cml療效監(jiān)測及二代TKI在cml慢性期的療效課件

CML患者的療效監(jiān)測及

二代TKI在CML慢性期的療效目錄2格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)狀如何早期發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來的風(fēng)險二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者的首選目錄3格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)狀如何早期發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來的風(fēng)險二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者的首選DrukerB,etal.NEJM.2006;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2008;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2008;26（15s）:387s.IRIS研究5年數(shù)據(jù)顯示仍有15%的患者對格列衛(wèi)?耐藥格列衛(wèi)?治療失敗的患者，CML仍然威脅著患者的生命…15%有效耐藥患者百分比（%）0204060801008%格列衛(wèi)?治療格列衛(wèi)?耐藥沒有突變?nèi)魏瓮蛔?5%7%試驗(yàn)名稱藥物18個月時CCyR率IRIS400mg/d格列衛(wèi)?75%TOPS400mg/d格列衛(wèi)?76%800mg/d格列衛(wèi)?76%GIMEMA400mg/d格列衛(wèi)?80%多項(xiàng)研究顯示，超過20%的接受格列衛(wèi)?治療的患者出現(xiàn)治療失敗BixbyD,etal.Leukemia.2011;25(1):7-22.格列衛(wèi)?治療失敗的患者時刻處于疾病進(jìn)展風(fēng)險IRIS研究7年隨訪數(shù)據(jù)顯示，接受格列衛(wèi)?治療未獲得滿意療效的患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險更高18%患者未獲得CCyR17%獲得CCyR的患者失去曾經(jīng)獲得的反應(yīng)14%維持CCyR的患者無法獲得MMR如果患者進(jìn)展至加速/急變期，則中位生存時間僅1-2年O’BrienSG,etal.Blood.2008;112(11):Abstract186.CortesJE,etal.Cancer.2006;106(6):1306-1315.格列衛(wèi)?不良反應(yīng)較常見，容易導(dǎo)致CML患者中斷治療IRIS研究顯示，格列衛(wèi)?治療不良事件常見，導(dǎo)致患者中斷治療6%患者由于不良事件而中斷格列衛(wèi)?治療IRIS研究中報告的常見不良事件包括：DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):Abstract1126.DrukerBJ,etal.NEnglJMed.2006;355(23):2408-2417.>50%接受格列衛(wèi)?治療的患者發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)（惡心、腹瀉、嘔吐）>15%接受格列衛(wèi)?治療的患者發(fā)生3/4級血液學(xué)不良事件（中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）60%接受格列衛(wèi)?治療的患者發(fā)生水腫目錄8格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)狀如何早期發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來的風(fēng)險二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者的首選細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)是評估格列衛(wèi)?治療失敗不可替代的指標(biāo)BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2010.

歐洲白血病網(wǎng)（ELN）

最新推薦對于格列衛(wèi)?400mg/d初始治療失敗的患者，推薦采用第二代TKI達(dá)希納?治療；格列衛(wèi)?400mg/d初始治療失敗的定義：3個月未達(dá)到CHR

6個月未達(dá)到CyR12個月未達(dá)到PCyR18個月未達(dá)到CCyR任何時間，丟失之前達(dá)到的CCyR或CHR疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變慢性期加速/急變期NCCN最新版治療

指南推薦對于格列衛(wèi)?400mg/d初始治療患者，出現(xiàn)以下事件推薦患者接受達(dá)希納?治療：3個月未達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)或者血液學(xué)復(fù)發(fā)

6個月未達(dá)到CyR

12個月未達(dá)到PCyR或者細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)

18個月未達(dá)到CCyR或者細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)CML治療反應(yīng)的定義2009歐洲白血病專家組推薦血液學(xué)療效(HR)細(xì)胞遺傳學(xué)療效(CyR)分子學(xué)療效(MR)[依照國際標(biāo)準(zhǔn)BCR-ABL基因轉(zhuǎn)錄水平(IS)]1Ph+0%完全(CcyR)Ph+1-35%部分(PCyR)Ph+36-65%次要Ph+66-95%微小Ph+>95%沒有完全在國際量表中BCR-ABL與ABL（或其他管家基因）的比率≤0.1%?主要(MMR)*WBCC=白細(xì)胞計數(shù).

?IS的標(biāo)準(zhǔn)是：100%作為標(biāo)準(zhǔn)的基線;0.1%為比較基線下降3-log.HughesT,etal.Prepublishedonline.March7,2006.DOI10/1182/blood-2006-01-0092.完全(CHR)主要=部分+完全血小板:<450x109/LWBCC*:<10x109/L細(xì)胞分類無不成熟粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞<5%脾臟觸不到在兩次連續(xù)血液標(biāo)本中通過實(shí)時定量PCR和/或巢式PCR檢測不到BCR-ABLmRNA轉(zhuǎn)錄本

CML慢性期格列衛(wèi)?一線治療的

總體療效評價2009歐洲白血病專家組推薦BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.*CCA：克隆性染色體異常。治療時間療效滿意療效欠佳治療失敗警告基線不適用不適用不適用-高危-

CCA

/

Ph

+3個月-達(dá)到CHR-至少達(dá)到次要

CyR,

(Ph+≤65%)-沒有任何CyR(Ph+>95%)-未達(dá)到CHR不適用6個月-至少達(dá)到PCyR,

(Ph+≤65%)-未達(dá)到PCyR(Ph+>35%)-沒有任何CyR(Ph+>95%)不適用12個月-達(dá)到CCyR達(dá)到PCyR

(Ph+1%

-

35%)-未達(dá)到PCyR(Ph+>35%)-未達(dá)到MMR18個月-達(dá)到MMR-未達(dá)到MMR-未達(dá)到CCyR不適用任何時間-疾病穩(wěn)定或MMR改善-失去MMR發(fā)生突變(對格列衛(wèi)?低度不敏感)-失去

CHR-失去

CCyR

-發(fā)生突變(對格列衛(wèi)?高度不敏感)-CCA*/Ph+轉(zhuǎn)錄本水平升高CCA

/

Ph

-格列衛(wèi)?療效監(jiān)測的推薦反應(yīng)血液學(xué)反應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)分子學(xué)反應(yīng)監(jiān)測頻率診斷時隨后每15天

直到達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)每3個月

除非有其他需要診斷時每6個月

直到達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)隨后每12個月出現(xiàn)治療失敗時（原發(fā)或繼發(fā)耐藥）出現(xiàn)無法解釋的貧血、白細(xì)胞減少或血小板減少時每3個月直到達(dá)到主要分子學(xué)反應(yīng)并確認(rèn)隨后每6個月療效不佳或治療失敗時在換用另一種TKI或其他治療之前往往需要進(jìn)行監(jiān)測方法全血細(xì)胞計數(shù)外周血分類骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)分析熒光原位雜交（FISH）實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-Q-PCR）突變分析2009歐洲白血病專家組推薦BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.目錄13格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)狀如何早期發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來的風(fēng)險二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者的首選DeiningerM,etal.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.IRIS8-年隨訪數(shù)據(jù)更新

12個月時的PCyR是關(guān)鍵點(diǎn)在12個月時未獲得PCyR的患者，在8年時：62%的患者出現(xiàn)治療反應(yīng)喪失、進(jìn)展至加速/急變期以及死亡等相關(guān)事件累積的CCyR率僅24%37%的患者進(jìn)展至加速/急變期CCyR穩(wěn)定性CCyR事件自隨機(jī)分組開始的時間（月）CCyR、穩(wěn)定性CCyR、事件百分比（%）自隨機(jī)分組開始的時間（月）CCyR、穩(wěn)定性CCyR、事件百分比（%）PCyR

n=44無PCyR

n=37012243648607284961008060402000122436486072849610080604020012個月時未獲得PCyR的患者

生存時間顯著受到影響KantarjianHM,etal.

Blood.2006;108(6):1835-1840.時間（月）P<0.01生存率細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)

總體

死亡

主要2314

其他17312243648600720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0IRIS6年：失敗高發(fā)于治療的最初3年HochhausA.etal,Blood.2007;110,11.Abstract25.ASH2007OralPresentation0123456781st2nd3rd4th5th6th年發(fā)生率（%）年3.37.54.81.50.80.41.52.81.60.90.50事件

喪失CHR

喪失MCyR AP/BC

治療中死亡15.6%AP/BC5.9%IRIS

7年：最初3年發(fā)生事件的患者OS下降一半StephenGO’Brien,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2008;112:Abstract186.Oralpresentation.IRIS研究7年數(shù)據(jù)自隨機(jī)分組開始的時間（月）隨機(jī)接受格列衛(wèi)?治療的所有患者第7年時估計的OS為86%最初3年發(fā)生事件（不包括死亡）的患者第7年時的OS為43%生存率（%）010203040506070809010012243648600728496目錄18格列衛(wèi)?治療CML現(xiàn)狀如何早期發(fā)現(xiàn)格列衛(wèi)?治療失敗患者格列衛(wèi)?治療失敗帶來的風(fēng)險二代TKI是格列衛(wèi)?400mg/d治療失敗患者的首選格列衛(wèi)?治療失敗的慢性期患者的選擇NCCN推薦BaccaraniM,etal.2009;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1.2010.

2009歐洲白血病專家組（ELN）推薦換用二代TKI療效滿意繼續(xù)接受格列衛(wèi)?400mg/d治療治療失敗推薦使用二代TKI，如達(dá)希納?可選擇alloHSCT療效欠佳可能繼續(xù)接受相同劑量或更高劑量格列衛(wèi)?治療可能適合接受二代TKI研究性治療1.0個月:

達(dá)到CHR中位時間2.8個月:

達(dá)到MCyR中位時間（范圍，0.9-28）3.3個月:

達(dá)到CCyR中位時間（范圍，0.9-27）患者百分比KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.達(dá)希納?

快速獲得治療反應(yīng)N=321患者(%)n=321總體59%60402001008044%73%58%52%36%n=114基線存在CHRn=207基線不存在CHRMCyRCCyR不同時機(jī)換用達(dá)希納?，療效差異明顯KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.在血液學(xué)復(fù)發(fā)時換藥療效較差，因此，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)時及時換用達(dá)希納?

，可獲得更好的療效未喪失反應(yīng)的患者(%)93%84%KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464[abstract1129](poster).24個月時84%的患者持續(xù)獲得CCyR自獲得CCyR后的時間（月）N=14187%達(dá)希納?治療CML慢性期患者24個月的OS為87%從治療開始的時間（月）存活患者百分比（%）HMKantarjian,etal.Blood(ASHAnnualMeetingAbstracts),Nov2009；114:1129.10090807060504030201000369121518212427363033N=321達(dá)沙替尼二線治療研究簡介研究START-C2×2入組患者格列衛(wèi)?治療失敗的成人CML慢性期患者（N=387）格列衛(wèi)?治療失敗的成人CML慢性期患者（N=670）給藥方案70mg，BID100mg，QD70mg，BID100mg，QD50mg，BID研究目的安全性和有效性比較達(dá)沙替尼每日兩次給藥方案與每日一次給藥方案的耐受性患者入組標(biāo)準(zhǔn)有所差異達(dá)希納?A2101研究達(dá)沙替尼START-C研究達(dá)沙替尼2×2研究耐藥定義≥3個月未達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）≥6個月未達(dá)微小細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）≥12個月未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(MCyR）喪失CHR、微小CyR、MCyR、CCyR或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)克隆演變3個月后無CHR6個月后無任何CyR12個月后無MCyR2次復(fù)查白細(xì)胞數(shù)持續(xù)增加獲得CHR和MCyR后重新失去治療4周后無白細(xì)胞下降3個月后無CHR6個月后無MCyR12個月后無CCyR失去MCyR、CHR失去分子學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)新突變要求既往接受高劑量格列衛(wèi)?治療至少3個月的患者77%患者既往接受過格列衛(wèi)?600mg/d

44%患者既往接受過格列衛(wèi)?800mg/d72%患者既往接受過格列衛(wèi)?600mg/d無接受格列衛(wèi)?800mg/d記錄不要求增加格列衛(wèi)?劑量不耐受定義入組患者未達(dá)到MCyR，且由于以下原因停止治療：持續(xù)存在格列衛(wèi)?相關(guān)的3/4級不良事件，最佳支持治療無效持續(xù)存在格列衛(wèi)?相關(guān)的2級不良事件，最佳支持治療無效持續(xù)≥1個月，或格列衛(wèi)?減量超過3次≥3級非血液學(xué)不良反應(yīng)與任何劑量格列衛(wèi)?相關(guān)的4級血液學(xué)毒性持續(xù)7天以上3級以上毒性反應(yīng)導(dǎo)致伊馬替尼治療中斷患者耐受400mg/d伊馬替尼治療，但未達(dá)到CCyR，且不能耐受≥600mg/