diǎn)不能進(jìn)入)兩種，然后進(jìn)行搜尋，即可尋找出藥物的活性基團(tuán)與受體受點(diǎn)相結(jié)合的模型。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第66頁(yè)。距離幾何法利用結(jié)臺(tái)能參數(shù)搜尋結(jié)合最佳的結(jié)合模式，計(jì)算出結(jié)合能，即可預(yù)測(cè)新化合物的生物活性。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第67頁(yè)。分子形狀分析認(rèn)為柔性分子可以有多種構(gòu)象，因此有多種形狀，而受體對(duì)所能接受的配基的形狀是有要求的，所以分子的活性就與配基分子形狀對(duì)受體腔的適應(yīng)能力有關(guān)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第68頁(yè)。分子形狀分析MSA使用一些可以表達(dá)分子形狀的參數(shù)，如以體系參照分子的重疊體積、分子勢(shì)場(chǎng)積分差異等作為變量。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析求出QSAR關(guān)系式。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第69頁(yè)。分子形狀分析MSA把經(jīng)典Hansch分析的變量擴(kuò)展到包含分子三維結(jié)構(gòu)的形狀參數(shù)，使QSAR關(guān)系式更精確。同時(shí)也為研究藥物—受體作用模型提供參考。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第70頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法分子藥理學(xué)研究表明，引起生物學(xué)效應(yīng)的藥物分子與受體的相互作用大多是一種可逆的非鍵合作用，如范德瓦耳斯力、靜電相互作用(庫(kù)侖作用)和氫鍵，這些非鍵合作用可以用分子的勢(shì)場(chǎng)來(lái)描述。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第71頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法這樣，在不了解受體三維結(jié)構(gòu)的情況下，研究這些藥物分子周?chē)?種作用勢(shì)場(chǎng)的分布情況.把它們與藥物分子的生物活性定量地聯(lián)系起來(lái)，用以推測(cè)受體的某些性質(zhì)，并可依此建立起作用模型來(lái)設(shè)計(jì)新的化合物，定量地預(yù)測(cè)其活性強(qiáng)度。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第72頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法基于這一機(jī)理，建立了比較分子力場(chǎng)分析法或稱(chēng)比較分子場(chǎng)分析法(comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)，該法假定配基與受體的結(jié)合是非共價(jià)的，兩者的親和力或配基的生物活性與配基分子周鬧的空間立體場(chǎng)或靜電場(chǎng)有關(guān)。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第73頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法將分子的勢(shì)場(chǎng)對(duì)應(yīng)至網(wǎng)格點(diǎn)上表示分子周?chē)沫h(huán)境，再在勢(shì)場(chǎng)的基礎(chǔ)上來(lái)比較分子，分析其與活性之間的關(guān)系。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第74頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法CoMFA能同時(shí)用于非同系化合物的結(jié)構(gòu)與活性分析，自1988年提出以來(lái)，已成為目前應(yīng)用最廣的3D-QSAR技術(shù)。它的操作過(guò)程包括以下四個(gè)步驟。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第75頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法(1)構(gòu)建出分子的三維結(jié)構(gòu)，以分子力學(xué)和量子化學(xué)計(jì)算被研究化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象，按照合理的重疊規(guī)則和根據(jù)對(duì)藥效圖形的推測(cè)和判斷，把這些分子三維結(jié)構(gòu)重餐在一個(gè)包容全部化合物分子的空間網(wǎng)格上。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第76頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法(2)選擇一個(gè)合適的探針原子、基團(tuán)或分子，在空問(wèn)網(wǎng)格上逐點(diǎn)移動(dòng).每行進(jìn)一個(gè)步長(zhǎng)均計(jì)算出探針與化合物的相互作用能，以確定化合物分子周?chē)鞣N作用力場(chǎng)的空間分布。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第77頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法由此得到與每一網(wǎng)格相對(duì)應(yīng)的上千個(gè)至數(shù)千個(gè)場(chǎng)能量值，把其連同生物活性值建成QSAR數(shù)據(jù)表。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第78頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第79頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法(3)采用偏最小二乘法(PLS)進(jìn)行回歸(4)用得出的3D-QSAR預(yù)測(cè)未知物的活性，計(jì)算某一新化合物分子周?chē)牧?chǎng)分布，輸人到該模型中。如果不正確，則重復(fù)步驟(2)和(3)，直到得出具有最佳預(yù)測(cè)功能的3D-QSAR。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法學(xué)全文共90頁(yè)，當(dāng)前為第80頁(yè)。比較分子場(chǎng)分析法

由于CoMFA產(chǎn)生的3D-QS