生物堿及苷類

生物堿及苷類第一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日內(nèi)容提要本章介紹了生物堿中的托品衍生物、苯烴胺衍生物、喹啉衍生物、異喹啉衍生物、黃嘌呤衍生物和苷類中的蒽苷類、黃酮苷類、強(qiáng)心苷類藥物。重點(diǎn)講述了藥物的分類、典型藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和鹽酸哌替啶的合成及鎮(zhèn)痛藥物的構(gòu)效關(guān)系。第二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)托品衍生物M膽堿受體阻斷劑屬于抗膽堿藥物，該類藥物阻斷神經(jīng)節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的膽堿受體，可逆性的競爭拮抗乙酰膽堿的作用，主要藥理作用表現(xiàn)為松弛內(nèi)臟平滑肌，抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散瞳等。臨床用于治療平滑肌痙攣而致的內(nèi)臟絞痛，消化性潰瘍和散瞳檢查眼底及驗(yàn)光。故又稱解痙藥。M膽堿受體阻斷劑按來源和結(jié)構(gòu)可分為莨菪生物堿和合成藥物。第三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日一、莨菪生物堿從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等分離提取出的生物堿有阿托品(Atropine，(±)-莨菪堿，13-1)和(-)-東莨菪堿((-)-Scopolamine，13-2)。山莨菪堿(Anisodamine，13-3)，樟柳堿(Anisodine，13-4)，它們有類似的結(jié)構(gòu)、藥理作用和用途。第四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品，東莨菪堿，山莨菪堿，樟柳堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)中均含有基本骨架莨菪烷(Tropane，13-5)莨菪烷結(jié)構(gòu)中有兩個手性碳原子C1和C5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性，它有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象(13-6)和(13-7)，二者處于平衡狀態(tài)。第六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日莨菪烷3位有a-羥基取代時稱為莨菪醇(Tropine，亦稱托品)，也有兩種處于平衡狀態(tài)的穩(wěn)定構(gòu)象(13-8)和(3-9)。莨菪醇結(jié)構(gòu)中有3個手性碳原子，但由于內(nèi)消旋無旋光活性。第八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品是在提取過程中，存在于植物體內(nèi)的(-)-莨菪堿外消旋化得到的外消旋體，無旋光性。阿托品是由莨菪醇與消旋莨菪酸所成的酯。阿托品類似物見表13-1。第九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日東莨菪堿(13-2)，具左旋性，結(jié)構(gòu)中氨基醇部分為東莨菪醇，與莨菪醇相比，在6，7位間有一個b-取向的橋氧基團(tuán)。(-)-東莨菪堿活性比消旋體大兩倍，臨床多用其氫溴酸鹽。第十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日山莨菪堿（13-3)化學(xué)結(jié)構(gòu)為6-(S)-羥基莨菪堿。樟柳堿(13-4)與東莨菪堿化學(xué)結(jié)構(gòu)不同處是以樟柳酸代替了莨菪酸，臨床用其氫溴酸鹽。第十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，均為氨基醇的酯類化合物，藥理實(shí)驗(yàn)表明，分子結(jié)構(gòu)中三元橋氧和羥基的存在對構(gòu)效關(guān)系有主要影響，三元橋氧的存在增強(qiáng)分子的親脂性，使中樞作用增強(qiáng)。而羥基的存在使中樞作用減弱。因此，中樞作用強(qiáng)弱順序東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿。第十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日在上述藥物結(jié)構(gòu)中，含氮雜環(huán)的氮上僅有一甲基，氮為叔氮原子。在該氮原子上連接一羥基，即季銨化得到甲溴東莨菪堿，丁溴東莨菪堿等。季銨化后的藥物不易進(jìn)入血腦屏障，中樞副作用減少，胃腸道平滑肌解痙作用較強(qiáng)，適宜用作解痙藥第十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日硫酸阿托品

AtropineSulfate化學(xué)名為(土)-a-(羥甲基)-苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸鹽—水合物。第十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日來源：存在植物體內(nèi)的(-)-莨菪堿，在提取過程中遇酸或堿發(fā)生消旋化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀w((土)-hyoscyamine)即為阿托品。第十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭。在空氣中有風(fēng)化性。熔點(diǎn)不低于189℃（同時分解）。極易溶于水，水溶液呈中性反應(yīng)。易溶于乙醇，難溶于氯仿、丙酮和乙醚。阿托品為外消旋體，其分子內(nèi)雖有4個手性碳原子，但其莨菪醇部分3個手性碳原子因有對稱因素而無光學(xué)活性，莨菪酸部分1個手性碳原子也易消旋化。這種變旋作用，不僅使效價穩(wěn)定，還使毒性降低。所以臨床上使用安全性好，易于制備的外消旋體。藥典規(guī)定旋光度不得超過-04o，以保證生產(chǎn)過程中能完全消旋化第十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品堿性較強(qiáng)，在水溶液中能使酚酞呈紅色。阿托品分子中含有酯鍵易被水解，pH3.5~4.0最穩(wěn)定，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，在堿性條件下水解易進(jìn)行。水解產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。制備其注射液時應(yīng)注意調(diào)整pH，加1％氯化鈉作穩(wěn)定劑，采用硬質(zhì)中性玻璃安瓿，注意滅菌溫度。第十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品與發(fā)煙硝酸加熱處理后，再加入氫氧化鉀醇液和一小粒固體氫氧化鉀，初顯紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失，此反應(yīng)稱為Vitali反應(yīng)。為托品酸的專屬反應(yīng)。將阿托品與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解生成的托品酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特異臭味。阿托品能與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)。阿托品與氯化汞反應(yīng)時，先生成黃色氧化汞沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色氧化汞。第十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品易從胃腸道吸收，也可經(jīng)粘膜、眼和皮膚接觸吸收。經(jīng)血液分布全身，可以透過血腦屏障和胎盤。

阿托品具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，能解除平滑肌痙攣，抑制腺體分泌，散瞳。臨床用于胃腸道及腎、膽絞痛，麻醉前給藥、盜汗、心動過緩，眼科用于散瞳，還用于有機(jī)磷中毒的解救。第十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日氫溴酸東莨菪堿

ScopolamineHydrobromide

化學(xué)名為[7(S)-(1a，2b，4b，5a，7b)]-a-(羥甲基)苯乙酸-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜三環(huán)[3，3，1，02，4]7-壬醇酯氫溴酸鹽三水合物。第二十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日東莨菪堿為粘稠液體，它的氫溴酸鹽為白色結(jié)晶。東莨菪堿具左旋光性，遇稀堿液時易發(fā)生消旋化生成外消旋體dl-東莨菪堿，左旋體的活性是消旋體的2倍。東莨菪堿為酯類化合物，與稀酸或稀堿共熱時水解。東莨菪堿有Vitali反應(yīng)。當(dāng)與氯化汞醇溶液反應(yīng)時，生成白色復(fù)鹽沉淀(可與阿托品相區(qū)別)。第二十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日東莨菪堿口服易從胃腸道吸收，為M膽堿受體拮抗劑，作用與阿托品相似，其散瞳及抑制腺體分泌作用比阿托品強(qiáng)，與阿托品不同處為對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。臨床用于全身麻醉前給藥，暈動癥，震顫麻痹，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等。第二十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日氫溴酸山莨菪堿

AnisodamineHydrobromide化學(xué)名為[1a，3b(S*),5a，6a]-a-(羥甲基)苯乙酸-6-羥基-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯氫溴酸鹽第二十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日是我國從唐古特山莨菪植物中分離出的一種莨菪烷類生物堿，也可進(jìn)行全合成。天然品代號654，具左旋性，合成品為外消旋體，代號654-2，副作用略大。山莨菪堿為酯類藥物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪堿具有Vitali反應(yīng)。本品為M膽堿受體拮抗劑，作用與阿托品相似，臨床用于搶救感染性中毒休克，內(nèi)臟平滑肌絞痛，治療血栓及各種神經(jīng)痛等。第二十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日山莨菪堿為酯類藥物可被水解生成山莨菪醇和托品酸。山莨菪堿具有Vitali反應(yīng)。本品為M膽堿受體拮抗劑，作用與阿托品相似，臨床用于搶救感染性中毒休克，內(nèi)臟平滑肌絞痛，治療血栓及各種神經(jīng)痛等。第二十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日丁溴東莨菪堿

ScopolamineButylbromide化學(xué)名為（1S，3S，5R，6R，7S，8S）-6，7-環(huán)氧-8-丁基-3（S）-環(huán)氧托烷基托哌的溴化物。又名解痙靈。第二十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品為白色或近白色結(jié)晶性粉末，無臭。易溶于水中及氯仿中，略溶于乙醇中。本品對腸道平滑肌的肌性解痙作用較阿托品強(qiáng)，能選擇性緩解胃腸道膽道及泌尿道平滑肌的痙攣，中樞作用較弱。本品口服不易吸收，肌注或靜注射后，維持時間為2~6小時。用于各種病因引起的胃腸道痙攣、膽絞痛、腎絞痛。第二十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日二、合成的M膽堿受體拮抗劑阿托品等生物堿類M膽堿受體拮抗劑常用做胃腸道平滑肌解痙藥，較大劑量時可抑制胃液分泌，常用劑量對胃酸分泌影響較小但有解痙作用，可以緩解潰瘍病癥狀。由于阿托品等生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊、心悸等不良反應(yīng)。對阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，目的在于尋找選擇性高，作用強(qiáng)的合成藥物。第二十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品與乙酰膽堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的主要不同在于抗膽堿藥阿托品分子中酰基部分帶有大的取代基團(tuán)(苯基)，根據(jù)酰基部分取代基的大小是影響抗膽堿作用的主要因素，設(shè)計合成了多種季銨類或叔胺類的抗膽堿藥。這些藥物的通式如下：如格隆溴銨（胃長寧）溴丙胺太林，臨床主要用為解痙藥，鹽酸苯海索,奧芬那君，臨床主要用為抗震顫麻痹藥，治療帕金森氏病。

第二十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日阿托品及合成抗膽堿藥對毒蕈堿受體有高選擇性，但對Ml，M2，M3亞型無選擇性作用，副作用較多。近年來發(fā)展的M1受體拮抗劑哌侖西平(Pirenzepine13-10)，及替侖西平(Telenzepine13-11)選擇性作用于胃腸道Ml受體，能減少胃酸分泌。用于治療胃及十二指腸潰瘍。它們的口干、視力模糊等副作用小。也不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

第三十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日溴丙胺太林

PropanthelineBromide又名普魯本辛。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦，微有引濕性。在水乙醇或氯仿中極易溶解，在乙醚中不溶。本品為季銨類抗膽堿藥，其特點(diǎn)是對胃腸道平滑肌有選擇性。不易吸收，不易透過血腦屏障，中樞副作用小，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。第三十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸苯海索TrihexyphenidylHydrochloride

化學(xué)名3-（1-哌啶基）-1-環(huán)己基-1-苯基丙醇鹽酸鹽又名安坦。本品為白色結(jié)晶性粉末，溶于乙醇或氯仿，微溶于水。mp.250~256℃（分解）本品水溶液遇苦味酸試液即產(chǎn)生黃色沉淀。本品水溶液呈現(xiàn)氯化物特殊反應(yīng)。本品主要用于震顫麻痹，也可用于斜頸、顏面痙攣與其他運(yùn)動障礙等?？鼓憠A藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)槠溆酗@著的神經(jīng)精神毒性和所產(chǎn)生的不需要的抗膽堿能作用。第三十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)苯烴胺衍生物麻黃是著名的中藥，中醫(yī)久已用作發(fā)汗藥和興奮止咳藥，療效顯著。麻黃中含用多種生物堿，其中以麻黃堿為主要成分，占生物堿量的40-90%，此外，還含有偽麻黃堿、甲基麻黃堿、去甲基麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基偽麻黃堿第三十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸麻黃堿

EphedrineHydrochloride

化學(xué)名為(1R，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽。又名麻黃素。第三十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日麻黃堿有兩個手性碳原子，有四個光學(xué)異構(gòu)體。其中(1R，2S)麻黃堿活性最強(qiáng)，用于臨床。(1S，2S)偽麻黃堿無直接的擬腎上腺素作用，只有間接作用，但中樞副作用也小，在有些感冒藥的復(fù)方中用為鼻充血減輕劑。(-)麻黃堿與(+)偽麻黃堿是存在于草麻黃和木賊麻黃植物中的生物堿，用草酸鹽分步結(jié)晶法得到麻黃堿和偽麻黃堿，是我國主要的麻黃堿生產(chǎn)方法?，F(xiàn)也用化學(xué)合成或生物轉(zhuǎn)化的方法制備。第三十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。mp.217～220℃。易溶于水中，溶于乙醇中，不溶于氯仿或乙醚中。麻黃堿結(jié)構(gòu)中因不含有酚羥基，性質(zhì)較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被氧化破壞。本品水溶液與堿性硫酸銅試液作用，仲胺基與銅離子形成紫色絡(luò)合物。加乙醚振搖，靜置分層，配合物的二水合物溶于乙醚使醚層呈紫紅色；四水合物溶于水層呈藍(lán)色。這是側(cè)鏈胺基醇結(jié)構(gòu)的特征反應(yīng)第三十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品b碳原子上羥基易被氧化，與堿性高錳酸鉀或鐵氰化鉀反應(yīng)時，生成甲胺與苯甲醛，前者可使紅色石蕊試紙變藍(lán)，后者具有苦杏仁的特殊氣味。本品在甲醇中與二硫化碳作用，生成氨荒酸衍生物，再與硫酸銅反應(yīng)，則生成黃色的氨荒酸銅鹽，加堿后變成黑棕色。第三十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品的作用與腎上腺素相似，屬于混合作用型藥物，具有松弛平滑肌、收縮血管及中樞興奮作用，口服有效、作用緩慢而溫和、持續(xù)時間較長為其優(yōu)點(diǎn)。主要用于治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)、鼻粘膜腫脹及低血壓等。鹽酸麻黃堿用量過大或長期連續(xù)服用，會產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等中樞的不良反應(yīng)。本品和偽麻黃堿是制備甲基苯丙胺(冰毒)的原料，我國制定了《麻黃素管理辦法》，對本品的生產(chǎn)和使用進(jìn)行了嚴(yán)格控制。第三十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸偽麻黃堿

PseudoephedrineHydrochloride

化學(xué)名為(1S，2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽。第三十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品為白色細(xì)微針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味苦。mp.183～186℃。極易溶于水，易溶于乙醇，微溶于丙酮及氯仿，不溶于乙醚。本品為麻黃堿的光學(xué)異構(gòu)體，偽麻黃堿堿性比麻黃堿略強(qiáng)，與酸可形成易溶于水的鹽。本品與氫氧化鈉和硫酸銅作用，顯藍(lán)紫色，加乙醚，醚層顯紫紅色，水層顯蘭色。與濃氨水作用，游離出偽麻黃堿，在水中溶解度小，產(chǎn)生白色絮狀沉淀，并有部分附著于管壁，與鹽酸麻黃堿相區(qū)別。本品對支氣管擴(kuò)張作用比麻黃堿稍弱，但對心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用明顯減少。常用于減輕鼻和支氣管充血，治療支氣管哮喘、過敏性反應(yīng)等。第四十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)異喹啉衍生物一、

黃連生物堿鹽酸小檗堿BerberineHydrochloride又名氯化小檗堿、鹽酸黃連素本品為黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味極苦。溶于熱水，微溶于水和乙醇，極微溶于氯仿，不溶于乙醚。第四十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日天然小檗堿以季銨堿式、醇式和醛式三種形式存在于植物中，其中以季銨堿式最穩(wěn)定，多以該形式存在，另外兩種形式不甚穩(wěn)定，在游離小檗堿中含量較少。第四十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日將本品加熱至220℃左右，分解轉(zhuǎn)化為棕紅色的小檗紅堿。氯化小檗堿被高錳酸鉀氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氫小檗堿。氯化小檗堿具有毒性低，副作用小的特點(diǎn)，由于在腸道中濃度較高，臨床用于治療菌痢和腸炎。此外，還發(fā)現(xiàn)其有抗心律失常的作用。第四十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日二、阿片生物堿阿片是罌粟科植物，罌粟的未成熟的蒴果被劃破后流出的白色漿汁，經(jīng)干燥而成的黑色膏狀物，已從阿片中分離出20多種生物堿，總稱為阿片生物堿。其中嗎啡含量最多，其他成分如可待因、那可丁、蒂巴因、罌粟堿等。其中嗎啡和可待因用于臨床，前者為鎮(zhèn)痛藥，后者為鎮(zhèn)咳藥。這是一類麻醉藥品，我國有嚴(yán)格的管理辦法，必須執(zhí)行。第四十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸嗎啡

MorphineHydrochloride化學(xué)名為(5a，6a)-7，8-二脫氫-4，5-環(huán)氧-17-甲基嗎啡喃-3，6-二醇鹽酸鹽三水合物嗎啡是阿片生物堿的主要成分，其制備方法均從阿片中提取。本品為白色有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味苦，遇光易變質(zhì)，溶于水，極易溶于沸水，略溶于乙醇，幾乎不溶于氯仿或乙醚。mp.200℃嗎啡結(jié)構(gòu)由A、B、C、D、E五環(huán)稠合而成，具有5個手性碳原子（C5，C6，C9，C13，C14）天然存在的嗎啡具左旋性。嗎啡分子中因具有酚羥基和叔胺氮原子而呈兩性，既可溶于無機(jī)酸，又可溶于堿類。第四十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日嗎啡及其鹽類性質(zhì)不穩(wěn)定，易被氧化。嗎啡水溶液在pH4時較穩(wěn)定，在中性或堿性條件下易被氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(偽嗎啡)，其氧化產(chǎn)物還有嗎啡N-氧化物。氧化反應(yīng)機(jī)理為自由基反應(yīng)。本品穩(wěn)定性與溶液的pH有關(guān)，在日光(紫外線)、重金屬離子存在下可催化此反應(yīng)，故在制備注射劑時，調(diào)pH3-5，并充氮、二氧化碳以驅(qū)氧，加亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉、抗壞血酸及EDTA-2Na作穩(wěn)定劑。采用100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。第四十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品水溶液與三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)色；與甲醛硫酸試液反應(yīng)呈紫堇色后變?yōu)樗{(lán)色；與鉬硫酸試液反應(yīng)呈紫色。鹽酸嗎啡水溶液遇鐵氰化鉀試液，被氧化為雙嗎啡，鐵氰化鉀被還原為亞鐵氰化鉀，再加入三氯化鐵試液，生成藍(lán)色的亞鐵氰化鐵(普魯士藍(lán))?？纱驘o此反應(yīng)，以此將它們區(qū)別。嗎啡在硫酸、鹽酸或磷酸中加熱，經(jīng)脫水、分子重排，生成阿撲嗎啡。阿撲嗎啡可被稀硝酸氧化成鄰醌化合物，呈紅色；也可被碘溶液氧化，生成翠綠色化合物，在水及醚存在時，醚層為深寶紅色，水層為綠色。據(jù)此可檢查嗎啡中有無阿撲嗎啡的存在。

第四十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜等作用，嗎啡為μ受體強(qiáng)激動劑，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)。小劑量至中等劑量可用于減輕持續(xù)性鈍痛，中至大劑量可減輕創(chuàng)傷或內(nèi)臟引起的銳痛，臨床上主要用于抑制劇烈疼痛，亦用于麻醉前給藥。嗎啡可引起眩暈、嘔吐、便秘、嗜睡和呼吸抑制等不良反應(yīng)。連續(xù)使用可成癮產(chǎn)生耐受性和依賴性，一旦停藥可產(chǎn)生戒斷癥狀故需慎用。嗎啡及μ激動劑使用過量時可用納洛酮等急救。第四十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日三、嗎啡衍生物嗎啡的鎮(zhèn)痛作用很強(qiáng)，但易成癮，并有抑制呼吸中樞的副作用，因此，嗎啡不是一個理想的鎮(zhèn)痛藥，從20世紀(jì)30年代開始，人們開始對嗎啡進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，在嗎啡分子中有一些可被修飾的中心，例如3位酚羥基，6位醇羥基，7、8位間的雙鍵和17位環(huán)狀叔氨基等。通過結(jié)構(gòu)修飾，合成了許多衍生物。第四十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日1．嗎啡3位酚羥基烷基化通常導(dǎo)致鎮(zhèn)痛活性降低。例如，可待因(Codeine,13-12)和乙基嗎啡(Ethylmorphine,13-13)鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，臨床上主要用于鎮(zhèn)咳。2．將嗎啡分子中兩個羥基酯化，其二乙酸酯稱為海洛因(Heroin，13-14)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，受體激動作用強(qiáng)于嗎啡，欣快感更強(qiáng)，被定為禁用的毒品第五十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日3．將嗎啡結(jié)構(gòu)中7、8位間雙鍵氫化還原，6位醇羥基氧化成酮稱為二氫嗎啡酮（Hydromorphone,13-15），鎮(zhèn)痛作用為嗎啡3-5倍。在二氫嗎啡酮分子中14位引人羥基稱為羥基二氫嗎啡酮(Oxymorphone,13-16)，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡10倍。但成癮性也增大。將二氫嗎啡酮氮原子上甲基換成烯丙基，得納洛酮（Naloxone,13-17），為嗎啡的專一性拮抗劑。第五十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日4．將嗎啡的17位上的甲基用其它烷基，鏈烯烴或芳烴基取代，可使生理活性產(chǎn)生明顯的改變，如換成烯丙基，得丙烯嗎啡（Nalorphine,13-18），鎮(zhèn)痛作用降低，卻有較強(qiáng)的中樞拮抗作用，無成癮性，可作為嗎啡中毒的解毒劑。第五十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日5．在嗎啡碳環(huán)的6位與14位之間引入一橋鏈乙烯基，使鎮(zhèn)痛效力成倍地增加，如埃托啡（Etorphine,13-19），動物實(shí)驗(yàn)其鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1000-10000倍，臨床實(shí)驗(yàn)為嗎啡的200倍。主要用于野生大動物的捕捉和控制及研究阿片受體的工具藥。第五十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸納洛酮NaloxoneHydrochloride

化學(xué)名為4,5-環(huán)氧-3，14-二羥基-17-(2-丙烯基)嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，具吸濕性。本品與三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)紫色。第五十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日口服可由腸道吸收，但是首過效應(yīng)明顯，因此臨床上以非腸道給藥。納洛酮在肝臟代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿排出。納洛酮為阿片受體特異拮抗劑，可以有效的拮抗具有激動活性或混合的激動—拮抗活性的阿片樣鎮(zhèn)痛藥的作用。臨床用作嗎啡類藥物過量時引起的呼吸抑制的解救。也是研究嗎啡受體的重要工具藥物。第五十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸阿撲嗎啡

ApomorphineHydrochloride

本品為白色或灰白色有閃光的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，溶于熱水，略溶于水或乙醇，極微溶于氯仿或乙醚。本品分子中具有鄰二酚羥基，極易氧化。本品與碘試液反應(yīng)呈翠綠色，加入乙醚振搖提取，醚層為深寶石紅色。本品具有興奮嘔吐中樞的作用，可用于食物中毒不宜洗胃患者的催吐。第五十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日四、合成鎮(zhèn)痛藥20世紀(jì)20年代嗎啡化學(xué)結(jié)構(gòu)闡明以后，對嗎啡分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)簡化，發(fā)展了合成鎮(zhèn)痛藥。合成鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為哌啶類，氨基酮類，嗎啡喃類，苯嗎喃類和其他類等。第五十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日（一）哌啶類哌啶類的第一個合成鎮(zhèn)痛藥哌替啶，是在研究阿托品的類似物時于1939年意外發(fā)現(xiàn)的?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)可以看作嗎啡結(jié)構(gòu)僅保留A、D環(huán)類似物，鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡，約相當(dāng)于嗎啡的1／6-1／8，作用時間較短。將哌替啶的哌啶甲酸乙酯改為哌啶醇丙酸酯基，可使鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。若同時在哌啶環(huán)3位引入甲基得到阿法羅定(Alphaprodine，13-20)和倍他羅定(Betaprodine，13-21)，鎮(zhèn)痛作用均增強(qiáng)。

第五十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日哌替啶化學(xué)結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)上氮-甲基以較大的基團(tuán)取代時鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。例如匹米諾定(Piminodine，13-22)和阿尼利定(Anileridine)用于臨床。

第五十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日在苯基和哌啶之間插入N原子，得到4-苯胺基哌啶類的芬太尼(Fentanyl)。芬太尼為μ阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為哌替啶的500倍，嗎啡的80倍。在芬太尼結(jié)構(gòu)中哌啶環(huán)4位導(dǎo)人小的烷基或烷氧基團(tuán)，1位引入雜環(huán)，可得到活性更強(qiáng)的藥物。如：舒芬太尼(Sufentanil，13-23)阿芬太尼(Alfentanil，13-24)，和卡芬太尼(Carfentanil)瑞芬太尼（Remifentanil，13-25）。

第六十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸哌替啶

PethidineHydrochloride

化學(xué)名為1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽。又名鹽酸嘜啶，度冷丁(Dolantin)，鹽酸地美露第六十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日合成：本品以氯乙醇為原料，在堿性條件下脫氯化氫，生成環(huán)氧乙烷；再與甲胺進(jìn)行加成反應(yīng)得雙（b-羥乙基）甲氨；用氯化亞砜氯化生成雙（b-氯乙基）甲胺鹽酸鹽；再與芐氰縮合制得1-甲基-4-苯基-4-氰基-哌啶；用硫酸水解，得1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸；再與乙醇酯化生成哌替啶；最后與鹽酸成鹽，即得本品。

第六十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日本品為白色結(jié)晶性粉末，味微苦、易吸潮，遇光易變質(zhì)。易溶于水或乙醇，溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。mp.186~190℃。本品水溶液用碳酸鈉試液堿化，有哌替啶生成，初呈油滴狀，放置后漸凝為固體，mp.30~31℃。哌替啶為酯類藥物，但由于空間位阻效應(yīng)，水溶液短時間煮沸不致分解。本品水溶液與苦味酸(三硝基苯酚)的乙醇溶液反應(yīng)，生成黃色哌替啶苦味酸鹽沉淀，熔點(diǎn)188~191℃第六十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日哌替啶在肝臟代謝，通過被脂酶水解生成無鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸或脫甲基生成去甲基哌替啶再水解生成去甲哌替啶酸，隨后與葡萄糖醛酸結(jié)合后由腎臟排泄。去甲哌替啶消除很慢，它的積累可產(chǎn)生毒性。哌替啶為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，作用維持時間較短，鎮(zhèn)靜作用也比嗎啡小因受首過效應(yīng)影響，采用注射給藥。臨床主要用于創(chuàng)傷，手術(shù)后，癌癥晚期等引起的劇烈疼痛。也用于麻醉前給藥起鎮(zhèn)靜作用，不良反應(yīng)與嗎啡相似但較輕，有成癮性不宜長期使用。第六十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日枸櫞酸芬太尼

FentanylCitrate

化學(xué)名為N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸櫞酸鹽

第六十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日芬太尼對μ受體具有高選擇性和高親和性，為μ受體純激動劑，具有高效，高親脂性和鎮(zhèn)痛作用發(fā)生快、作用時間短的特點(diǎn)。因此，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡75~100倍。臨床用于外科手術(shù)中和手術(shù)后的鎮(zhèn)痛藥，與麻醉藥合用作為輔助麻醉用藥。由于芬太尼的高效和高親脂性，因此做成經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)，在3天內(nèi)藥物將以恒定的速率釋放。臨床上用于癌癥等止痛。本品主要在肝臟代謝，不良反應(yīng)為低血壓、眩暈、惡心、嘔吐等。第六十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日(二)氨基酮類在研究具有酯和堿性側(cè)鏈的鎮(zhèn)痛藥時，發(fā)現(xiàn)酮基比酯基的鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)。如美沙酮，作用強(qiáng)于嗎啡，可口服，作用時間長，耐受性、成癮性較慢，戒斷癥狀輕，常用作戒毒藥物。第六十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸美沙酮

MethadoneHydrochloride

化學(xué)名為6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽。又名鹽酸美散痛，鹽酸阿米酮本品為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭味苦。溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。mp.230~234℃第六十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日美沙酮結(jié)構(gòu)中的羰基由于空間位阻效應(yīng)的影響，反應(yīng)性相當(dāng)?shù)?，通常條件下，不能生成縮氨基脲，也不能被異丙醇鋁或鈉汞齊還原。鹽酸美沙酮水溶液與甲基橙試液反應(yīng)生成黃色復(fù)鹽沉淀。第六十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日美沙酮的體內(nèi)代謝途徑有N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基還原等。代謝產(chǎn)物仍具有鎮(zhèn)痛作用且作用時間較長。美沙酮為合成鎮(zhèn)痛藥，臨床用其外消旋體，但僅左旋體有效。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，為μ受體受體激動劑。特點(diǎn)是可以口服且作用時間長。臨床用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛及外科手術(shù)后止痛。本品的有效劑量與中毒劑量比較接近，安全度小。耐受性、成癮性發(fā)生較慢，戒斷癥狀略輕，可用于對嗎啡、海洛因成癮的戒毒。第七十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日右丙氧芬

Dextropropoxyphene

本品臨床用其右旋體，用于輕、中度疼痛，其鎮(zhèn)咳作用很小，而左丙氧芬主要用于鎮(zhèn)咳，幾無鎮(zhèn)痛作用。本品主要用于與阿司匹林、對乙酰氨基酚等解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中，在推薦劑量時副作用較嗎啡小很多，但過量使用，會導(dǎo)致嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至致死。第七十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日（三）嗎啡喃類嗎啡結(jié)構(gòu)中去掉E環(huán)后稱為嗎啡喃，左啡諾鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的4倍。作用增強(qiáng)的原因是它對μ受體的親和性增加和較大的親脂性。布托啡諾(Butophanol，13-26)是μ受體拮抗劑，κ受體激動劑，成癮性小。這種具有激動—拮抗雙重作用的藥物也稱為拮抗性鎮(zhèn)痛藥(部分激動劑)。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡約5倍，忌用于充血性心力衰竭或急性心肌梗塞。臨床用于中度至重度疼痛止痛和輔助麻醉。長期使用也可產(chǎn)生依賴性。

第七十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日（四）苯嗎喃類嗎啡喃除去C環(huán)稱為苯嗎喃，C環(huán)裂開后需在原處保留小的烴基作為C環(huán)的殘基，立體構(gòu)型與嗎啡更相似。噴他左辛具有激動—拮抗雙重作用，成癮性小，為第一個非麻醉性鎮(zhèn)痛藥，屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥。非那左辛(Phenazocine)為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡10倍。其他藥物見表13－3。。

第七十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日噴他佐辛

Pentazocine

化學(xué)名為(2a，6a，11R)-1，2，3，4，5，6-六氫-6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-亞甲基-3-苯并吖辛因-8-醇。又名鎮(zhèn)痛新（Talwin）噴他佐辛為混合的激動—拮抗劑。屬拮抗性鎮(zhèn)痛藥。對κ受體為激動劑，對μ受體為弱拮抗劑(約相當(dāng)納洛酮的1／30)，鎮(zhèn)痛作用約相當(dāng)嗎啡的1／6。鎮(zhèn)痛新在肝臟中代謝后經(jīng)尿排出，主要代謝產(chǎn)物均無活性?？诜o藥由于首過效應(yīng)，生物利用度低。臨床用于減輕中度至重度疼痛，成癮性小，為非麻醉藥品但應(yīng)防止濫用。第七十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日(五)其他類鹽酸曲馬多

TramadolHydrochloride

化學(xué)名為2-[（二甲氨基）甲基]–1-（3-甲氧苯基）環(huán)己醇。曲馬多為具有嗎啡樣作用的環(huán)己烷衍生物，亦可看作4—苯基哌啶類似物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中2-[（二甲氨基）甲基]與1-（3-甲氧苯基）呈反式，臨床用其外消旋體。曲馬多為μ受體激動劑，它還通過對單胺重攝取的抑制作用，阻斷疼痛脈沖的傳導(dǎo)，為中樞性鎮(zhèn)痛藥。本品對呼吸抑制作用低，短時應(yīng)用時成癮性小，可以替代嗎啡、哌替啶，用于中重度、急慢性疼痛的止痛。第七十五頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第七十六頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日鹽酸布桂嗪

BucinnazineHydrochloride

本品鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1/3，起效快，臨床用于各種疼痛，如神經(jīng)痛、腰痛、術(shù)后疼痛、排尿痛及腫瘤痛。偶有頭暈、惡心、困倦等，停藥后可消失，連續(xù)使用可產(chǎn)生耐受性和成癮性。

第七十七頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日苯噻啶

Pizotifen

本品為組胺H1受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗組胺作用及較弱的抗乙酰膽堿作用，用于偏頭痛的預(yù)防，有鎮(zhèn)靜作用。第七十八頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日五、鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系人們在對嗎啡及其衍生物、合成代用品進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析時認(rèn)識到：各類鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)有較大的區(qū)別，但都具有相似的藥理作用的原因在于這類藥物都是通過與體內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體結(jié)合而呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛活性。1954年，根據(jù)嗎啡及合成鎮(zhèn)痛藥的共同藥效構(gòu)象提出了三點(diǎn)結(jié)合的阿片受體模型。第七十九頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日按照這一受體模型，鎮(zhèn)痛藥分子應(yīng)包含以下三個結(jié)構(gòu)部分：阿片受體模型

1．分子中具有一個平坦的芳香結(jié)構(gòu)部分，與受體的平坦區(qū)通過范德華力相結(jié)合。

2．分子中具有一個堿性中心。在生理pH條件下，大部分電離為陽離子，并能夠與受體表面的陰離子部位結(jié)合。

3．堿性中心與芳環(huán)幾乎處在同一平面上，烴基部分(嗎啡結(jié)構(gòu)中的C-15／C-16)凸出于平面的前方，正好與受體的凹槽相適應(yīng)。第八十頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日研究發(fā)現(xiàn)，不僅僅嗎啡及其衍生物的結(jié)構(gòu)可滿足上述條件，即使是結(jié)構(gòu)簡單的全合成代用品，也能全部或部分滿足上述構(gòu)象要求。嗎啡分子中哌啶環(huán)為椅式構(gòu)象，苯基以直立鍵取代哌啶環(huán)第4位上。并且氮原子和苯環(huán)在一平面上，哌啶環(huán)的乙撐基則凸起于平面的前方。嗎啡(Morphine,13-27)及其類似物都具有這一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。結(jié)構(gòu)簡化后的噴他佐辛(Pentazocine，13-28)和哌替啶(Pethidine，13-29)，可通過鍵的旋轉(zhuǎn)來符合這一結(jié)構(gòu)要求。美沙酮(Methadone,13-30)為開鏈化合物，其羰基碳原子帶部分正電荷，可吸引氮原子的孤對電子而形成類似哌啶的環(huán)狀構(gòu)象。嗎啡及鎮(zhèn)痛藥與受體三點(diǎn)結(jié)合模型，可用來解釋簡化嗎啡結(jié)構(gòu)發(fā)展的大多數(shù)鎮(zhèn)痛藥物的作用，但不能接受激動劑和拮抗劑本質(zhì)上的區(qū)別，不能解釋內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的作用機(jī)制。因此，在三點(diǎn)結(jié)合模型基礎(chǔ)上提出了四點(diǎn)論、五點(diǎn)論，還提出了受體兩種構(gòu)象學(xué)說。第八十一頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日磷酸可待因

CodeinePhosphate

化學(xué)名為(5a，6a)-7，8-二脫氫-4，5二環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水合物供藥用的可待因主要以嗎啡為原料經(jīng)甲基化反應(yīng)制備。本品為白色細(xì)微的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭味苦，在空氣中逐漸風(fēng)化。易溶于水，微溶于乙醇，極微溶于氯仿或乙醚。mp.235℃具左旋性。第八十二頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日可待因在氨試液中有一定的溶解性，因此，磷酸可待因水溶液加氨試液后不生成沉淀。借此可與鹽酸嗎啡、鹽酸乙基嗎啡相區(qū)別。磷酸可待因與含亞硒酸的硫酸試液反應(yīng)即顯綠色，逐漸變?yōu)樗{(lán)色，此反應(yīng)可與其它阿片生物堿相區(qū)別。磷酸可待因與三氯化鐵試液不顯色，但如與硫酸共熱后，由于醚鍵斷裂后生成酚，遇三氯化鐵生成藍(lán)紫色絡(luò)合物?？纱蚍肿又袩o游離酚羥基較嗎啡穩(wěn)定，但遇光仍易變質(zhì)，應(yīng)避光保存。由于它多由嗎啡經(jīng)甲基化制備，如果反應(yīng)不完全，純制不夠，產(chǎn)品中可能引入嗎啡，藥典采用嗎啡與亞硝酸反應(yīng)后在氨堿性下顯黃棕色，(可待因無此反應(yīng))進(jìn)行限量檢查。第八十三頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日可待因口服后約有8％的劑量經(jīng)O-脫甲基生成嗎啡，作為代謝物的嗎啡在可待因鎮(zhèn)痛作用方面起重要作用?？纱蚣捌浯x產(chǎn)物在腎臟以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排出?？纱?yàn)槿酽淌荏w激動劑，鎮(zhèn)痛作用約為嗎啡的1／10，可待因多用作中樞性鎮(zhèn)咳藥，適用于各種原因引起的劇烈干咳。第八十四頁，共九十一頁，編輯于2023年，星期日第三節(jié)黃嘌呤衍生物茶葉中含有多種黃嘌呤衍生物的生物堿，其中主要成分為咖啡因，還有少量的可可豆堿、茶堿。咖啡因(Caffeine，13-31)、茶堿(Theophylline，13-32)、可可豆堿(Theobromine，13-3