ICU真菌感染-課件

Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染:

早期經(jīng)驗治療的選擇Dr.YMLi

重癥加強治療病房(ICU)患者是侵襲性真菌感染

(invasivefungalinfections,IFI)的高發(fā)人群IFI日益成為導(dǎo)致ICU患者死亡的重要病因之一ICU患者最突出的特點：

解剖生理屏障完整性的破壞

《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會前言Dr.YMLiICU中的IFI：為什么重要?病情危重復(fù)雜侵入性監(jiān)測與治療手段應(yīng)用廣譜抗生素廣泛應(yīng)用合并疾?。禾悄虿OPD腫瘤etc.類固醇/免疫抑制劑器官移植的廣泛開展腫瘤放/化療、HIV感染致免疫功能低下ICU診治水平提升，重癥患者生存與ICU時間↑中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會《重癥IFI感染診治指南》2007Dr.YMLi內(nèi)容ICU真菌感染的流行病學(xué)特征及早診斷：臨床預(yù)測與診斷手段如何選擇合理的治療策略正確選擇安全有效藥物Dr.YMLiICU真菌感染的流行病學(xué)特征Dr.YMLiHilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17美國醫(yī)院血流感染的調(diào)查（1995-2002，24,179pts

）

---49所醫(yī)院的SCOPE研究Dr.YMLi美國的念珠菌菌血癥醫(yī)院獲得性血行感染的第四位（9%）BSI念珠菌比例%粗死亡率%ICUn=10,51510.147.1非ICUn=10,4427.929.0BSI:血行感染W(wǎng)enzelRP.C.I.D2004Dr.YMLiICU念珠菌血癥占重要的地位ICU患者中念珠菌血癥總的發(fā)病率：2-5‰在ICU血培養(yǎng)陽性患者中占10%是血流感染的第四位原因CoNS,S.金葡菌，腸球菌，念珠菌ICU粗死亡率：47%

第二位，僅在銅綠假單胞菌之后1Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-7022Wisplinghofetal.ClinInfectDis2004;39:309–17(SCOPEprogram:49UShospitals(1995-2002))Dr.YMLi總體人群中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.Dr.YMLiICU中念珠菌感染人數(shù)在逐年上升Epidemiologyofcandidemiainintensivecareunits.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.Dr.YMLiICU念珠菌血癥的病原學(xué)InternationalJournalofAntimicrobialAgents2008,32(Suppl.2):S87–S91.念珠菌血癥菌株分布情況

------新近文獻總數(shù)白念(%)光滑(%)近平滑(%)熱帶(%)克柔(%)其他(%)美國(04-08)2019921(45.6)525(26.0)316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法國(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五國(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(9.0)6(3)5(2.5)1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.地區(qū)國家作者年份總數(shù)白念光滑近平滑熱帶克柔其他北美美國Trick[68]2002275959.0%12.011.010.01.27.0美國Pfaller[69]2002204754.0%16.015.010.02.03.0美國Diekema[70]200225458.5%20.07.011.02.02.0美國Pappas[26]2003159646.0%20.014.012.02.06.0美國Wisplinghoff[3]2004189053.8%18.811.4加拿大St-Germain[71]200846462.1%2.64.7拉美巴西Colombo[72]200671240.9%4.920.5歐洲意大利Tortorano[73]200256958.5%12.87.1法國Richet[74]200237753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti[75]2004113766.0%15.01.09.02.07.0愛爾蘭Boo[76]200531350.0%18.221.2NDNDND西班牙Almirante[23]200534551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sandven[77]2006139369.8%1.63.1意大利Bassetti[78]200713661.0%9.64.4愛爾蘭Metally[79]200715163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亞Chen[1]2006109547.3%15.45.9亞洲印度Xess[80]200727521.5%17.520.0新加坡Chai[20]20075228.8%21.29.636.5NDND作者年份地區(qū)雜志總數(shù)白念比例(%)菌種分布范圍病死率備注白念熱帶近平滑光滑其他柯會星07北京中華老年醫(yī)學(xué)雜志4941

2081093醫(yī)院54%老年,季也蒙2株唐芹芳07鹽城中國真菌學(xué)雜志9228

262-1648醫(yī)院_克柔6株熊旭東07上海中國實用內(nèi)科雜志2722

623412醫(yī)院_克柔4株,清酒5株趙心懋07北京中華醫(yī)院感染學(xué)雜志5931

18157712醫(yī)院31%路光軍07南京醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報9428

26312197醫(yī)院_王兵俠06南京南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報4538

17144-10醫(yī)院56%8例克柔念珠菌陳黔06昆明實用醫(yī)藥雜志7256

4016-412醫(yī)院22%克柔8株徐曉峰05北京中華內(nèi)科雜志223681922醫(yī)院36%內(nèi)科病死率高張冬梅05山東中國社區(qū)醫(yī)師5060

3011630醫(yī)院44%周振海04廣州新醫(yī)學(xué)78493825348醫(yī)院__丁士芳04濟南中國抗感染化療雜志2322

55535醫(yī)院56%克柔3株,皺落3株嚴(yán)曉敏04南京江蘇醫(yī)藥雜志4374

3255-1醫(yī)院_-葡萄牙1株殷琪琦08浙江中華醫(yī)院感染學(xué)雜志22850

1133632452ICU48%葡萄牙2株孫來芳02溫州現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)2458

1464-5ICU70%酵母菌5例未鑒定余旻01上海中華醫(yī)院感染學(xué)雜志5248

25159-3ICU-_克柔3株顧軍07南京中國實用外科雜志7238

27265-14普外_董戴玉05上海中國癌癥雜志482914136-15血液_葡萄牙8株,克柔7株Dr.YMLi中國ICU檢出真菌的菌種種類李曉玉等，臨床肺科雜志2005;10(3):318-319; 嚴(yán)倩等，中國急救醫(yī)學(xué)2004;24(12):917;鮑康身等，臨床肺科雜志2007;12(11):1184-1185;汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的診斷采取標(biāo)本,如血、痰、尿、糞、引流液、深靜脈留置針等真菌涂片或培養(yǎng)陽性，以及來自同一部位標(biāo)本培養(yǎng)出同一菌株。密閉腔標(biāo)本如腦脊液、血液、腹水等一次培養(yǎng)出真菌即可診斷。8000例白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌其它念珠菌其它酵母

4760例1264例1107例552例317例

59.5％15.8％13.8％6.9％4%4Dr.YMLiICU念珠菌分離的部位Impactofinvasivefungalinfectiononoutcomesofseveresepsis:amulticentermatchedcohortstudyincriticallyillsurgicalpatients.CriticalCare2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)Dr.YMLiInvasiveAspergillusIA既往極少報道于：具有免疫活性的患者輕度免疫抑制的患者

--酗酒

--慢性肝病

--糖尿病

--COPDDr.YMLiICU中曲霉菌感染發(fā)生率差異較大作者，研究年患者數(shù)研究期研究類別曲霉感染率Grolletal.1996800012年回顧性，單中心3.10%Cornilletetal.2006886年回顧性和前瞻性結(jié)合，研究47%的ICU患者15cases/yearBulpaetal.2001234年ICU中的COPD患者病例累積…Meerssemanetal.20031273年回顧性，單中心，內(nèi)科ICU5.80%Garnacho-Monteroetal.200517569個月多中心，前瞻性，統(tǒng)計73個ICU1.10%Vandewoudeetal.20061727年回顧性，單中心，混合ICU0.33%WouterMeersseman,etal.ClinicalInfectiousDiseases2007;45:205–16Dr.YMLiDr.YMLi2004----2005年GIRD/ICU

檢出真菌病原分布Dr.YMLiICU患者IFI的流行病學(xué)情況重要病原菌：念珠菌和曲霉菌白色念珠菌vs.非白色念珠菌ICU患者侵襲性曲霉感染有上升趨勢引起血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFI最常見的致病真菌包括曲霉菌菌屬和白色念珠菌引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌(主要指毛霉)和肺孢子菌等非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌侵襲性曲霉菌感染病死率高Dr.YMLi臨床預(yù)測與診斷臨床危險因素預(yù)測實驗室診斷方法Dr.YMLi臨床風(fēng)險的指標(biāo):高?；颊吣鼙活A(yù)測嗎?非選擇的ICU患者:念珠菌血癥的發(fā)病率2-3/1000

風(fēng)險的差異性ICU患者中常見的風(fēng)險因素中心靜脈置管胃腸穿孔腹部手術(shù)胰腺炎燒傷糖尿病延長的機械通氣ICU住院期延長疾病嚴(yán)重程度增加接受廣譜抗生素治療接受胃腸外營養(yǎng)皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫抑制劑血液透析Eggimannetal.LancetInfectDis2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&PappasCritCareMed2006;34:857-63Dr.YMLiICU侵襲性念珠菌感染的危險因素中性粒細胞減少癌癥化療使用廣譜抗生素念珠菌屬定植血液透析或腎衰竭使用中心靜脈導(dǎo)管胃腸外營養(yǎng)嚴(yán)重疾病機械通氣手術(shù)年齡B.P.Guery,etal.Managementofinvasivecandidiasisandcandidemiainadultnon-neutropenicintensivecareunitpatients:PartI.Epidemiologyanddiagnosis.IntensiveCareMed(2009)35:55–62Dr.YMLi“在選擇初始治療時也應(yīng)考慮念珠菌血癥的危險因素?！盧iskfactorsforcandidemiashouldalsobeconsideredwhenchoosinginitialtherapy.DellingerRPetal.CritCareMed2008;36:296-327Dr.YMLi住院時間是ICU真菌感染的主要危險因素PelzRetal.AnnSurg2001;233:542感染率天對照組抗真菌治療組7天Dr.YMLi1655pts,來自西班牙70個外科-內(nèi)科ICU住院時間>7d年齡>18yrsEurJClinMicrobiolInfectDis(2009)28:233–242Dr.YMLi變量證實的念珠菌感染(%)P

值粗略機率比(95%CI)調(diào)整的幾率比(95%CI)外科手術(shù)

無有6.916.5<0.0012.69(1.76-4.10)2.71(1.45-5.06)全胃腸外營養(yǎng)

無有2.815.5<0.0016.46(3.48-11.98)2.48(1.16-5.31)嚴(yán)重敗血癥

無有4.528.8<0.0018.63(5.49-13.56)7.68(4.14-14.22)念珠菌定植

無有4.212.3<0.0013.20(1.85-5.53)3.04(1.45-6.39)LeonC,etal.CritCareMed.2006;34:730-737.多元分析：證明有侵襲性真菌感染的1669名成年患者的風(fēng)險因素外科手術(shù)、全胃腸外營養(yǎng)、嚴(yán)重敗血癥、念珠菌定植是真菌感染的危險因素念珠菌評分（candidascore）

——應(yīng)用研究(2006-2007)前瞻性隊列研究1107例（非粒缺，入住ICU>6天）36個內(nèi)、外科ICU每周培養(yǎng)（氣道分泌物、咽、胃腸道、尿液）834例定植58例感染念珠菌評分<3，念珠菌感染2.3%(95%CI1.06-3.54)

定植發(fā)生感染的RR=6.83(95%CI3.81-12.45)敏感性為77.6%特異性為66.2%陰性預(yù)測值97.7%

Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.念珠菌評分與定植指數(shù)的比較Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.評分≥3(95%CI)定植指數(shù)≥0.5(95%CI)敏感性77.6(66.9-88.3)72.4(60.9-83.9)特異性66.2(63.0-69.4)47.4(44.0-50.8)陽性預(yù)測值13.8(10.0-17.5)8.7(6.2-11.3)陰性預(yù)測值97.7(96.4-98.9)96.1(94.2-98.0)相對風(fēng)險系數(shù)5.98(3.28-10.92)2.24(1.28-3.93)定植與感染的病死率比較a:P<0.01Leonetal.CritCareMed2009;37:1624-1633.觀察組死亡數(shù)病死率(%)a相關(guān)風(fēng)險(95%CI)無或單部位定植(N=418)10825.81多部位定植(N=631)20131.91.23(1.01-1.50)念珠菌感染(N=58)3051.72.00(1.49-2.69)Dr.YMLiICU患者發(fā)生侵襲性念珠菌感染的預(yù)測條件主要條件:任何全身應(yīng)用抗生素(1-3天內(nèi))或者存在中心靜脈置管(1-3天內(nèi))

另加以下因素中的兩個:TPN（胃腸外營養(yǎng)），透析，大手術(shù)，胰腺炎，類固醇類或者免疫抑制劑Ostrosky-ZeichnerLetal.EurJClinMicrobiolInfectDis2007;26:271-6必備條件入住ICU已4天

+主要條件中心靜脈插管(1-3天)應(yīng)用廣譜抗菌藥物機械通氣48h結(jié)果6所醫(yī)院共597例ICU患者敏感性50%特異性83%陰性預(yù)測值97%+次要條件（至少符合以下1條）入住ICU前7天內(nèi)有胰腺炎糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑入住ICU1-4天內(nèi)實行全胃腸外營養(yǎng)透析外科大手術(shù)Ostrosky-Zeicheretal.EJCMD2009;26:271-276ICU高危人群評估（BAMSG研究）

-----改良版Dr.YMLiAustraliaprospectivenationwidesurveillance2001.08—2004.0737個ICU183例ICU獲得性真菌血癥Candidaalbicans111(62%),C.glabrata32(17.9%),C.parapsilosis14(7.8%),C.tropicalis10(5.6%),C.krusei7(3.9%),C.dubliniensis2(1.1%),unidentifiedCandidaspp2(1.1%),混合：Candidaspp.(C.albicans/C.glabrataC.glabrata/unidentifiedCandidaspp.);CCM2008；36：2034-39Dr.YMLi危險因素分析Dr.YMLi危險因素的多元回歸分析痰培養(yǎng)曲霉菌的陽性預(yù)測值差異很大(15-77%)根據(jù)宿主的高危因素

異基因骨髓移植 60% 白血病+粒細胞缺乏 70%-80% 實體器官移植 20%-60% HIV/AIDS 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 20%Perfectetal,ClinInfectDis2001;33:1824Yuetal,AmJMed1986;81:249HorvathandDummer,AmJMed1996;100:171曲霉菌評分(aspergillusscore)260位患者404次培養(yǎng)為煙曲霉31(12%)確診為侵襲性曲霉病患者中90(22.3%)培養(yǎng)陽性 1次 6% 2次 18%

3次38% 曲霉菌評分1-210% 3-440%

570% 評分標(biāo)準(zhǔn) 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽性2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細胞缺乏 5Bouzaetal,JClinMicrobiol2005;43:2075Dr.YMLi實驗室診斷技術(shù)Dr.YMLi侵襲性念珠菌病的診斷仍然困難無特異的臨床特征影像學(xué)表現(xiàn)：免疫功能低下、粒缺√/ICU？應(yīng)用顯微鏡和培養(yǎng)液的傳統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù):不敏感:只有10-20%的能出現(xiàn)血液培養(yǎng)陽性反饋時間長:從血培養(yǎng)物的采集到陽性結(jié)果出來(中位時間大約35個小時）陽性結(jié)果出現(xiàn)到菌種種鑒定或藥敏結(jié)果(至少24-48個小時)其他深層組織樣本常常難以獲得Dr.YMLi血清學(xué)檢查Galactomannan（GM）test

半乳甘露聚糖曲霉細胞壁上一種抗原IA活動時釋放入血可以從血清、腦脊、胸水、BALF檢測到I<0.5抗原陰性G--test1-3-β-D-葡聚糖檢測存在于念珠菌、曲霉等的細胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗，此過程稱為G試驗。應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、足分支菌隱球菌、毛霉菌除外Dr.YMLiGM測定在IA診斷中的應(yīng)用—薈萃分析1996-2005年:27項研究

galactomannanassay，折點：0.5確診患者中：敏感性：0.71(95%CI,0.68–0.74)特異性：0.89(95%CI,0.88–0.90結(jié)論：在免疫抑制患者中GM測定具有好的臨床應(yīng)用價值所有研究中沒有專門針對ICU患者的測定ClinicalInfectiousDiseases2006;42:1417–27Dr.YMLi實驗室診斷技術(shù):(13)--D-葡聚糖報道的敏感性:60-100%;特異性:70-90%Obayashietal.Lancet1995;345:17-20;Odabasietal.ClinInfectDis2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichneretal.ClinInfectDis2005;41:654-9;Sennetal.ClinInfectDis2008;46:878-85在存在細菌感染的危重患者中假陽性率56-73%Digbyetal.ClinDiagLabImmunol2003;10:882-5;Pickeringetal.JClinMicrobiol2005;43:5957-62其他的葡聚糖來源(如血液透析和其他的纖維素膜,手術(shù)紗布等)Dr.YMLiPCR發(fā)現(xiàn)念珠菌的DNA或者RNA:直接從臨床的樣品中從陽性血培養(yǎng)物中檢測低限:100-101cfu/mL實驗感染的人和動物:與培養(yǎng)相比，其敏感性增加，陽性結(jié)果出現(xiàn)早方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化需要:樣品選擇DNA提取選擇目標(biāo)擴增方法檢測技術(shù)Yeo&WongClinMicrobiolRev2002;15:465-84;Chenetal.

MedMycol2002;40:333-57;Ellepola&MorrisonJMicrobiol2005Dr.YMLiICU157pts527份標(biāo)本Stage1145pts515份標(biāo)本7.6%proveninvasiveCandidainfection,4.1%developedprobableinfection88.3%unlikelyinfectionStage212ptsproveninfection12份標(biāo)本RT--PCRDr.YMLi結(jié)果Conclusions.

Thesedatasuggestthatthedescribedassaysperformwellinthispopulationforenhancingthediagnosisofcandidemia.Theextenttowhichtheymayaffectclinicaloutcomes,prescribingpractice,andcost-effectivenessofcareremainstobeascertained.Dr.YMLiDr.YMLi47多重?zé)晒舛縋CR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測臨床分離菌株結(jié)果

菌株種類多重?zé)晒舛縋CR法結(jié)果

白色念珠菌（n=18）白色念珠菌18/18

克柔念珠菌（n=10）克柔念珠菌10/10

光滑念珠菌（n=16）光滑念珠菌16/16

熱帶念珠菌（n=16）熱帶念珠菌16/16

乳酒念珠菌（n=2）

陰性2/2季也蒙念珠菌（n=2）

陰性2/2近平滑念珠菌（n=8）

陰性8/8葡萄牙念珠菌（n=6）

陰性6/6新生隱球菌（n=2）

陰性2/2Dr.YMLiDr.YMLi48多重?zé)晒舛縋CR的驗證－－特異性熒光定量PCR檢測標(biāo)準(zhǔn)菌株的結(jié)果注：圖中的曲線為典型的實驗

5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、大腸桿菌、陰溝桿菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單孢桿菌、克雷伯桿菌

1：白色念珠菌2：光滑念珠菌3：熱帶念珠菌4：克柔念珠菌Dr.YMLiDr.YMLi49多重?zé)晒舛縋CR的驗證－－敏感度熒光定量PCR擴增倍比稀釋念珠菌DNA結(jié)果

從左往右依次是：5×108CFU/ml、5×107CFU/ml、5×106CFU/ml、5×105CFU/ml、5×104CFU/ml、5×103CFU/ml

Dr.YMLi下一步?危險因素預(yù)測規(guī)則新的診斷手段抗原-抗體檢測,PCR+診療策略臨床表現(xiàn)影像學(xué)資料Dr.YMLiICU侵襲性真菌感染(IFI)的診斷

——《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》重癥患者IFI的診斷分3個級別確診臨床診斷擬診IFI的診斷組成危險（宿主）因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)——診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁Dr.YMLi擬診+一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)或Dr.YMLi抗真菌治療原則

由于真菌感染的復(fù)雜性，目前提倡分層治療預(yù)防：一般預(yù)防與靶向預(yù)防對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進行抗真菌藥物預(yù)防治療。經(jīng)驗性治療：針對的是擬診IFI的患者

搶先治療：針對的是臨床診斷IFI的患者目標(biāo)性治療：針對的是確診IFI的患者

節(jié)選自《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》《中華內(nèi)科雜志》-2007年46卷11期-960-966頁Dr.YMLiICU--經(jīng)驗性治療

針對的是擬診IFI的患者

爭論多、難掌握、很重要

ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率使得經(jīng)驗治療的地位極為重要高危,臨床表現(xiàn),但沒有真菌感染證據(jù)

存在高危因素的病人在進入危險期時開始

-長時間、嚴(yán)重的粒缺

-持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱

-侵襲性真菌感染不能被排除推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進行經(jīng)驗性抗真菌治療。（E級）Dr.YMLi經(jīng)驗性治療

在廣譜抗生素治療中出現(xiàn)嚴(yán)重的進行性加重的低氧血癥（在機械通氣，較高條件下），肺部影像有較大的變化，應(yīng)高度考慮真菌的感染，開始即可選擇抗真菌譜廣，副作用小的抗真菌藥物。要積極尋找病因注意免疫功能變化監(jiān)測臟器功能的變化：肝功能、腎功能、特別是腸功能

就目前國內(nèi)的情況來看：正確的早期經(jīng)驗性治療是降低IFI死亡率的關(guān)鍵Dr.YMLi經(jīng)驗性治療的可能好處：降低死亡率縮短住院時間，降低再次感染機率平衡預(yù)后改善和耐藥性Dr.YMLi230pts51%male;4個醫(yī)學(xué)中心隊列研究年齡(歲,±SD)56±17基礎(chǔ)疾?。悍鞘中g(shù)162pts（70%）CVC193pts（84%）糖尿病68pts（30%）腫瘤54pts（24%）Dr.YMLi早期治療極大改善念珠菌血癥患者預(yù)后GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.隊列研究結(jié)果(n=230)住院死亡率獨立風(fēng)險因素的多元模型變量調(diào)整的OR(95%CI)P培養(yǎng)日到開始抗真菌治療的時間（天）1.50

(1.09-2.09)0.0138APACHEII評分,

1-點增量1.13

(1.08-1.18)<0.001開始抗真菌治療時間越早，念珠菌菌血癥患者死亡率越低4個中心回顧性隊列分析230例白色念珠菌感染患者Dr.YMLi早期經(jīng)驗性治療可顯著縮短機械通氣時間和ICU住院時間

MatthewMorrell,etal.DelayingtheEmpiricTreatmentofCandidaBloodstreamInfectionuntilPositiveBloodCultureResultsAreObtained:aPotentialRiskFactorforHospitalMortality.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,49:3640–3645.P<0.05P<0.05Dr.YMLi1999-2004年；199例住院患者隊列研究Blood/CSF培養(yǎng)（+）資料完整平均年齡：58.6(IQR40.4–73.1)

兒童：29(15%);早產(chǎn)兒：11(6%)

M/F103/96平均住院天數(shù)(LOS)：32d(IQR16–60).基礎(chǔ)?。篊RF，stroke,heartdisease，

COPD,diabetesmellitus,rheumatoidarthritiDr.YMLi結(jié)果病原：白色念珠菌：103(52%)

光滑假絲：44(22%)經(jīng)驗治療：64(32%)(留取標(biāo)本培養(yǎng)后到陽性結(jié)果報告前）合理經(jīng)驗治療：51(26%).結(jié)果：粗死亡率明顯降低

14/51(27%)vs.68/148(46%);

RR=0.60(95%CI0.37–0.96);P=0.02藥物：氟康唑二性B/二性B脂質(zhì)體卡泊芬凈Dr.YMLi結(jié)果-2Conclusions:AdequateempiricaltherapyisusedinaminorityofpatientswithinvasiveCandidaspp.infectionsbutisassociatedwithimprovedsurvival.Dr.YMLiJacobsetal.CCM

2003;31:1938-46早期感染性休克患者（N=71）分成抗真菌治療組

vs安慰劑組P=1.13肺部感染n=37P=0.009腹腔感染n=34對重癥患者使用經(jīng)驗性抗真菌治療嗎?Fluconazoleimprovessurvivalinsepticshock:Arandomizeddouble-blindprospectivestudylogrankstatistic6.96,degreesoffreedom1,p=.0083.Conclusions:

Thedevelopmentoforganfailureandmortalityinsepticshockwassignificantlyreducedbyfluconazolegivenintravenously.Dr.YMLi

經(jīng)驗治療 預(yù)防治療BSACCID1994 是 EdwardsCID1997 數(shù)據(jù)VincentICM1998 SDD?RexCID2000 是，但有爭議BuchnerEJCMID2002 是 在高風(fēng)險患者DenningLancetID2003 PappasCID2004 是,確定人群SFAR/SPILF/SRLF2004 是，但有爭議 指征指南對重癥患者使用經(jīng)驗性抗真菌治療嗎?美國感染協(xié)會：念珠菌病治療指南(2009版)PappasPG,etal.ClinInfectDis2009;48:503-535.臨床情況臨床治療建議從氣道分泌物中分離出念珠菌不推薦抗真菌治療下呼吸道念珠菌感染很少，需要組織病理來確診Dr.YMLi2007《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》指出：ICU擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。關(guān)于經(jīng)驗性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會，《重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南》2007版。Dr.YMLiEggimann&PittetLancetInfectiousDiseases2003存在危險因素嗎?是否有酵母菌定植(念珠菌屬)?OUIYES經(jīng)驗治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定或者敗血癥OUI是高危組否

NON預(yù)防治療YES積極尋找定植菌(2x/周)

血培養(yǎng)(2點) 傷口/切口 痰液

導(dǎo)管置入點 會陰部/小便 口咽部YES否是是是依據(jù)預(yù)測規(guī)律進行分層分析Dr.YMLiICU抗真菌治療的藥物選擇Dr.YMLiICU抗真菌經(jīng)驗治療的藥物選擇類別藥物作用機制特點多烯類兩性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黃霉素與細胞膜上麥角甾醇結(jié)合，引起鉀離子和其它成分的過分流失而導(dǎo)致真菌細胞的死亡通過腎臟代謝副作用：對腎臟代謝毒性大，低鉀/鎂血癥棘白菌素卡泊芬凈、米卡芬凈，安尼芬凈，aminocandin非競爭性抑制大多數(shù)真菌細胞壁中重要物質(zhì)(1,3)-D-β葡聚糖的合成，導(dǎo)致細胞壁脆弱后細胞膨脹致死肝臟代謝，但是不通過CYP450途徑副作用小，藥物安全性高唑類克霉唑、咪康唑、酮康唑、

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑，雷氟康唑完全抑制細胞膜上的麥角甾醇合成酶P450酶中14α脫甲基酶的功能，導(dǎo)致真菌細胞死亡肝代謝副作用：藥物間相互作用對肝代謝的影響Dr.YMLi70白色念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克魯氏念珠菌光滑念珠菌 新型隱球菌莢膜組織胞漿菌

皮炎芽生菌粗球芽生菌巴西副球孢子菌肺炎肺囊蟲曲霉菌屬毛霉菌屬根霉菌屬鐮刀菌屬各種藥物抗菌譜比較真菌

兩性霉素b氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑拉夫康唑

卡泊芬凈米卡芬凈

阿尼芬凈氟康唑在念珠菌變遷中的作用Abi-SaidDetal.ClinInfectDis.1997;24:1122–1128.OddsRatioPValue6.513.10.00060.01InfectionbyCalbicansInfectionbyCtropicalis沒有應(yīng)用氟康唑預(yù)防OddsRatioPValue5.127.1<0.0001<0.0001InfectionbyCglabrataInfectionbyCkrusei應(yīng)用氟康唑預(yù)防Dr.YMLi722009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

在大多數(shù)情況下不再強調(diào)用AmB和LFAmB強調(diào)念珠菌類型和藥敏試驗在患者處于穩(wěn)定狀態(tài)且可耐受口服用藥時，強調(diào)進行“降級”療法僅對于特定分離株(克柔念珠菌)

或有明確藥敏資料的分離株才推薦將伏立康唑用于降級療法在癥狀消失或中性粒細胞減少癥恢復(fù)后，至少再持續(xù)2周抗真菌治療PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35Dr.YMLi732009年IDSA侵襲性念珠菌病診治指南

非中性粒細胞減少癥患者念珠菌血癥的治療棘白菌素適合于：中重度感染；近期接受過唑類藥物治療或預(yù)防性治療氟康唑適合于:病情較輕,且近期未使用過唑類藥物在臨床病情穩(wěn)定,可能感染敏感分離株（白色念珠菌或近平滑念珠菌）的患者，可使用自棘白霉素至氟康唑的轉(zhuǎn)換(降級)治療，但不適合感染光滑念珠菌、克柔念珠菌的患者PappasPG,etal.Clinicalpracticeguidelinesforthemanagementofcandidiasis:2009updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica.ClinInfectDis.2009Mar1;48(5):503-35Dr.YMLiICU中抗真菌治療策略:兩難抉擇其他的考慮:風(fēng)險預(yù)測方法在局部環(huán)境下的準(zhǔn)確性和普遍性(如臨床危險因素和/或定植)檢測培養(yǎng)物的費用新的診斷方法的準(zhǔn)確性和費用(如.-D-葡聚糖)4.降低治療強度的療效與花費(如棘白菌素治療后再用伊曲康唑)Proposedapproachtotheempirictreatmentoffebrilenon-neutropenicpatientssuspectedofcandidemiaintheICUJIntensiveCareMed.2008,23;151.氟康唑在ICU的經(jīng)驗性治療

——ICU高?；颊叩碾S機對照研究氟康唑組(800mg/d)(N=122)安慰劑組(N=127)治療失敗率(Totalfailure)67(55%)73(57%)

持續(xù)發(fā)熱

(Nofeverresolution)

62(51%)68(54%)

新出現(xiàn)真菌感染

(DocumentedIFI)6(5%)a11(9%)b

抗真菌藥物治療

(Needotherantifungal)12(10%)20(16%)ICU>96h,APACHEII>16;發(fā)熱>4d;廣譜抗菌藥物和CVC>1d;a:尿(N=3),腹水(N=1),導(dǎo)管(N=1);不明原因(N=1)b:尿(N=5),腹水(N=3),血液(N=2);引流液(N=1)SchusterMG,etal.AnnInternMed2008;149:83-90.IDSA-Guidelines2008:Summaryofrecommendations-empirictherapy氟康唑的微生物學(xué)失敗率高于兩性霉素B觀察終點事件數(shù)(No./TotalNo.)RR,fixed(95%

CI)氟康唑兩性霉素B微生物學(xué)失敗率*73/26647/2641.52(1.12-2.07)治療失敗率47/10735/1121.22(0.97-1.54)Gafter-GviliA,VidalL,

etal.MayoClinProc.2008Sep;83(9):1011-21.*P<0.05Dr.YMLi我國念珠菌對氟康唑的耐藥性2001年-2005年期間，中國3大城市5所醫(yī)院的念珠菌對氟康唑耐藥性的變化．朱德妹,張嬰元,汪復(fù).中國5所醫(yī)院念珠菌屬對氟康唑和伏立康唑的耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志,2007,7(1):14-18.氟康唑?qū)η购投喾N非白念珠菌不敏感Organism%S%SDD%RMIC50MIC90N白色念珠菌0.686.423.049光滑念珠菌72.016.511.510.58100.12800熱帶念珠菌3.0417.44693念珠菌屬1.8432.80130克柔念珠菌23.316.760.0100.12>16590其他酵母85.010.05.03.9028.7380近平滑念珠菌1.1269.3877紅酵母屬3.0460.7666新型隱球菌90.010.02.3725.5630吉利蒙念珠菌81.8036.8822葡萄牙念珠菌76.511.811.81.12>16517毛孢子菌屬100.01.127.7915趙心懋,徐英春,等.中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2006年2月第29卷第2期氟康唑應(yīng)用于（中國）常見念珠菌屬的MIC分析光滑念珠菌、克柔念珠菌及近平滑念珠菌等對氟康唑有不同程度的耐藥！氟康唑日劑量與MIC之間具有相關(guān)性菌株百分比（%）57%09%40%35%60%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.氟康唑日劑量大于200mg時，耐藥比例大幅上升氟康唑日劑量（mg）從接受氟康唑治療患者血中分離出的菌株氟康唑日劑量和MIC的關(guān)系*N=28氟康唑累積劑量大于2000mg時，耐藥比例增加89%26%021%11%53%ClancyCJ,StaleyB,etal.AntimicrobAgentsChemother.2006Oct;50(10):3496-8.*N=28菌株百分比（%）氟康唑組（800mg/d）（N=122）安慰劑組（N=127）治療失敗率（Totalfailure）67（55%）73（57%）持續(xù)發(fā)熱（Nofeverresolution）62（51%）68（54%）新出現(xiàn)真菌感染（DocumentedIFI）6（5%）11（9%）需其他真菌藥物治療（Needotherantifungal）12（10%）20（16%）ICU>96h,APACHEⅡ>16；發(fā)熱>4d；廣