臍帶血移植現(xiàn)狀及進(jìn)展

臍帶血移植現(xiàn)狀及進(jìn)展彥【摘要】臍帶血作為一種重要的干細(xì)胞來源，其優(yōu)點(diǎn)主要包括方便，對產(chǎn)婦和供者無害；病原微自1988年第一例臍帶血移植以來，臍帶血造血干細(xì)胞移植發(fā)展迅速，目前已越來越多的應(yīng)用床治療中。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前臨采用臍帶血移植治療的疾病已經(jīng)達(dá)到70余種[1]，治療的患者（包括兒血庫，了超過500，000份的可供查詢和使用的臍帶血。隨著臍帶血庫的發(fā)展，建立了多個臍帶血庫的聯(lián)合組織，最為有名的是Netcord，其首先建立了一套全球公認(rèn)的臍帶血、、凍存和NMDP（NationalMarrowDonorProgram）和的JCBN（JapanCordBloodBankNetwork）等。這些份臍血和之間的HLA差異不應(yīng)超過1個位點(diǎn)。兒童惡：Eurocord了無血緣相合骨髓移植（HLA6/6，未處理或清除T細(xì)胞）和不相合臍植接近），復(fù)發(fā)率基本相同，兩年無病生存率（DFS）31%（處理的BMT43%，T細(xì)胞清除的BMT于HLA相合的BMT。但若UCBT有1個位點(diǎn)不合，同時輸注細(xì)胞數(shù)低于3×107/kg，其移植相關(guān)率結(jié)果顯示，盡管植入延遲，但CBT和BMT的生存率基本一致。同年，國際血液和骨髓移植（CenterforInternationalBloodandMarrowTransntResearch，CIBMTR）和紐約血液中心（NewYorkBloodCenter，NYBC）的亦顯示CBT和1個位點(diǎn)不合的BMT有著相同的DFS[11]。而同期東京大學(xué)26%）和3年DFS（70%vs60%），UCBT和BMT/PBSCT無顯著差異。綜合相關(guān)，新加坡總醫(yī)院對比分析[16]。其中，AML484例（CB173，BM311），ALL336例（CB114，BM222）。所有均接受清髓造血干細(xì)胞移植。對于AML，UCBT療效總體低于UBMT；多因素分析顯示，和UBMT相比，UCBT的OS較低（1年57%vs69%，2年48%vs59%），DFS較低（1年51%vs62%，242%vs54%），TRM累計(jì)發(fā)生率較高（1年30%vs19%，2年33%vs22%）。而對于ALL，UCBTUBMT164%22年DFS為46%vs44%；1年TRM為21%vs23%，2年TRM為24%vs25%。而無論是AML，還是ALL，綜合大量的對比分析結(jié)果，GluckmanE[7]提出了不同種類造血干細(xì)胞移植的選擇策略。①細(xì)胞數(shù)上述均為無血緣關(guān)系的臍帶血移植，對于有血緣關(guān)系的HLA相合臍帶血移植（RCBT），年TRM明顯低于單份移植（24%vs39%，p=0.02）。病44名，其它血液病17名。82%的獲得供者細(xì)胞植入。除一位兩份臍血長期混合嵌合外，其（68.6%vs22.2%，p=0.007）。兩份臍血間的TNC差異?。ǎ?5%）和較高的TRM和復(fù)發(fā)，以及較低對未植入臍血反應(yīng)，產(chǎn)生IFN-γ。而使用植入臍血或其它第細(xì)胞刺激，則無明顯的IFN-γ分泌。3名ScaradavouA等[23]則認(rèn)為在雙份臍帶血移植中，CD34+細(xì)胞活性低（＜75%）的臍血很難植活。的。但確切的結(jié)論仍有待更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。心肺血液（NHLBI）正在進(jìn)行一項(xiàng)傳統(tǒng)的清髓性預(yù)處理可導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的臟器損害和致死染，影響患者的長期生存；非清可縮短植入時間，減少TRM，而復(fù)發(fā)率卻未見增加。Brunstein等[24]應(yīng)用環(huán)磷酰胺/氟濱/200cGy預(yù)現(xiàn)排斥（13.6%），其余的中位植入時間為天。天的血小板植入率為%。1年時，所有存活均為單一供者植入。59%發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度aGVHD，cGVHD發(fā)生率為23%。19%的在6個月內(nèi)死于一種好的治療。MajhailNS等[26]比較了采取RIC的43例臍血移植病例和47例其它造血干細(xì)胞移植病例，這些患者均為55歲以上的老年人。RIC方案為TBI（200cGy）聯(lián)合環(huán)磷酰胺和氟濱（n=69），或聯(lián)合和氟濱（n=16），或聯(lián)合和克拉（n=5）。兩組的3年無疾病進(jìn)展存活率（30%vs34%，p=0.98）和總生存率（43%vs34%，p=0.57）均無明顯差異。東京的研究者亦了RIC的臍帶血移植在老年患者的療效[27]。70例中有50例，74%的死因和復(fù)發(fā)無關(guān)，是第一位的原因。2年的總生存率和無疾病進(jìn)展生存率均為23%。高率被認(rèn)為是該治療方法亟SAA1例，惡性淋巴瘤5例）進(jìn)行RIC-UCBT，中位56.5歲，32例患者60d完全植入，中性粒細(xì)胞植入的中位時間20d，100dTRM僅為12％，1年OS則高達(dá)70％。者100dDNA嵌合率鑒定顯示單份臍血100％植入。TakagiS等[32]對14例接受RIC臍血移植的骨髓纖維化病例進(jìn)行了總結(jié)，13例獲得中性粒細(xì)胞植均在14天，所有均顯示完全供者嵌合。說明從供者細(xì)胞植入的角度來看，該方療嚴(yán)重骨髓纖CutlerC[33]結(jié)合自己的臨床實(shí)踐，并總結(jié)了諸多RIC臍血移植，認(rèn)為RIC可有效減低清髓處理方案不應(yīng)提倡，因?yàn)橹踩胧〉陌l(fā)生率較高，除非難以耐受。建議采用適當(dāng)劑量、非清髓方案處理大多數(shù)需要進(jìn)行臍帶血移植的。①持續(xù)灌注擴(kuò)增：臍帶血造血細(xì)胞不是在靜態(tài)的培養(yǎng)基中而是在含有生長因子的生物反應(yīng)器中培k等4倍（5），M為2倍（4），而+和+細(xì)胞均增加不明顯。分別輸注給7名，良應(yīng)髓、和小植時無化。oaL]了例老年L病例，均同時輸注少量處理的臍帶血和經(jīng)過體外擴(kuò)增的臍帶血細(xì)胞。兩人均快速植入，無重。 腫瘤中心使用該方法擴(kuò)增的臍帶血進(jìn)行了隨機(jī)的臨床試驗(yàn)[39]。71名患高危惡性血液病的被隨機(jī)分配，或者接受處理的雙份臍血移植，或者接受一份擴(kuò)增臍血和一份未擴(kuò)增臍血聯(lián)合輸注。擴(kuò)增組和非擴(kuò)增組輸注的TNC分別為3.5×107/kg和3.6×107/kgCD34細(xì)胞分別為1.8×105/kg和1.1×105/kg。采用RIC方案，中性粒細(xì)胞中位植入時間，擴(kuò)增組和非擴(kuò)增組分別為7天和14天 MdeLima等[43]進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期的臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證使用四乙基五胺（TEPA）培養(yǎng)臍血細(xì)胞的可行性 合移植。所有均獲得植入，中位植入時間14天（7-34），而傳統(tǒng)雙份臍血移植的植入時間為25天髓處理后，每人均接受雙份臍血移植（一份處理，一份經(jīng)體外擴(kuò)增）。9名在中位時間16天的時候中性粒細(xì)胞植入，明顯早于傳統(tǒng)雙份臍血移植的26天。中位隨訪時間354天，7名無病生存并獲得完全供者細(xì)胞植入。所有均出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ度aGVHD，但均對治療有效。3名出現(xiàn)局限性cGVHD， ③共培養(yǎng)擴(kuò)增：處理的臍帶血與造血微環(huán)境的基質(zhì)成分，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在含經(jīng)處理的臍帶血一起輸注[46]。經(jīng)過擴(kuò)增，TNC和CD34+細(xì)胞增加約12倍，中性粒細(xì)胞和血小板中位植入時間分別為14.5天（12-23）和30天（25-51）。只有2名出現(xiàn)Ⅱ度aGVHD，1名150天于OkasM等更是通過體外擴(kuò)增臍者T細(xì)胞，用于臍血移植后植入失敗或復(fù)發(fā)的后續(xù)治療，殖水平和擴(kuò)增的臍血以及成人外周血T細(xì)胞基本相當(dāng)。因此，擴(kuò)增臍血T細(xì)胞用于DLI在臨床是可行的，未來可作為治療干細(xì)胞移植后植入失敗或復(fù)發(fā)的有效。的15倍[48]。Ibatici等[49]應(yīng)用臍血骨髓腔內(nèi)直接植入的方法進(jìn)行了29例成人臍血移植，中位38歲，的中位時間分別為23d和38d，較常規(guī)臍血移植植入時間明顯縮短。只有8%發(fā)生Ⅰ-Ⅱ度急性GVHD。性粒細(xì)胞累計(jì)植入率無顯著差異（70%vs80%，p=0.27）。IBCB的血小板60天累計(jì)植入率達(dá)82%，遠(yuǎn)間較早（9-17天，中位10天），造成的顯著降低；DNA多態(tài)性分析顯示，型最早為06/kgCD3+其累計(jì)發(fā)生率為96%、95%和91%。血小板中位植入時間為32天，累計(jì)植入率78%。Ⅰ--Ⅳ度小板植入率為75%，中位植入時間53天。中位隨訪6.8年，5位患者無病生存。Gonzalo-DaganzoR等[55]Reimann，V.StemCellsDerivedFromCordBloodinTransntationandRegenerativeMedicine.DtschArzteblInt.2009Dec；106（50）：831-6.ElianeGluckman，Cordbloodtransntation：stateoftheNetcord-FACTInternationalStandardsforCordBloodCollection，Banking，andReleaseforAdministration》：Edition，January2010.RubinsteinP，CarrierC，ScaradavouA，KurtzbergJ，AdamsonJ，MigliaccioARetal. 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