講座抗生素的前世今生和未來課件

抗生素的前世、今生和未來

劉鋼（liug@）中國科學院微生物研究所報告內(nèi)容什么是抗生素？抗生素有哪些？

抗生素是如何起作用的？抗生素是如何被發(fā)現(xiàn)的？微生物為什么要產(chǎn)生抗生素？是否只有人類才懂得利用抗生素？抗生素與合成生物學一、什么是抗生素？抗生素有哪些？

抗生素（antibiotics）是由微生物或高等動植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產(chǎn)物，能干擾其他生命體生長和發(fā)育的化學物質(zhì)。對抗生素的定義，可以分為廣義的抗生素和狹義的抗生素。已知抗生素的種類多達上萬種，在臨床上常用的也有幾百種。其主要是從微生物的培養(yǎng)液中提取的或者用合成、半合成方法制造?？股匕雌浠瘜W結(jié)構(gòu)可大致分為以下幾類：（1）β－內(nèi)酰胺類抗生素，如青霉素、頭孢菌素；（2）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、螺旋霉素；（3）肽類抗生素，如多粘菌素、桿菌肽類；（4）四環(huán)素類抗生素，如四環(huán)素、土霉素；（5）氨基糖苷類（氨基環(huán)醇類）抗生素，如鏈霉素、井岡霉素；ErythromycinpenicillinPolymyxins

TetracyclineStreptomycin

（6）核苷類抗生素，如尼可霉素、多氧霉素；（7）苯烴基胺類抗生素，如氯霉素；（8）多烯類抗生素，如兩性霉素B、納它霉素；（9）蒽環(huán)類抗生素，如柔紅霉素；（10）其它類抗生素，如放線菌酮等。nikkomycinChloramphenicol

AmphotericinB

Daunorubicin

actidione

bleomycin化學合成抗生素磺胺類藥二氨嘧啶類喹諾酮類藥物硝基呋喃類quinolonesSulfonamides,SAs

二氨嘧啶硝基呋喃二、抗生素是如何起作用的？中心法則RNAProteinDNAribosome復制轉(zhuǎn)錄翻譯逆轉(zhuǎn)錄比較項目原核生物真核生物實例細菌、藍藻、放線菌、衣原體、支原體等酵母菌等真菌、衣藻、高等植物、動物細胞大小較?。?～10微米）較大（10～100微米）細胞結(jié)構(gòu)細胞壁不含纖維素，主要成分是肽聚糖；細胞器只有一種，即核糖體；細胞核沒有核膜（這是最主要的特點）、沒有核仁、沒有染色質(zhì)（體），但有核物質(zhì)，叫擬核細胞壁的主要成分是纖維素和果膠；有核糖體、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等多種細胞器；細胞核有核膜、核仁、有染色質(zhì)（體）主要細胞增殖方式二分裂有絲分裂、無絲分裂、減數(shù)分裂代謝類型同化作用多為異養(yǎng)型、少數(shù)為自養(yǎng)型（包括光合作用和化能合成作用自養(yǎng)型），異化作用多為厭氧型、少數(shù)為需氧型。光合作用的部位不是葉綠體而是在光合片層上；有氧呼吸的主要部位不在線粒體而是在細胞膜同化作用有的是異養(yǎng)型、有的為自養(yǎng)型，異化作用有的為厭氧型、有的為需氧型。光合作用的部位是葉綠體；有氧呼吸的主要部位是線粒體生殖方式無性生殖（多為分裂生殖）有性生殖、無性生殖遺傳方面遺傳物質(zhì)DNADNADNA分布擬核（控制主要性狀）；質(zhì)粒（控制抗藥性、固氮、抗生素生成等性狀）細胞核（控制細胞核遺傳），線粒體和葉綠體（控制細胞質(zhì)遺傳）基因結(jié)構(gòu)編碼區(qū)是連續(xù)的，無內(nèi)含子和外顯子編碼區(qū)是不連續(xù)的、間隔的，有內(nèi)含子和外顯子基因表達轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的信使RNA不需要加工；轉(zhuǎn)錄和翻譯通常在同一時間同一地點進行（在轉(zhuǎn)錄未完成之前翻譯便開始進行）轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的信使RNA需要加工（將內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄出的部分切掉，將外顯子轉(zhuǎn)錄出的部分拼接起來）；轉(zhuǎn)錄和翻譯不在同一時間同一地點進行（轉(zhuǎn)錄在翻譯之前，轉(zhuǎn)錄在細胞核內(nèi)、翻譯在細胞質(zhì)的核糖體）遵循遺傳規(guī)律不遵循基因分離定律和自由組合定律細胞核遺傳遵循基因分離定律和自由組合定律，細胞質(zhì)遺傳不遵循基因分離定律和自由組合定律可遺傳變異的來源基因突變基因突變、基因重組、染色體變異進化水平低高生態(tài)系統(tǒng)的成分生產(chǎn)者、消費者、分解者生產(chǎn)者、消費者、分解者核糖體壯觀霉素四環(huán)素密旋霉素潮霉素B鏈霉素巴龍霉素四環(huán)素硫鏈絲菌肽卑霉素氯霉素嘌呤霉素截短側(cè)耳素鏈霉殺陽菌素林肯（酰）胺

紅霉素原核生物：70S，包括30S小亞基和50S大亞基真核生物：80S，包括40S小亞基和60S大亞基NatureReviewsMicrobiology，2010，427喹啉青霉素鏈霉素細菌G+細菌細胞壁多聚糖G-細菌細胞壁多聚糖青霉素青霉素的作用機制青霉素不可與磺胺和四環(huán)素聯(lián)合用藥；青霉素不可與氨基糖苷類混合輸液；青霉素不可與丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺聯(lián)合用藥；青霉素不可與重金屬聯(lián)合用藥；青霉素不可與頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等聯(lián)合用藥。禁忌青霉素會引起過敏反應三、抗生素是如何被發(fā)現(xiàn)的？

早在唐朝時，長安城的裁縫會把長有綠毛的糨糊涂在被剪刀劃破的手指上來幫助傷口愈合，就是因為綠毛產(chǎn)生的物質(zhì)（青霉素素菌）有殺菌的作用，也就是人們最早使用青霉素。亞歷山大·弗萊明（AlexanderFleming，1881.8.6-1955.3.11），英國微生物學家。青霉素的發(fā)明成為二十世紀醫(yī)學界最偉大的創(chuàng)舉

做了歷史上第一個院內(nèi)交叉感染的科學研究；推動了輸血技術(shù)的改良；發(fā)現(xiàn)了溶菌酶，最初將其命名為“抗菌素”；發(fā)現(xiàn)青霉菌能夠產(chǎn)生抗菌素。青霉素粗提物引起小鼠死亡；但缺少化合物提純方面的知識，沒有獲得純品；發(fā)現(xiàn)葡萄球菌接觸青霉素后，可快速產(chǎn)生抗性?？茖W要為人民服務錢恩（Chain，ErnstBoris，1906.6.19-1979.812），德國-英國生物化學家。青霉素的發(fā)明成為二十世紀醫(yī)學界最偉大的創(chuàng)舉

通過文獻檢索，重新評價了弗萊明的發(fā)現(xiàn)；說服牛津小組開始青霉素的工作；發(fā)明了濃縮和提純青霉素的方法，獲得了純化后的青霉素，并推導出青霉素結(jié)構(gòu)；發(fā)現(xiàn)了青霉菌酶。創(chuàng)新往往產(chǎn)生于學科交叉霍華德·沃爾特·弗洛里（HowardWalterFlorey,1898.9.24－1968.2.21）：英國著名病理學家。青霉素的發(fā)明成為二十世紀醫(yī)學界最偉大的創(chuàng)舉

英國牛津大學牛津小組的領(lǐng)頭人；成功純化了溶菌酶；對青霉素進行了系統(tǒng)的化學、藥理、毒理等方面的系統(tǒng)研究；進行了大量的菌種分離和篩選，獲得了高產(chǎn)菌株，使青霉素可以批量生產(chǎn)；將生理學和生物化學的實驗方法引入到病理學研究當中。團隊合作是成功的保障

1943年10月，弗洛里和美國軍方簽訂了首批青霉素生產(chǎn)合同。青霉素在二戰(zhàn)末期橫空出世，迅速扭轉(zhuǎn)了盟國的戰(zhàn)局。戰(zhàn)后，青霉素更得到了廣泛應用，拯救了數(shù)以千萬人的生命，是醫(yī)藥史上的里程碑式的革命?！扒嗝顾鼗蛘咝再|(zhì)與之類似的化學物質(zhì)有可能用于膿毒性創(chuàng)傷的治療”《關(guān)于霉菌培養(yǎng)的殺菌作用》

BrotzuG.(1895-1976)

頭孢菌素類抗生素年銷售額達100億美元，居所有抗生素之首。賽爾曼·A·瓦克斯曼（1888.7.22－1973.8.16），烏克蘭裔美國生物化學家和微生物學家。鏈霉素新霉素首次將鏈霉素用于治療肺結(jié)核病人。鏈霉素的發(fā)現(xiàn)改變了現(xiàn)代醫(yī)學的進程。它不僅挽救了無數(shù)生命，而且開辟了醫(yī)學研究的新領(lǐng)域，激發(fā)了世界各地的科學家們從微生物中尋找其他抗菌素和藥物。

RutgersUniversity

四、微生物為什么要產(chǎn)生抗生素？鏈霉菌生活史防御手段通訊方式微生物是抗生素的主要來源J.Antibiot.2005,58,1–26.>50%antibacterial:

penicillinHypolipidemic:

lovastatin

immunosuppressant:

cyclosporin

antifungal:

Echinocandin

到2002年為止，已發(fā)現(xiàn)22500余種來源于微生物的活性代謝產(chǎn)物，其中16500種可以定義為廣義的抗生素類物質(zhì)。SourceSourceAntibiotics“Otherbioactive”metabolitesTotalbioactivemetabolitesPracticallyused(inhumantherapy)InactivemetabolitesBacteria2900900380010-12(8-10)3000to5000Actinomycetes8700140010100100-120(70-75)5000to10000Fungi49003700860030-35(13-15)2000to15000Total16500600022500140-160(100)20000to25000Approximatenumberofbioactivemicrobialnaturalproducts(2002).應用到臨床的抗生素僅僅是其中一小部分！FungifromspecialenvironmentSpeciestospeciesAdaptationtoenvironmentResponsestothevariousstressTheyaredifferfromthoseinsoilInteractionofdifferentspeciesCordyceps-colonizingfungus

EndophyticfungusExtremophiles

Itprovidesthechancetodiscovernovelbioactivecompounds!StagesinthelifecycleofEpichloe

festucaeSchardlCL.2001.FungalGeneticsandBiology33,69–82.SecondarymetabolitesproducedbyendophyticfungipaclitaxellolineErgotamineGibberellinAPeramineLolitrem五、是否只有人類才懂得利用抗生素？PureScience

這個螞蟻、細菌和真菌組成的莊園，是一個極為復雜的體系，也是自然界中協(xié)同作用的一個典范。切葉蟻鏈霉菌病原真菌切葉蟻的工作:1，搬運植物葉子

；2，剪切、晾干；3，種植真菌；4，施肥；5，防??；6，收獲真菌食物。蟻巢傘與不同傳播模式白蟻的生活關(guān)系史小蠹蟲卷葉象甲六、抗生素與合成生物學抗生素是如何形成的？如何進行改造？次級代謝產(chǎn)物的生物合成包括一系列酶促反應，涉及幾個到幾十個基因，對已經(jīng)克隆到的抗生素生物合成基因進行分析研究后發(fā)現(xiàn)，這些基因通常在染色體上成簇排列，包括結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、抗性基因及和抗生素分泌有關(guān)的基因。大多數(shù)真菌次級代謝產(chǎn)物的生物合成基因在一個簇中，但也有存在兩個簇中的情況。

線性NRPS（A型）三個核心結(jié)構(gòu)域以C-A-PCP的順序在模塊上排列，催化氨基酸逐步結(jié)合到合成中的肽鏈中。1100AA青霉素、頭孢菌素和頭霉素的生物合成青霉素頭霉素頭孢菌素I型PKS主要由酮基合成酶（KS）、?；D(zhuǎn)移酶(AT)、脫氫酶(DH)、烯酰還原酶(ER)和?；d體蛋白(ACP)等功能域組成。KS、AT、ACP是鏈延伸反應的“最小PKS”，延伸完成的長鏈由硫酯酶(TE)功能域催化環(huán)化。真菌中含有3類I型PKS，分別為NR，PR和HR。Biosyntheticpathwayofpestheicacidpksregulatortransporterhalogenase5kbABCER1R2R3KHGFILJMorf1’orf2D

紫杉醇分子含一個四環(huán)核心（巴卡?、螅┘耙粋€酰胺尾。四個環(huán)系從左至右分別稱為A環(huán)（環(huán)己烯）、B環(huán)（環(huán)辛烷）、C環(huán)（環(huán)己烷）和D環(huán)（惡丁環(huán)）。最早是從紅豆杉中分離的，后來發(fā)現(xiàn)與其共生的真菌也能夠產(chǎn)生紫杉醇。Taxolbiosyntheticpathway組合生物合成peptidylmoietyG

VUTSRQPO

NMLKJHIFABCDEXYZ40kb尼可霉素的生物合成NikkomycinXNOOHOHHHHHNHNH2OHCOOHOCH3NHOHNOCHOHNNOOHOHHHHCHHOOCNOOH2NNH2OOHOHNHOCOOHRR=H,

CH3,

COOH,

CH2OHPolyoxins尼可霉素和多氧霉素的化學結(jié)構(gòu)尼可霉素生物合成基因簇多氧霉素生物合成基因簇

polRpolYCDEFGHIJKLMNOPQ1Q2ABsanG

VUTSRQPO

NMLKJ

HIFAB

CD

X1：圈卷產(chǎn)色鏈霉菌

7100野生型；2：可可鏈霉菌；3：?sanN突變株；4-5：重組菌株?sanN/pPOL2。鏈格孢霉白色念珠菌polyoxinNpolynikA雜合抗生素具有比尼可霉素更好的穩(wěn)定性（溫度和pH），比多氧霉素更好的抗真菌活性．合成生物學--新千年的科學技術(shù)生命雖然千姿百態(tài)，但最終發(fā)現(xiàn)這些分子組成都來源于共同的祖先。如果將人們對生命的理解和認識當作一種投資，那么現(xiàn)在應該是得到回報的時候了！

合成生物學的終極目標是能夠設計和自由構(gòu)建DNA，使DNA能夠產(chǎn)生特定性質(zhì)的細胞。具體講，就是通過重新書寫遺傳密碼，構(gòu)建自然界不存在的，具有新的或提高了特定功能的有機體。簡單地講，即人工定制生物學系統(tǒng)的構(gòu)建，使其能夠處理信息、操作化合物、制造材料、生產(chǎn)能源、提供食物、保持和增強人類的健康和改善我們的環(huán)境。

2004年被美國MIT出版的《TechnologyReview》評為將改變世界的10大新出現(xiàn)的技術(shù)之一(10EmergingTechnologiesThatWillChangeYourWorld)。

2009年中科院300多位專家經(jīng)過一年多研究發(fā)布的《創(chuàng)新2050：科技革命與中國的未來》戰(zhàn)略研究系列報告中指出：“合成生物學”是可能出現(xiàn)革命性突破的4個基本科學問題之一。合成生物學的發(fā)展前景1998200020022004200620082000400060008000100000204060801001200