免疫學(xué) 抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈

SpecificimmuneresponseThcellTh2Th1BcellCTLplasmacellAntibodyAntigenAPCTregTcellTh17helpThepresentationofantigenisthekeyelementofspecificimmuneresponse.當(dāng)前第1頁\共有52頁\編于星期五\2點當(dāng)前第2頁\共有52頁\編于星期五\2點抗原提呈細胞的概念專職抗原提呈細胞的種類和功能特點樹突狀細胞抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原、外源性抗原當(dāng)前第3頁\共有52頁\編于星期五\2點APC－抗原提呈細胞抗原提呈細胞APC：antigen-presentingcell——能攝取、加工處理抗原并將抗原信息提呈給淋巴細胞的一類細胞，在機體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用當(dāng)前第4頁\共有52頁\編于星期五\2點APC－抗原提呈細胞專職抗原提呈細胞（professionalAPC）

組成性表達MHCII類分子和共刺激分子、粘附分子當(dāng)前第5頁\共有52頁\編于星期五\2點當(dāng)前第6頁\共有52頁\編于星期五\2點APC－抗原提呈細胞專職抗原提呈細胞（professionalAPC）兼職APC——組成性表達MHCI類分子

血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、嗜酸性粒細胞、病毒感染細胞腫瘤細胞當(dāng)前第7頁\共有52頁\編于星期五\2點抗原提呈細胞的概念專職抗原提呈細胞的種類和功能特點樹突狀細胞抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原、外源性抗原當(dāng)前第8頁\共有52頁\編于星期五\2點樹突狀細胞(dendriticcells,DC)是功能最強的APC，能有效攝取、加工及提呈抗原，刺激初始型T細胞的增殖和活化，是啟動、調(diào)控并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)。一、樹突狀細胞當(dāng)前第9頁\共有52頁\編于星期五\2點

呈散在生長的成熟DC（×400）當(dāng)前第10頁\共有52頁\編于星期五\2點樹突狀細胞——目前所知的功能最強的APC（一）類型與特點根據(jù)來源的分類根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類根據(jù)組織分布的分類當(dāng)前第11頁\共有52頁\編于星期五\2點激發(fā)T細胞免疫應(yīng)答參與抗病毒固有免疫1、根據(jù)來源分類：髓系DC和淋巴系DC當(dāng)前第12頁\共有52頁\編于星期五\2點2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類前體階段

（主要存在于胚肝、骨髓、臍血和外周血，功能：維持非淋巴組織內(nèi)DC的數(shù)量產(chǎn)生各種髓系DC）未成熟期

（主要存在于實體器官或非淋巴組織上皮，功能：攝取和加工處理抗原）遷移期

（主要存在于輸入淋巴管、外周血、肝及淋巴組織，功能：啟動T細胞的免疫應(yīng)答）成熟期

（主要存在于淋巴結(jié)及脾等功能：提呈抗原給初始T細胞并使之活化）

抗原攝取能力強，提呈能力弱抗原攝取能力弱，提呈能力強當(dāng)前第13頁\共有52頁\編于星期五\2點攝取抗原加工處理抗原啟動免疫應(yīng)答提呈抗原當(dāng)前第14頁\共有52頁\編于星期五\2點未成熟DC成熟DC存在部位非淋巴組織、器官外周淋巴組織表達MHCⅡ類分子數(shù)量/細胞~106~7×106表達共刺激分子、黏附分子－或低＋＋表達FcR，CR，TLR＋＋－主要功能攝取、處理抗原提呈抗原未成熟DC和成熟DC的特點當(dāng)前第15頁\共有52頁\編于星期五\2點淋巴樣組織中的DC:

并指狀DC（IDC），濾泡樣DC（FDC）非淋巴組織中的DC:

間質(zhì)性DC、朗格漢斯細胞（LC）

體液中的DC:

隱蔽細胞和血液DC3、根據(jù)組織分布的分類

——分布廣泛、但含量很少，不同部位的DC有不同名稱當(dāng)前第16頁\共有52頁\編于星期五\2點濾泡樣樹突狀細胞的掃描電鏡圖（樹突上的串珠樣結(jié)構(gòu)為捕獲的抗原抗體復(fù)合物）當(dāng)前第17頁\共有52頁\編于星期五\2點激活作用提呈MHC-肽共刺激分子細胞因子第一、二信號間接激活直接激活攝取、加工處理并提呈抗原，激發(fā)機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答是DC最重要的功能（二）功能1.抗原提呈和免疫激活作用當(dāng)前第18頁\共有52頁\編于星期五\2點分泌多種細胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

2.免疫調(diào)節(jié)作用當(dāng)前第19頁\共有52頁\編于星期五\2點3.免疫耐受的維持與誘導(dǎo)清除自身反應(yīng)性T細胞DC參與中樞和外周免疫耐受的誘導(dǎo)imDC當(dāng)前第20頁\共有52頁\編于星期五\2點樹突狀細胞目前已知的功能最強的抗原提呈細胞，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名分布廣，數(shù)量少，功能強，是啟動、調(diào)控、并維持免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)未成熟DC：攝取、加工處理抗原，遷移成熟DC：提呈抗原，能有效激活初始型T細胞，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一能激活初始型T細胞的APC當(dāng)前第21頁\共有52頁\編于星期五\2點二、單核-巨噬細胞骨髓前體細胞單核細胞巨噬細胞血液組織表達膜表面分子分泌酶類生物活性產(chǎn)物（細胞因子、凝血因子）攝取抗原，并加工提呈給T細胞分解異物免疫趨化、調(diào)節(jié)作用巨噬細胞不能將抗原信息提呈給初始T細胞，只能對活化或效應(yīng)T細胞提呈抗原，其抗原提呈功能明顯弱于DC當(dāng)前第22頁\共有52頁\編于星期五\2點三、B淋巴細胞

——成熟的B細胞具有抗原提呈能力

當(dāng)前第23頁\共有52頁\編于星期五\2點抗原提呈細胞的概念專職抗原提呈細胞的種類和功能特點

樹突狀細胞抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原、外源性抗原當(dāng)前第24頁\共有52頁\編于星期五\2點抗原處理——APC首先降解自身合成的或在感染和炎癥局部攝取的抗原，然后在細胞內(nèi)將其加工處理成抗原多肽片斷，再以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達在細胞表面抗原提呈——APC與T細胞接觸時，抗原肽-MHC復(fù)合物被T細胞的TCR識別，從而將抗原信息傳遞給T細胞，引起T細胞活化當(dāng)前第25頁\共有52頁\編于星期五\2點外源性抗原和內(nèi)源性抗原外源性抗原：被APC從細胞基質(zhì)外攝入的蛋白質(zhì)抗原，如細菌和某些可溶性蛋白等內(nèi)源性抗原：在細胞內(nèi)合成的抗原，病毒感染細胞所合成的病毒蛋白當(dāng)前第26頁\共有52頁\編于星期五\2點APC加工處理提呈抗原的途徑MHCI類分子途徑MHCII類分子途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑（交叉提呈）脂類抗原的CD1分子提呈途徑當(dāng)前第27頁\共有52頁\編于星期五\2點外源性抗原內(nèi)源性抗原降解為肽段與MHCII結(jié)合CD4＋T細胞與MHCI結(jié)合CD8＋T細胞當(dāng)前第28頁\共有52頁\編于星期五\2點當(dāng)前第29頁\共有52頁\編于星期五\2點Ⅰ類分子凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為8~12個氨基酸殘基；Ⅱ類分子凹槽兩端開放，進入槽內(nèi)的抗原肽長度變化較大，為13~17個氨基酸殘基甚至更多當(dāng)前第30頁\共有52頁\編于星期五\2點

1.外源性抗原的加工處理過程促進II類分子的形成、轉(zhuǎn)運；封閉II類分子的肽結(jié)合槽MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運外源性抗原的加工處理肽-MHC復(fù)合物的形成及表達MIIC當(dāng)前第31頁\共有52頁\編于星期五\2點YY吞飲吞噬抗體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用Y攝取外源性抗原肽補體介導(dǎo)的吞噬作用YFc介導(dǎo)的吞噬作用攝取外源性抗原的機制當(dāng)前第32頁\共有52頁\編于星期五\2點抗原被分解成10-30氨基酸（aa）大小的片段內(nèi)體酸性增加CellsurfaceTolysosomes攝取內(nèi)體內(nèi)的抗原組織蛋白酶B,DandL由于酸度增加而被激活Cellsurface當(dāng)前第33頁\共有52頁\編于星期五\2點需要阻止新合成的自身抗原肽與不成熟的MHCII類分子結(jié)合恒定鏈通過非共價鍵與MHCII類分子結(jié)合,穩(wěn)定MHCII類分子的構(gòu)象在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)MHCclassII成熟和恒定鏈當(dāng)前第34頁\共有52頁\編于星期五\2點內(nèi)體Cellsurface攝取II類分子相關(guān)的恒定鏈多肽(CLIP)(αβIi)3復(fù)合體在恒定鏈作用下被轉(zhuǎn)運組織蛋白酶降解恒定鏈;CLIP封閉了MHCII類分子的抗原結(jié)合槽包含MHCII類分子的小泡與包含抗原的小泡融合當(dāng)前第35頁\共有52頁\編于星期五\2點移除CLIP?抗原肽之間的競爭當(dāng)前第36頁\共有52頁\編于星期五\2點HLA-DM催化CLIP的去除MIICcompartmentHLA-DM的作用HLA-DM當(dāng)前第37頁\共有52頁\編于星期五\2點MHCII類分子-抗原肽的膜表面表達Exportedtothecellsurface送往溶酶體被降解

當(dāng)前第38頁\共有52頁\編于星期五\2點ClassIIMHC/peptide提呈給CD4+Thcell:Th活化并產(chǎn)生效應(yīng)“help”其他免疫細胞活化當(dāng)前第39頁\共有52頁\編于星期五\2點當(dāng)前第40頁\共有52頁\編于星期五\2點

2.內(nèi)源性抗原的加工處理過程（LMP）當(dāng)前第41頁\共有52頁\編于星期五\2點MHCclassI的命運送到溶酶體降解Exportedtothecellsurface當(dāng)前第42頁\共有52頁\編于星期五\2點ClassIMHC/抗原肽通過靶細胞提呈給CD8+Tccell導(dǎo)致后者的增殖和分化,成為效應(yīng)/殺傷細胞

Targetcell“kissofdead”當(dāng)前第43頁\共有52頁\編于星期五\2點當(dāng)前第44頁\共有52頁\編于星期五\2點MHC?類途徑MHCⅡ類途徑抗原的來源內(nèi)源性抗原外源性抗原降解抗原的酶結(jié)構(gòu)胞質(zhì)蛋白酶體內(nèi)體、溶酶體抗原與MHC分子結(jié)合部位內(nèi)質(zhì)網(wǎng)溶酶體及內(nèi)體參與的MHC分子MHC?類分子MHCⅡ類分子處理和提呈抗原的細胞所有有核細胞專職性APC提呈對象CD8+T細胞CD4+T細胞抗原處理的兩條途徑比較當(dāng)前第45頁\共有52頁\編于星期五\2點Antigenprocessing外源性抗原內(nèi)源性抗原

降解為肽段

與MHCI結(jié)合

CD4+T細胞CD8+T細胞

Antigenpresenting與MHCII結(jié)合當(dāng)前第46頁\共有52頁\編于星期五\2點3、MHC分子對抗原的交叉提呈MHC分子對抗原的提呈存在交叉現(xiàn)象，即外源性抗原經(jīng)MHCI分子而內(nèi)源性抗原經(jīng)MHCII分子提呈。但該方式不是抗原提呈的主要方式當(dāng)前第47頁\共有52頁\編于星期五\2點哺乳動物的細胞不能將多糖和脂類加工處理成為能與MHC分子結(jié)合的分子，因而它們不能被MHC限制的T淋巴細胞識別且不能誘發(fā)細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答糖脂類抗原可與表達于APC表