法羅培南鈉片國評抽樣

內(nèi)容提要一.基本信息二.標準檢驗三.探索性研究四.主要問題及建議五.總體評價當前第1頁\共有33頁\編于星期五\19點一基本信息片劑：0.1g；0.15g；0.2g膠囊劑：0.1g顆粒劑：0.1g糖漿劑：收載于JP，0.1g青霉烯類的衍生物1997年首先Suntory公司獲準在日本上市2006年，魯南貝特制藥有限公司在國內(nèi)首先取得批文當前第2頁\共有33頁\編于星期五\19點品名查詢結果抽樣結果生產(chǎn)企業(yè)規(guī)格批準文號批數(shù)法羅培南鈉片浙江京新藥業(yè)股份有限公司0.1g/0.15gH20080648/H200807960海南海靈化學制藥有限公司0.1gH200801711正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司0.15gH200611511辰欣藥業(yè)股份有限公司0.1gH200901490魯南貝特制藥有限公司0.2g/0.15gH20060977/H2013314519

基本信息—抽樣信息涉及3家生產(chǎn)企業(yè)，占總生產(chǎn)企業(yè)數(shù)的60%涉及3個批準文號，占總批準文號的43%樣品均100%確認當前第3頁\共有33頁\編于星期五\19點基本信息-抽樣分布當前第4頁\共有33頁\編于星期五\19點二、標準檢驗-國內(nèi)外標準比較浙江京新海南海靈正大天晴魯抗辰欣魯南貝特JP16含量限度90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%94.0%-106.0%

溶出度籃法；水；50RPM；30分鐘；限度為80%。籃法；水900ml；100RPM；45分鐘；限度為80%。漿法；水900ml；50RPM；45分鐘；限度為75%。漿法；水900ml；50RPM；30分鐘；限度為80%。籃法；水1000ml；100RPM；45分鐘；限度為70%。漿法；水900ml；50RPM；30分鐘；限度為85%有關物質等度洗脫；305nm；總雜質不得過2.0％等度洗脫；220nm；單一雜質不得過2.0%；總雜質不得過2.0％。梯度洗脫；305nm；非對映異構體不得過0.5%,總雜質不得過1.5％。等度洗脫；305nm；異構體不得大于0.5%；總雜質不得過1.0％。等度洗脫；306nm；總雜質不得過0.5％。梯度洗脫；240nm；單個雜質不得過1.5%,總雜質不得過2.0％。水分不得過12.0%//8.0%-13.0%含量測定流動相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（80:20），波長：305nm；流動相：磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇（75:10:15）；波長：220nm；流動相：磷酸二氫鉀緩沖液（pH6.5）-乙腈（89:11）；波長：305nm.流動相：三乙胺三氟醋酸緩沖液-甲醇（60:40）；波長：305nm.流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖液-10%四丁基氫氧化銨水溶液（13:85:2）；波長：306nm；內(nèi)標法；流動相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（87:13），波長：305nm當前第5頁\共有33頁\編于星期五\19點標準檢驗—結果分析總體檢驗結果：21批樣品按標準檢驗，全部合格，合格率100%分項檢驗結果與分析：性狀A784

Y084

41131003

41130301

4112040141120602類白色微黃色當前第6頁\共有33頁\編于星期五\19點

標準檢驗---有關物質結果分析單個雜質、雜質總和及雜質個數(shù)隨儲存時間的變長均有增加趨勢當前第7頁\共有33頁\編于星期五\19點標準檢驗---有關物質結果分析當前第8頁\共有33頁\編于星期五\19點標準檢驗---有關物質結果分析

單雜總雜雜質個數(shù)儲存期（月）儲存期（月）Pearson相關性.536*.755**.916**1顯著性（雙側）.018.000.000

N19191919**.在0.01水平（雙側）上顯著相關；*.在0.05水平（雙側）上顯著相關411204014112060141131003當前第9頁\共有33頁\編于星期五\19點標準檢驗---重量差異結果分析2012.042012.062013.032013.10不同生產(chǎn)日期批次的平均片重差異明顯（p＜0.05)當前第10頁\共有33頁\編于星期五\19點標準檢驗---含量測定21批次：96.0%~100.0%之間平均：97.9%魯南貝特19批次樣品：96.0%~98.8%之間，平均值為97.6%，RSD為0.9%當前第11頁\共有33頁\編于星期五\19點三、探索性研究安全性有關物質研究殘留溶劑研究聚合物研究原輔料相容性研究金屬鈀殘留研究當前第12頁\共有33頁\編于星期五\19點三、探索性研究有效性溶出曲線研究原料藥晶型研究近紅外快檢模型的建立當前第13頁\共有33頁\編于星期五\19點Diagram探索性研究-有關物質研究目的方法結果流動相組成；洗脫方式：

等度、梯度；檢測波長；

305,306,240nm質控指標有關物質檢測方法優(yōu)化；雜質譜分析，明確雜質來源；確定雜質限度完善有關物質檢測方法；雜質檢出量顯著提高建立雜質譜，明確雜質來源；當前第14頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-有關物質研究法羅培南鈉異構體

母離子碎片離子分析結果雜質1304260,242,224,200,182,β內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物雜質2304260,242,224,200,182,178,152β內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物雜質3286200,182,164,154,136異構體雜質4302258,240,222,204,1984位硫氧化物雜質5332260,242,224,200,182,178,152β內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物法羅培南286200,182,164,154,136法羅培南當前第15頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-有關物質研究當前第16頁\共有33頁\編于星期五\19點Diagram探索性研究-殘留溶劑研究目的方法結果原料中殘留的有機溶劑片劑生產(chǎn)工藝中用到乙醇考察能否有效的去除原料及制劑工藝引入的殘留溶劑頂空氣相色譜法丙酮、二氯甲烷、正己烷、甲苯、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃是否符合限度要求均檢出丙酮正大天晴及海南海靈未檢出乙醇，魯南貝特各批次樣品中檢出乙醇均符合藥典限度要求當前第17頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-殘留溶劑研究魯南貝特不同生產(chǎn)日期的樣品間，乙醇量差異顯著魯南貝特生產(chǎn)工藝雖然能夠有效的去除工藝中使用到的乙醇，但存在工藝不穩(wěn)定的情況當前第18頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-聚合物研究目的方法結果抗生素臨床最常見的不良反應就是過敏反應高分子聚合物是引發(fā)過敏反應的過敏原口服抗生素也常有過敏反應事件發(fā)生參照《中國藥典》2010年版二部相關品種高分子聚合物方法葡聚糖凝膠G-10色譜柱建立聚合物測定方法聚合物結果在0.03%~0.85%聚合物的含量與儲存期存在明顯的正相關當前第19頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-聚合物研究不同生產(chǎn)日期聚合物含量差異明顯，含量隨儲存期變長明顯增加不同抽樣地點同一批次，聚合物含量基本一致當前第20頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-原輔料相容性研究目的方法結果考察處方中的輔料是否使法羅培南鈉發(fā)生降解或產(chǎn)生新的有害物質，進而影響藥物的安全性，出現(xiàn)輔料與主成分配伍禁忌，為處方工藝的合理性提供依據(jù)采用DSC法原料、輔料及原輔料（1:1）混合物進行DSC掃描比較DSC圖中峰形、峰位的變化法羅培南鈉與乳糖DSC圖譜有吸熱峰消失，進一步研究表明，正常條件下，乳糖不會影響法羅培南鈉的雜質變化當前第21頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-原輔料相容性研究片劑+原料+各輔料原料+乳糖(1:1)乳糖在220及230℃的吸熱峰消失當前第22頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-原輔料相容性研究40℃24小時色譜圖法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:乳糖（10:1）60℃24小時色譜圖法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:乳糖（10:1）當前第23頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-原輔料相容性研究水溶液80℃2小時法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:乳糖（10:1）水溶液室溫48小時雜質變化曲線圖當前第24頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-原輔料相容性研究考察結果表明，在藥品正常儲存條件下，乳糖不會影響法羅培南鈉的雜質變化。法羅培南鈉在150℃加熱30分鐘，主要降解為雜質A（2-四氫呋喃基-噻吩-3-甲酸鈉），吸熱峰的消失可能與雜質A有關高溫條件下，雜質A與乳糖的相容性需進一步考察。當前第25頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-溶出曲線研究目的方法結果通過溶出曲線研究，建立合理的溶出度檢查方法及限度?？疾觳煌橘|中的釋放行為，對產(chǎn)品進行體外一致性評價參照日本橙皮書溶出度評價方法pH1.0溶液、pH4.5醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液、水為更好的考察體內(nèi)釋放考察人工胃液溶出行為差異較大，溶出曲線與參比制劑均不一致。統(tǒng)一了溶出度測定方法。當前第26頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-溶出曲線研究參比制劑正大天晴海南海靈魯南貝特當前第27頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-溶出曲線研究法羅培南鈉在酸性介質中不穩(wěn)定，受試制劑在pH1.0酸性溶出介質中溶出變慢，溶出總量降低模擬人工胃液pH為1.4，溶出曲線與pH1.0酸溶液相差較大，與pH4.5與pH6.8溶出曲線基本相似。提示人工胃液中，胃蛋白酶能有效的防止法羅培南鈉的酸降解在水、pH4.5、pH6.8及人工胃液中，正大天晴、海南海靈溶出顯著快于參比制劑。而魯南貝特部分溶出曲線與參比制劑相似考察結果顯示，水中，3個廠家的樣品均能在30分鐘內(nèi)全部溶出，溶出度方法擬統(tǒng)一為槳法，50轉/分鐘，30分鐘，限度為85%。當前第28頁\共有33頁\編于星期五\19點探索性研究-近紅外快檢研究魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)的19批共57張近紅外光譜參考光譜，預處理方法選擇“一階導數(shù)化+矢量歸一化”，平滑點為17，譜段選擇9000～7500cm-1、6900～5600cm-1、5000～4250cm-1，算法為standard，CI值為5，建立模型用進口兩批法羅培南鈉片，及正大天晴、海南海靈生產(chǎn)的法羅培南鈉片的近紅外光譜作為驗證光譜，均能通過模型的驗證當前第29頁\共有33頁\編于星期五\19點綜合評分法定標準法定標準+探索性研究檢驗項目權重系數(shù)檢驗項目權重系數(shù)重量差異0.6重量差異0.6溶出度0.8溶出度0.8有關物質1.0單個雜質0.5含量測定1.0雜質總和0.5

含量測定1.0

聚合物0.8生產(chǎn)企業(yè)按原標準評分按擬定標準評分江蘇正大天晴266.8362.9魯南貝特252.0324.4海南海靈251.9245.0當前第30頁\共有33頁\編于星期五\19點四主要問題質量標準

水分項目設置缺項：單個雜質/異構體高聚物

有關物質：洗脫方式；檢測波長檢驗方法不完善：溶出度：溶出時間

含量限度限度值偏低：

溶出度限度當前第31頁\共有33頁\編于星期五\19點主要問題原