第四章臨床疾病診斷研究及評價(jià)

第四章臨床疾病診斷研究及評價(jià)一定義

既用各種方法對“病人”及健康人都進(jìn)行檢測，以判斷其真正的病人。[現(xiàn)有“表面增強(qiáng)激光解析電離技術(shù)通過分析人類血清蛋白質(zhì)波譜的變化，來撲捉疾病的絲蛛馬跡。可查前列腺癌乳腺癌腸癌肝癌肺癌]診斷試驗(yàn)(diagnostictest)：應(yīng)用物理學(xué)的、生物化學(xué)的、血清免疫學(xué)的檢查,臨床檢查和醫(yī)療器械檢查，對疾病和健康狀況提供信息的試驗(yàn)。一種好的診斷方法要求真實(shí)、可靠、快速、安全、無損傷、費(fèi)用低。二、作用具有科學(xué)測定的功能；對疾病診斷是科學(xué)的，是有研究基礎(chǔ)的有效地診斷疾病篩檢疾病疾病隨訪判斷疾病嚴(yán)重程度估計(jì)愈后三、研究設(shè)計(jì)方法1、確定“金標(biāo)準(zhǔn)”：既當(dāng)前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的診斷可靠方法。如病理，CT等確診2、選擇被研究對象（1）各種類型的病人，有代表性（2）樣本大小估計(jì)。30-60例，一般也可利用公式

3、列出診斷實(shí)驗(yàn)的四格表

診斷試驗(yàn)結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)結(jié)果合計(jì)病人非病人陽性a（真陽性））

b（假陽性）

a+b陰性c（假陰性）

d（真陰性）

c+d合計(jì)a+cb+da+b+c+d4、主要指標(biāo)１、真實(shí)性（validity）是測量值與實(shí)際值相符合的程度，亦即反映客觀事物的準(zhǔn)確程度

患病率：a+c/N

金標(biāo)準(zhǔn)：是指可以明確肯定或排除某種疾病的最可靠的診斷方法，包括活體組織檢查、手術(shù)和尸體解剖等。（1）*靈敏度（sensitivity）：又稱敏感性，真陽性。靈敏度反映一項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際有病的人判定為患病的能力，其值越大，則漏診的可能性愈小。假陰性互補(bǔ)（2）*特異度（specificity）：又稱真陰性率。特異度反映一項(xiàng)試驗(yàn)?zāi)軐?shí)際上未患某病的人正確地判定為未患某病的能力。其值越大，則誤診的可能性愈小。假陽性互補(bǔ)（3）*假陽性率（falsepositive）：又稱誤診率該指標(biāo)是指在無病者中，被該項(xiàng)試驗(yàn)錯(cuò)判為有病的比例。

（4）*假陰性率（falsenegative）：又稱漏診率。該指標(biāo)是指在有病者中，被該項(xiàng)試驗(yàn)錯(cuò)判為無病的比例。

（5）一致性（agreement）真實(shí)性：該指標(biāo)是指試驗(yàn)結(jié)果的真陽性和真陰性人數(shù)占受試者總?cè)藬?shù)的比例。真陽性和真陰性值愈大，一致性愈接近于１，假陽性和假陰性愈小，該項(xiàng)試驗(yàn)價(jià)值愈高。（6）

*預(yù)測值（predicativevalue）：又稱預(yù)檢值、預(yù)告值。檢驗(yàn)結(jié)果的正確率，指診斷試驗(yàn)結(jié)果與實(shí)際符合的概率。它包括陽性預(yù)測值與陰性預(yù)測值。陽性預(yù)測值是陽性試驗(yàn)結(jié)果中實(shí)際患病者的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陽性者的患病概率。該值愈大愈好。

陰性預(yù)測值是陰性試驗(yàn)結(jié)果中實(shí)際未患病者的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陰性者的未患該病的概率，該值愈大愈好。（7）約登指數(shù)（Youden,sindex）：用靈敏度與特異度之和減去１。其指數(shù)范圍從０～１，約登指數(shù)愈大，其真實(shí)性亦愈大。理想的約登指數(shù)為１。

（8）似然比:是診斷試驗(yàn)的結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率與非患者中出現(xiàn)的概率之比，是評價(jià)診斷試驗(yàn)真實(shí)性的重要綜合指標(biāo)。包括陽性似然比是診斷試驗(yàn)陽性結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率（真陽性率）與非患者中出現(xiàn)的概率（假陽性率）之比。其值越大越好，表明陽性結(jié)果的正確率高。陽性似然比=靈敏度（真陽性率）/假陽性率陰性似然比是診斷試驗(yàn)陰性結(jié)果在患者中出現(xiàn)的概率（假陰性率）與非患者中出現(xiàn)的概率（真陰性率）之比。其值越小越好，表明陰性結(jié)果的正確率高。陰性似然比=假陰性率/真陰性率（特異度）

例：某醫(yī)院共收治360名疑似心肌梗塞病人，經(jīng)臨床及心電圖等檢查，確診230名心肌梗塞病人，又對每個(gè)疑似患者進(jìn)行肌酸磷酸激酶（CPK)含量測定，結(jié)果見表，試評價(jià)肌酸磷酸激酶診斷的真實(shí)性。CPK心肌梗塞病人非心肌梗塞病人合計(jì)陽性215（a)16(b)231陰性15(c)114(d)129合計(jì)230130360肌酸磷酸激酶試驗(yàn)結(jié)果靈敏度＝a/(a+c)100%=215/230

100%=93%特異度＝d/(b+d)100%=114/130

100%=88%假陽性率=1-特異度=12%患病率：a+c/N

假陰性率=1-靈敏度=7%一致性=(a+d)/(a+b+c+d)100%=329/360100%=91％陽性預(yù)測值＝a/(a+b)100%=215/231100%=93%陰性預(yù)測值=d/(c+d)100%=114/129100%=88%約登指數(shù)=(靈敏度+特異度)-1=0.81陽性似然比=（215÷230）/（16÷130）=7.6陰性似然比=（15÷230）/（114÷130）=0.074

理想的診斷試驗(yàn)要求靈敏度和特異度都很高，但當(dāng)診斷試驗(yàn)的測量指標(biāo)是連續(xù)變量時(shí)，不同的陽性標(biāo)準(zhǔn)有不同的靈敏度和特異度。若提高靈敏度，必導(dǎo)致特異度下降，反之亦然。例不同血糖水平標(biāo)準(zhǔn)的診斷試驗(yàn)靈敏度和特異度血糖水平mol/l(mg/dl)靈敏度（%）特異度%）5.04（90）98.67.35.60（100）97.125.36.16（110）92.948.46.72（120）88.668.27.28（130）81.482.47.84（140）74.391.28.40（150）64.396.18.96（160）55.798.69.52（170）52.999.610.08（180）50.099.010.64（190）44.399.8

四、診斷試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)和意義

1、靈敏度和特異度（1）

定義（2）

如何定臨界點(diǎn)（cutoffpoints）要求靈和特均高，不可能，

如何定

截?cái)嘀担╟ut-offvalue）或臨界點(diǎn)的確定☆1、截?cái)嘀邓^截?cái)嘀稻褪钦Ｖ蹬c異常值之間的界限值。在診斷試驗(yàn)中，通常將正常范圍定為均數(shù)±２倍標(biāo)準(zhǔn)差，在該范圍內(nèi)為正常，反之則異常。

2、截?cái)嘀荡_定的策略應(yīng)以靈敏度和特異度最高，誤診率和漏診率最小為理想。正常人與糖尿病人血糖值分布人數(shù)正常人病人假陰性假陽性abcb點(diǎn)——誤診（假陽性）增大

c點(diǎn)——漏診（假陰性）增大

a點(diǎn)——誤診率＝漏診率（3）原則：

高靈敏度試驗(yàn)適用于A：病嚴(yán)重但可治，尤早期最好。結(jié)核B：排除某病C：發(fā)病率低的病排除。陰性時(shí)可排除。高特異度試驗(yàn)適用于：A：無法治療的疾病。如癌，陽性結(jié)果會導(dǎo)致病人精神和肉體上的嚴(yán)重危害。B：要肯定診斷時(shí)，高特異度試驗(yàn)的陽性結(jié)果臨床價(jià)值大2、預(yù)測值（1）定義（2）關(guān)系：預(yù)測值的高低和患病率有關(guān)。一般說兼有，越是靈敏的試驗(yàn)，陰性預(yù)測值越高，反之特異性越高的試驗(yàn)，陽性預(yù)測值越高。但患病率對影響預(yù)測值的影響更為重要。Bayes公式陽性預(yù)測值=（靈敏度*患病率）/[（患病率*靈敏度）+（1-患病率）（1-特異度）]陰性預(yù)測值=特異度*（1-患病率）/[（1-靈敏度）*患病率+特異度*（1-患病率）]預(yù)測值受試驗(yàn)方法的靈敏度、特異度以及受檢對象中疾病現(xiàn)患率（prevalencerate）的影響。當(dāng)現(xiàn)患率一定時(shí)，隨著靈敏度的升高，特異度下降，假陰性率下降，陰性預(yù)測值升高，陽性預(yù)測值下降；隨著特異度的升高，靈敏度下降，假陽性率下降，陽性預(yù)測值升高，陰性預(yù)測值下降。當(dāng)靈敏度、特異度一定時(shí)，隨著現(xiàn)患率的升高，陽性預(yù)測值升高，陰性預(yù)測值下降；隨著現(xiàn)患率的下降，陰性預(yù)測值升高，陽性預(yù)測值下降。所以在評價(jià)診斷試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)充分考慮以上諸因素的影響。3、受試者工作特異曲線（ROC曲線）在不同的cutoffpoints下，可計(jì)算多個(gè)靈和特，用真陽性率和假陽性率作出曲線圖，表示靈和特之間的關(guān)系?？梢詻Q定最佳臨界點(diǎn)，如患病率接近50%時(shí)，最接近左上角那一點(diǎn)，可定為自己最佳點(diǎn)。以臨界點(diǎn)作為截?cái)嘀禃r(shí)，靈和特均高。ROC曲線也可用來比較兩種和兩種以上診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，從而幫助臨床醫(yī)師對診斷作出最佳選擇。ROC曲線是一種全面、準(zhǔn)確評價(jià)診斷試驗(yàn)非常有效的方法。除上述直觀法外還可計(jì)算ROC曲線下面積，來比較幾種診斷試驗(yàn)的診斷效率。4、似然比（LR）（1）定義：即某一實(shí)驗(yàn)結(jié)果有病者與無病者的比值，也是反應(yīng)診斷真實(shí)性指標(biāo)（綜合性指標(biāo)），可同時(shí)反應(yīng)靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)。比靈敏度和特異度更穩(wěn)定，不受患病率影響，它的不足之處它是比不是率，應(yīng)用時(shí)需換算。陽性LR：試驗(yàn)陽性結(jié)果的似然比系真陽性率和假陽性率之比。陰性LR：陰性結(jié)果的LR系假陰性率和真陰性率之比。（2）例子：CPK陽性結(jié)果的似然比為7.6，陰性結(jié)果的似然比為0.07，表示：CPK陽性來自心肌梗死的可能性為來自非心肌梗死的7.6倍。CPK陰性來自心肌梗死的可能性不到來自非心肌梗死的1/10。（3）相關(guān)關(guān)系5、驗(yàn)前概率、驗(yàn)后概率以及關(guān)系和應(yīng)用（1）定義驗(yàn)前概率即患病率驗(yàn)后概率即預(yù)測值（診斷實(shí)驗(yàn)為陽性（陰性）時(shí)，受試對象患?。ú换迹┑母怕剩?）幾個(gè)關(guān)系：主要目的是求驗(yàn)后概率，中間的驗(yàn)前（后）比均為過程。驗(yàn)前比=驗(yàn)前概率/1-驗(yàn)前概率驗(yàn)后比=驗(yàn)前比*似然比驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/1+驗(yàn)后比=[（患病率）/（1-患病率）*似然比]/[1+[（患病率）/（1-患病率）*似然比]（3）臨床應(yīng)用P53的例子一貧血女孩被認(rèn)為在被查患該病的概率40%，（即為驗(yàn)前概率=患病率）。在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用血清鐵蛋白<65mmol/L作為診斷缺鐵的標(biāo)準(zhǔn)（該標(biāo)準(zhǔn)診斷缺鐵性貧血的靈敏度為90%，特異度85%）該女孩<65mmol/L，計(jì)算：驗(yàn)前概率=患病率=0.4驗(yàn)前比=0.4/（1-0.4）=0.67陽性似然比=0.9/（1-0.85）=6驗(yàn)后比=驗(yàn)前比*似然比=0.67*6=4.02驗(yàn)后概率=驗(yàn)后比/1+驗(yàn)后比=4.02/1+4.02=0.8結(jié)論做過鐵蛋白試驗(yàn)后，患病概率升高，診斷把握度增加。如事先測出診斷試驗(yàn)的似然比，計(jì)算就能幫助推斷患者患某病的概率，有助作出正確診斷。除公式計(jì)算外，還可利用似然比應(yīng)用圖。似然比應(yīng)用四個(gè)步驟：A循證醫(yī)學(xué)定似然比（P53頁表4-8）B確定其可行性和診斷試驗(yàn)在理論上的結(jié)果C估計(jì)驗(yàn)前概率，計(jì)算第一個(gè)驗(yàn)后概率D第一實(shí)驗(yàn)驗(yàn)后概率為第二實(shí)驗(yàn)驗(yàn)前概率，重復(fù)過程。6可靠性評價(jià)指標(biāo)（可重復(fù)性）（1）定義：可重復(fù)性是指診斷實(shí)驗(yàn)在完全相同條件下，進(jìn)行重復(fù)操作獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。（2）測量變異：A觀察者間變異B觀察者自身變異C測量儀器，試劑D研究對象生物學(xué)變異（3）評價(jià)指標(biāo)

A計(jì)量資料；用標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)；B記數(shù)資料：用觀察符合率和卡帕（Kappa）值表示（4）Kappa值定理：是判斷不同觀察者間，校正機(jī)遇一致率后的觀察一致率指標(biāo)，常用于比較兩者的一致性，可用來評價(jià)可靠性.是排除機(jī)遇一致率后的觀察一致率稱Kappa值。計(jì)算步驟：觀察一致率（P0）=（a+d）/N機(jī)遇一致率（Pc）非機(jī)遇一致率=100%-機(jī)遇一致率實(shí)際一致率=P0-Pc=觀察一致率-機(jī)遇一致率Kappa值=實(shí)際一致率/非機(jī)遇一致率Kappa值判斷標(biāo)準(zhǔn)（P58）=2(ab-bc)/(a+b)(b+d)+(a+c)(c+d)五、提高診斷試驗(yàn)效率的方法（一）選患病率高的人群應(yīng)用診斷試驗(yàn)主觀高-轉(zhuǎn)診、客觀高-高危地區(qū)（二）采用聯(lián)合實(shí)驗(yàn)1、平行（并聯(lián)）實(shí)驗(yàn)：①定義：同時(shí)做幾個(gè)實(shí)驗(yàn)，只要有一個(gè)陽性即可認(rèn)為有?、谛?yīng)：提高靈敏度和陰性預(yù)測值適應(yīng)：A急需作出診斷的B漏診減少，誤診增加2、系列（串聯(lián)）實(shí)驗(yàn)：①定義：依次相繼實(shí)驗(yàn)，皆陽性的才為陽性②效應(yīng)：提高特異度和陽性預(yù)測值③適應(yīng)：A要增加疾病正確性癌B有危險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)，先做安全性好的實(shí)驗(yàn)C單項(xiàng)實(shí)驗(yàn)特異性均不高是最好二、聯(lián)合試驗(yàn)１、并聯(lián)試驗(yàn)（paralleltest）靈敏度和陰性預(yù)測值，特異度和陽性預(yù)測值，使誤診增多、漏診減少☆。在臨床工作中，當(dāng)①必須迅速作出診斷②目前尚無一種靈敏度很高的試驗(yàn)③漏掉一個(gè)人后果嚴(yán)重時(shí)④再進(jìn)行篩檢費(fèi)人力、物力時(shí)，要盡量減少漏診率，則可采取此試驗(yàn)。２、串聯(lián)試驗(yàn)（serialtesting）一種依次的試驗(yàn)，是否作下一個(gè)試驗(yàn)要根據(jù)上一個(gè)試驗(yàn)結(jié)果來決定。串聯(lián)試驗(yàn)特異度、陽性預(yù)測值增大，減少誤診率，靈敏度和陰性預(yù)測值降低，增加漏診率☆。在臨床工作中，當(dāng)不必迅速作出診斷時(shí)或誤診能造成嚴(yán)重后果時(shí)，應(yīng)用此試驗(yàn)。3、并聯(lián)試驗(yàn)和串聯(lián)試驗(yàn)混合進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)篩檢糖尿病的結(jié)果

試驗(yàn)?zāi)蛱墙Y(jié)果血糖糖尿病病人非糖尿病病人+-1410-+3311++11721--357599合計(jì)1997641血糖試驗(yàn)：靈敏度=（33+117）/199

特異度=（10）/7641尿糖試驗(yàn)：靈敏度=（14+117）/199

特異度=（