β受體阻滯劑在CHF治療中的作用課件

B受體阻滯劑在CHF治療中的作用AJITBHAGWATMD,DM,FACC,FISE,FCSI,FSCAIDiplomate,AmericanBoardofCardiologyKamalnayanBajajHospitalAurangabad,INDIA編輯課件編輯課件編輯課件01020304050607080Mean+SD.AdaptedfromBristow.JAmCollCardiol.1993.功能正常(n=12)心臟病(n=54)b1b2a1*P<.05vs功能正常受體密度(fmol/mgprotein)*b1:b280%:20%b1:b265%:35%心功能正常與左心功能下降兩組腎上腺受體分布編輯課件編輯課件B受體阻滯劑治療的啟示作用第一代B受體阻滯劑(普奈洛爾):

無腎上腺受體選擇性第二代B受體阻滯劑(美托洛爾,

比索洛爾):高Beta-1選擇性，較少Beta-2作用+較低的血管收縮作用.良好的耐受性

&更好的灌注編輯課件第三代B受體阻滯劑(卡維地洛):阻斷a受體,降低后負(fù)荷,減少體位性癥狀的發(fā)生卡維地洛對(duì)a受體的阻滯并不是長(zhǎng)期的編輯課件BritishHeartJournal,1975,37:1022-1036在充血性心力衰竭治療上B受體阻滯劑的作用F.Waagstein,A.Hjalmarson,E.Varnauskas,andI.WallentinFromtheDepartmentofMedicineI,DivisionofCardiologyandDepartmentofClinicalPhysiology,Sahlgren’sHospital,UniversityofG?teborg,Sweden編輯課件編輯課件1981

GMTNORVEGIANtimolol

multicenter

study1982/1983

SOTALOLtrialBHATTheeffectofpindolol..1999

CIBISIIMERIT-HF1985

BELFASTmetoprololtrialMIAMI1987LIT1990APSI1993

ESVEMCASHMDC1984PREMIS1986ISIS-11975Effectofchronicbeta…使用B受體阻滯劑的臨床實(shí)驗(yàn)POST-MITRIALSHFTRIALS1996US-CHFP1994CIBIS200….

BESTCOPERNICUSCAPRICORNCARMENCOMET1992Simpaticetomiacardiacasxeoxprenololoinpz.conIMA編輯課件CIBISI:CHF患者的生存率

無心梗的發(fā)病史1008060400200400600800100012001400生存率(%)生存時(shí)間(days)比索洛爾安慰劑比索洛爾:n=18deaths/151(11.9%)log-ranktestp=0.01安慰劑:n=42deaths/187(22.5%)CIBISInvestigatorsandCommittees.LechatPhetal.Circulation1994;90:1765–177347%reduction降低47%編輯課件編輯課件在美國(guó)最早的卡維地洛實(shí)驗(yàn)MOCHAPRECISEMildCarvedilolSevereCarvedilol所有的實(shí)驗(yàn)提前終止是因?yàn)樗劳雎士梢悦黠@的降低編輯課件編輯課件雙盲,安慰劑對(duì)照,隨機(jī)2,647名患者,心功能分級(jí)

(NYHAIII+IV)在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用比索洛爾

(利尿劑

+ACEI)隨訪1.3年CIBISII

心功能不全比索洛爾研究1999編輯課件34%

Timeafterinclusion(days)1.00.80.600200400600800生存率比索洛爾:156deaths(n=1327)安慰劑:228deaths(n=1320)logranktest,p<0.0001CIBISII:生存率CIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9–13所有原因死亡率降低同樣降低在住院率和心血管事件的死亡率編輯課件比索洛爾組顯著降低:全因死亡率:-34%猝死:-44%

全因住院率:-20%因心衰加重的住院率:-36%CIBISIICIBISIIInvestigatorsandCommittees.Lancet1999;353:9–13編輯課件SCD:ACEInhibitorsTrialNYHAACEI(SCD)Placebo(SCD)PValueCONSENSUS1IV1111>.25SOLVD2II–III8.28.8>.25SAVE3I57>.291CONSENSUSTrialStudyGroup.NEnglJMed.1987;316:1429–1435.2TheSOLVDInvestigators.NEnglJMed.1991;325:293–302.3RutherfordJDetal.Circulation.1994;90:1731–1738.編輯課件下降34%患者的百分比時(shí)間03691215182120155010MERIT-HF:總死亡率MERIT-HFStudyGroup.Lancet.1999;253:2001–2007.P=.0062(adjusted)美托洛爾(n=1990)安慰劑(n=2001)編輯課件編輯課件MERIT-HFCIBIS-II編輯課件編輯課件隨機(jī)(臨床導(dǎo)入期)COMET研究設(shè)計(jì)3029例穩(wěn)定心衰（HF）患者,紐約心臟病學(xué)會(huì)ClassII-IV,接受包括ACEI在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療1020例死亡預(yù)計(jì)4－6年篩查逐步增加到最大耐受劑量/靶劑量(起始:卡維地洛3.125mgbid,酒石酸美托洛爾5mgbid)維持階段每4個(gè)月進(jìn)行評(píng)估(n1500)美托洛爾50mgbid(n1500)卡維地洛25mgbidPoole-WilsonPAetal.EurJHeartFail2002;4:321-329.編輯課件心率(beats.min-1)美托洛爾卡維地洛時(shí)間(年)7075800123456585*****COMET:

心率變化*p<0.05,**p<0.01Errorbarsrepresent1standarderror

編輯課件時(shí)間(年)血壓(mmHg)708090100110120130012345*************************** p=0.05** p=0.01*** p=0.001COMET:

血壓變化美托洛爾卡維地洛收縮壓舒張壓四個(gè)月時(shí)的差異-1.8mmHg,(%%CI–3.2to–0.4編輯課件Time(years)死亡率(%)010203040012345Relativerisk95%CIpvalue卡維地洛vs

美托洛爾0.8280.736,0.9310.0017**卡維地洛美托洛爾17%COMET:

首要研究終點(diǎn)死亡率

編輯課件猝死循環(huán)衰竭中風(fēng)時(shí)間(年)死亡率(%)COMET:

死亡類型Hazardratio:0.8195%CI:0.677,0.97p=0.0216Hazardratio:0.82795%CI:0.673,1.016p=0.0702Hazardratio:0.33295%CI:0.177,0.624p=0.0006051015200123450510152001234501234012345美托洛爾卡維地洛編輯課件COMETTrial:引起的問題1. 美托洛爾IR50mgBID不是有效的治療手段美托洛爾IR50mgBID不如b1受體阻滯劑卡維地洛25mgBID同樣有效美托洛爾IR50mgBID不如美托洛爾XL有效.編輯課件COPERNICUS卡維地洛對(duì)于嚴(yán)重心衰存活率的影響編輯課件哥白尼實(shí)驗(yàn):

死亡率卡維地洛n=1156安慰劑n=1133下降35(p=.0014)死亡數(shù)編輯課件編輯課件編輯課件臨床獲益三個(gè)月內(nèi)改善LVEF逆轉(zhuǎn)LV重塑（質(zhì)量&形狀）：4-12月生存率獲益降低SCD降低住院率編輯課件SENIORS研究終點(diǎn)Clelandetal.,EurJHeartFail2004;6:787首要終點(diǎn)375(35.3%)332(31.1%)0.86(0.74-0.99)0.039死亡率192(18.1%)169(15.8%)0.88(0.71-1.08)0.214安慰劑(N=1061)奈必洛爾(N=1067)風(fēng)險(xiǎn)比HRP編輯課件存活率P=.01TotalEvents=652061218243036420.40.60.81.0布新洛爾安慰劑P=.27TotalEvents=208061218243036420.40.60.81.0布新洛爾安慰劑非黑人(n=2081)黑人(n=627)17%18%BEST:

不同種族全因死亡率

TheBeta-BlockerEvaluationofSurvivalTrialInvestigators.NEnglJMed.2001;344:1659–1667.隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間編輯課件CIBISIII比索洛爾心功能不全研究編輯課件CIBISIII:設(shè)想？對(duì)于慢性心衰患者（CHF），采用β1選擇性β受體阻滯劑比索洛爾進(jìn)行初始治療（后加用ACEI）與先采用ACEI依那普利（后加用比索洛爾）是同樣有效和安全的。編輯課件CIBISIII研究終點(diǎn)首要終點(diǎn)研究期末的全因死亡率和全因住院率的聯(lián)合終點(diǎn)次要終點(diǎn)(選擇性的)研究期末＋單藥階段期末首要終點(diǎn)的獨(dú)立因素單藥治療期末的聯(lián)合首要終點(diǎn)編輯課件初始依那普利(b.i.d.)比索洛爾o.d.依那普利b.i.d1.252.53.755.07.52.55.010.0mg10.0mg研究設(shè)計(jì)初始比索洛爾比索洛爾o.d.依那普利b.i.d.1.252.53.755.07.52.55.010.0mg10.0mg比索洛爾o.d.依那普利b.i.d

周Studyend1-2.5年16-94weeks0246810262830323436****************……….…….*****初始加量階段維持期第二期加量階段第二期維持階段編輯課件整體研究階段的全因住院率(ITT)50607080901000612182777638728985386B/EvsE/BHR0.95(95%CI0.76-1.19)P=0.66(difference)%未住院百分比505505mesi風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)初始比索洛爾初始依那普利DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320編輯課件首要終點(diǎn)DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320方案治療分析(PP)5060708090100061218B/EvsE/BHR0.97(95%CI0.78-1.21)non-inferiorityP=0.0465034983563532652598073初始比索洛爾初始依那普利意向治療分析(ITT)5060708090100061218B/EvsE/BHR0.94(95%CI0.77-1.16)non-inferiorityP=0.0195055053893882912778776如果95％可信區(qū)間（CI）的上限低于風(fēng)險(xiǎn)比(HR)1.17(P<0.025),那么認(rèn)為初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療ITT定群分析中,初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療PP定群分析中，初始比索洛爾治療不顯著的劣于初始依那普利治療%withoutendpoint%withoutendpoint風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)月月編輯課件全因死亡率(ITT)7580859095100061218368125470379117475B/EvsE/BHR0.88(95%CI0.63-1.22)P=0.44(difference)%survival月505505初始比索洛爾初始依那普利風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)

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