2023變應性支氣管肺曲霉病診治(全文)

2023變應性支氣管肺曲霉病診治（全文）變應性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）是曲霉過敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為支氣管哮喘和反復出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張。該病并不少見，但由于該病臨床表現多樣，診斷標準不一，且需要特殊的實驗室檢查，臨床上存在診斷不及時、治療不規(guī)范等情況。在2017年發(fā)布的《變應性支氣管肺曲霉病診治專家共識》基礎上，中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組有關專家根據近5年來有關ABPA的研究和診治取得的一些新的認識和進展，結合我國的臨床實踐，對共識進行了修訂。診斷、鑒別診斷診斷診斷ABPA應根據相應的臨床特征、影像學表現和血清學檢查結果，主要包括：哮喘或慢性咳喘病史；血清總IgE升高，通常>1000U/mL；血清曲霉sIgE升高，或皮膚試驗曲霉速發(fā)反應陽性；血清曲霉sIgG升高；胸部影像學檢查顯示支氣管擴張。其他有助于診斷的臨床特征或輔助檢查還包括：咳黏液栓、外周血嗜酸性粒細胞增多、胸部影像學檢查顯示片狀游走性陰影和(或)黏液嵌塞征、痰培養(yǎng)曲霉陽性等。2013年國際人類和動物真菌學會(ISHAM)專家組提出了ABPA診斷標準，簡潔實用，有助于及時或早期診斷ABPA，及時治療，改善疾病預后。因此在這一診斷標準的基礎上，結合我國的疾病分布特點和臨床實際情況，提出以下診斷標準。診斷ABPA須具備第1項、第2項和第3項中的至少2條(表1)。鑒別診斷曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反應，臨床上可有多種表現形式，包括真菌過敏性支氣管炎、氣道定植、真菌致敏性重癥哮喘（severeasthmawithfungalsensitization，SAFS）、ABPA/ABPM、侵襲性肺真菌等。ABPA也極易誤診為其他具有相似表現的呼吸道疾病，例如過敏性肺炎(外源性變應性肺泡炎)、嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis，EGPA)、伴發(fā)哮喘的肺嗜酸性粒細胞浸潤癥等。在我國，ABPA因其影像學表現多樣，加之上肺野病變多見，常被誤診為肺結核。有時ABPA的團塊狀陰影(黏液栓)可被誤診為肺部腫瘤。SAFS是因真菌致敏導致的嚴重哮喘，其與ABPA在臨床表現和實驗室檢查方面多有相似之處，不易鑒別，尤其是血清型ABPA。SAFS的診斷標準包括：(1)重癥哮喘；(2)真菌致敏：真菌sIgE升高或真菌變應原皮膚試驗陽性，但血清總IgE水平<1000U/mL。SAFS患者血清真菌sIgG不升高(陰性)，無肺部浸潤和支氣管擴張等影像學表現。疾病分期根據臨床表現、血清學和影像學檢查，ABPA的自然病程可分為I~Ⅴ期，對于評價患者個體的疾病狀況和轉歸有幫助。期：新發(fā)的、活動性ABPA；期：臨床和血清學緩解期；期：復發(fā)性活動性ABPA；IV期：慢性激素依賴性哮喘；V期：進行性炎癥和氣道擴張引起的纖維空洞病變，可導致進展性呼吸衰竭和死亡。需要指出的是，ABPA的病程不一定按照上述順序演變；在患者就診時，也難以預料其是否會進入緩解期，是否會復發(fā)，抑或持續(xù)進展。一般認為早期診斷和治療可降低未來疾病進展的風險。ABPA如何治療ABPA的治療目標包括控制癥狀，預防急性加重，防止或減輕肺功能受損，預防支氣管肺結構出現不可逆性損害。ABPA患者應盡量避免接觸曲霉等變應原，脫離過敏環(huán)境對于控制癥狀、減少急性發(fā)作非常重要。藥物治療在抑制機體曲霉變態(tài)反應的同時，清除氣道內曲霉定植，防止支氣管及肺組織出現不可逆損傷。激素治療口服激素是ABPA的基礎治療，能有效抑制過度免疫反應，并減輕曲霉引起的炎癥損傷。早期應用口服激素治療，可防止或減輕支氣管擴張及肺纖維化。大部分患者對口服激素治療反應良好，短時間內癥狀緩解、肺部陰影吸收(如下圖所示)。圖注：1例ABPA患者口服激素治療前后肺部CT影像學變化：5A：治療前黏液嵌塞征；5B：另一層面顯示治療前黏液嵌塞征；5C：口服潑尼松治療8周后顯示黏液嵌塞征消失，遺留局部支氣管擴張；5D：另一層面顯示治療后黏液嵌塞征消失?？诜に氐膭┝考隘煶倘Q于臨床分期。有研究提示，中等劑量激素與高劑量激素在治療效果上相當，同時不良反應更少。高劑量激素并不能為患者帶來進一步療效獲益，也不會延緩其進展為激素依賴性ABPA的時間。Ⅰ期和Ⅲ期患者使用的潑尼松起始劑量推薦為0.5mg/kg，1次/d，周；繼以0.25mg/kg，1次/d，4~6周；然后酌情減量，建議每2周減5~10mg，可隔日給藥。治療時間依據疾病嚴重程度不同而有所差異，總療程因人而異。Ⅳ期患者可能需要長期口服小劑量激素維持治療。合并糖尿病的患者應盡可能減少激素的劑量，并密切監(jiān)測血糖，及時調整降糖藥物。關于單用口服激素和口服激素聯(lián)合抗真菌藥物的療效比較，國內的回顧性研究表明：聯(lián)合治療可延緩ABPA患者首次出現急性加重的時間，而印度的1項隨機對照試驗也發(fā)現聯(lián)合治療組患者急性加重減少的趨勢。在口服激素與伊曲康唑(itraconazole)聯(lián)用時，需注意其相互作用可能導致糖尿病控制的惡化。激素靜脈沖擊療法可能對于難治性、長期使用激素但病情惡化的ABPA患兒有益；對于部分囊性纖維化合并ABPA的Ⅳ期患者，急性發(fā)作且對口服激素和抗真菌藥物無反應時，短時間(3d)激素靜脈沖擊療法可有效。單獨使用吸入激素(ICS)并無臨床獲益。但全身激素減量至≤10mg/d（潑尼松當量)時聯(lián)合使用ICS可能有助于哮喘癥狀的控制，并減少全身激素用量?？拐婢幬锟拐婢幬锿ㄟ^減少氣道真菌定植、減輕炎癥反應而發(fā)揮治療作用。抗真菌藥物可以改善癥狀，減少口服激素的劑量，減少反復急性加重，對于具有中心性支氣管擴張患者的初始治療，口服激素依賴或激素治療后復發(fā)的患者，建議使用抗真菌藥物。伊曲康唑可減輕癥狀，減少口服激素用量，同時降低血清總IgE水平、減少痰嗜酸性粒細胞數目。有研究發(fā)現伊曲康唑單藥或潑尼松單藥治療ABPA急性加重，均顯示出明顯療效，但伊曲康唑具有更少的不良反應。伊曲康唑聯(lián)合潑尼松治療ABPA，治療后1年內急性加重率較潑尼松單藥治療組低，且1年內急性加重率可降低10%以上。成年患者伊曲康唑常規(guī)用量為200mg/次，口服，2次/d，療程4~6個月；如需繼續(xù)用藥，可考慮減至200mg/次，1次/d，4~6個月。伊曲康唑有口服膠囊和口服液兩種劑型。服用膠囊制劑需要胃酸以利吸收，可與食物或酸性飲料一起服用，應避免同時服用質子泵抑制劑和抗酸藥；而口服液則需空腹時服用。由于口服伊曲康唑生物利用度的個體差異大，有條件者建議進行血藥濃度監(jiān)測。伊曲康唑的不良反應包括皮疹、腹瀉、惡心、肝毒性等。因此，建議用藥期間監(jiān)測肝功能。其他唑類如伏立康唑(voriconazole)、泊沙康唑(posaconazole)也具有同樣的療效。研究發(fā)現伏立康唑單藥與潑尼松單藥治療ABPA急性加重，具有相似的效果。伏立康唑的用法用量為：200mg/次，口服，1次/12h(體重≥40kg)，或100mg/次，口服，1次/12h（體重<40kg）；療程同伊曲康唑。伏立康唑的不良反應包括肝功能損害、肢端水腫、皮疹、惡心、嘔吐，均比較少見；視覺異常相對多見，停藥后可很快恢復。應用伊曲康唑、伏立康唑無效或無法耐受者，亦可試用泊沙康唑。生物制劑1.奧馬珠單抗(omalizumab)：奧馬珠單抗是重組人源化抗IgE單克隆抗體，通過與IgE的Cε3區(qū)域特異性結合，降低游離IgE水平，同時降低效應細胞表面IgE高親和力受體FcεRI表達而發(fā)揮作用。近年的臨床研究顯示奧馬珠單抗治療ABPA可改善癥狀，減少口服激素劑量，減少急性加重和住院次數，并改善肺功能。安全性良好，不良作用少見(主要表現為支氣管痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹、喉或舌的血管性水腫等)。對于激素依賴性或長期激素治療有禁忌的患者可考慮使用。奧馬珠單抗的治療劑量需根據基線血清總IgE和體重，利用劑量表來確定給藥劑量和給藥頻率(每2周或4周給藥1次)，最大的治療劑量為600mg，每2周1次。建議治療16周后綜合評估療效，有效者建議繼續(xù)用藥，療程至少12個月?？紤]到ABPA患者血清總IgE可明顯升高，奧馬珠單抗的