藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用演示文稿

藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)優(yōu)選藥物對(duì)血液系統(tǒng)的毒性作用ppt當(dāng)前第2頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血液的組成：血漿和血細(xì)胞血液系統(tǒng)的主要功能：1）運(yùn)輸功能（O2、CO2、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素等）2）緩沖功能:碳酸氫鹽緩沖系統(tǒng)、磷酸鹽緩沖系統(tǒng)、血漿蛋白緩沖系統(tǒng)、血紅蛋白和氧合血紅蛋白緩沖系統(tǒng)3）參與生理性止血功能和機(jī)體防御功能一、血細(xì)胞的生成當(dāng)前第3頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)正常成人白細(xì)胞當(dāng)前第5頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)白細(xì)胞

根據(jù)形態(tài)差異可分為顆粒和無(wú)顆粒兩大類(lèi)，無(wú)顆粒的白細(xì)胞有淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞兩種。顆粒白細(xì)胞（粒細(xì)胞）中含有特殊染色顆粒，用瑞氏染料染色可分辨出三種顆粒白細(xì)胞即中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；絕大部分的粒細(xì)胞是中性粒細(xì)胞。當(dāng)前第6頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)粒細(xì)胞它在血液的非特異性細(xì)胞免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用－－趨化作用、吞噬作用和殺菌作用。當(dāng)前第7頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)白細(xì)胞粘著、游出、向炎癥灶移動(dòng)示意圖

當(dāng)前第8頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)中性白細(xì)胞的吞噬過(guò)程示意圖

Ab--細(xì)菌與調(diào)理素或抗體結(jié)合

LG--溶酶體顆粒

P--吞噬體

PL--吞噬溶酶體當(dāng)前第9頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血小板當(dāng)前第10頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)淋巴細(xì)胞庫(kù)多能干細(xì)胞庫(kù)原紅細(xì)胞原粒細(xì)胞原巨核細(xì)胞血小板（200×109/L~400×109/L）紅細(xì)胞（♂5.5×1012/L♀4.5×1012/L）網(wǎng)織紅細(xì)胞白細(xì)胞（5.4×109/L~9.1×109/L）從骨髓中釋放血液形成（1）當(dāng)前第11頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)白細(xì)胞吞噬細(xì)胞粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

（4.3×109/L）

嗜酸性粒細(xì)胞（0.2×109/L）

嗜堿性粒細(xì)胞（0.07×109/L）

單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（肝、脾、骨髓）淋巴細(xì)胞T細(xì)胞（胸腺，細(xì)胞免疫）B細(xì)胞（骨髓，體液免疫）血液形成（2）當(dāng)前第12頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血液毒性（hematotoxicity)1.概念藥物對(duì)血液的形成和功能的影響2.內(nèi)容對(duì)紅細(xì)胞的毒性作用對(duì)白細(xì)胞的毒性作用對(duì)血小板的毒性作用骨髓抑制典型例子

腫瘤化療藥物引起的骨髓損傷和抑制當(dāng)前第13頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)二、對(duì)紅細(xì)胞的直接毒性作用基本類(lèi)型：1）血紅蛋白氧結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制2）紅細(xì)胞被破壞過(guò)多引起的溶血性貧血當(dāng)前第14頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血紅蛋白減少當(dāng)前第15頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)貧血化療藥物損傷造血干細(xì)胞?；熕幬飳?dǎo)致溶血性貧血：絲裂霉素。鉑類(lèi)化療藥物導(dǎo)致腎臟損害，減少EPO生成。合并腫瘤性致貧血原因：骨髓侵犯、慢性失血、營(yíng)養(yǎng)不良、肝腎功能障礙。當(dāng)前第16頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)紅細(xì)胞毒性作用舉例一氧化碳中毒氰化物和硫化氫中毒鉛中毒高鐵血紅蛋白血癥氧化溶血當(dāng)前第17頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)血紅蛋白不與氧結(jié)合的時(shí)候，有一個(gè)水分子從卟啉環(huán)下方與亞鐵離子配位結(jié)合，而當(dāng)血紅蛋白載氧的時(shí)候，就由氧分子頂替水的位置當(dāng)前第18頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)CO、CO2、CN結(jié)合除了運(yùn)載氧，血紅素還可以與二氧化碳、一氧化碳、氰離子結(jié)合，結(jié)合的方式也與氧完全一樣，所不同的只是結(jié)合的牢固程度，一氧化碳、氰離子一旦和血紅素結(jié)合就很難離開(kāi)，這就是煤氣中毒和氰化物中毒的原理，遇到這種情況可以使用其他與這些物質(zhì)結(jié)合能力更強(qiáng)的物質(zhì)來(lái)解毒，比如一氧化碳中毒可以用靜脈注射亞甲基藍(lán)的方法來(lái)救治。

當(dāng)前第19頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)一氧化碳中毒競(jìng)爭(zhēng)性地抑制O2和血紅蛋白的結(jié)合氰化物和硫化物中毒機(jī)制：氰化物和硫化物通過(guò)抑制線粒體血紅素氧化酶，阻斷細(xì)胞進(jìn)行有氧代謝能量產(chǎn)生。當(dāng)前第20頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血紅素氧化酶血紅素氧化酶是血紅素降解過(guò)程中的一種限速酶，有3種亞型:HO-1、HO-2和HO-3，HO-1為誘導(dǎo)型血紅素氧化酶，是一種急性應(yīng)激反應(yīng)蛋白，所降解的產(chǎn)物是CO、鐵和膽紅素，具有擴(kuò)張血管和抗氧應(yīng)激損傷等保護(hù)作用。當(dāng)前第21頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)鉛中毒機(jī)制：鉛可抑制亞鐵血紅蛋白生物合成酶δ-ALAD，影響肝臟中血紅素合成，從而引起貧血。治療：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTA、二巰基丙醇等。當(dāng)前第22頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第23頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)鉛可以抑制血紅素的合成與鐵、鋅、鈣等元素拮抗，誘發(fā)貧血，并隨鉛中毒程度加重而加重。尤其是本身患有缺鐵性貧血的兒童。當(dāng)前第24頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)湖州血鉛事件2011年3月，浙江湖州德清縣新市鎮(zhèn)一家蓄電池廠周邊多名兒童及成人，在醫(yī)院檢查過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)血鉛超標(biāo)。共檢測(cè)出血鉛超標(biāo)332人，其中職工及家屬327人，村民5人。超標(biāo)人員中，成人233人(其中企業(yè)職工232人、村民1人)，兒童99人(其中企業(yè)職工子女95人、村民子女4人)。當(dāng)前第25頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)2009年以來(lái)各地血鉛事件

2009年9月，福建上杭縣百余兒童血鉛含量超標(biāo)，污染源華強(qiáng)電池廠停產(chǎn)。2009年10月，“鉛都”河南濟(jì)源市共檢測(cè)出千名兒童血鉛超標(biāo)，32家小鉛廠停產(chǎn)整頓。

2010年1月，江蘇大豐市51名兒童查出血鉛含量超標(biāo)，確認(rèn)盛翔電源有限公司為污染源。2010年3月，四川隆昌縣94名村民血鉛異常，其中兒童88人，忠義合金有限公司被令停產(chǎn)。當(dāng)前第26頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)2010年7月，云南大理84名兒童血鉛超標(biāo)，系當(dāng)?shù)卮迕裢练ā靶∏璩亍碧峤鹚隆?/p>

2011年1月，安徽省懷寧縣血鉛超標(biāo)兒童數(shù)量達(dá)100多名，認(rèn)定博瑞電源有限公司所產(chǎn)生的鉛污染為此次事件的肇事主源。2011年3月，浙江臺(tái)州上陶村等3個(gè)村莊共檢測(cè)597人，血鉛超標(biāo)168人，其中兒童53人，需要驅(qū)鉛治療3人。這是一起由臺(tái)州市速起蓄電池有限公司引起的鉛污染事件當(dāng)前第27頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)高鐵血紅蛋白血癥高鐵血紅蛋白形成：Fe2+代表藥物：伯氨喹、非那西丁作用機(jī)理（非那西?。浩浯x產(chǎn)物對(duì)氨苯乙醚通過(guò)羥化，使血紅蛋白氧化為高鐵血紅蛋白，導(dǎo)致高鐵血紅蛋白血癥，出現(xiàn)發(fā)紺等缺氧癥狀。Fe3+當(dāng)前第28頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)非那西丁代謝產(chǎn)物均具有高氧化能力當(dāng)前第29頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)發(fā)紺當(dāng)前第30頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)氧化溶血原因：1）服用“氧化性”藥物如非那西丁2）出現(xiàn)異常血紅蛋白M或H3）有G-6-PD缺乏的病人應(yīng)用某些藥物如伯氨喹、磺胺類(lèi)、亞甲蘭等當(dāng)前第31頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)機(jī)制：葡萄糖6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏，紅細(xì)胞不能維持足夠量還原型谷胱甘肽，所以氧化劑藥物得以在紅細(xì)胞內(nèi)形成過(guò)氧化氫，氧化谷胱甘肽，使血紅蛋白發(fā)生氧化及變性，在細(xì)胞內(nèi)沉淀海因小體（Heinzbodies,亨氏小體）。海因小體的形成過(guò)程不可逆，并可進(jìn)展為海因小體溶血性貧血（Heinzbodyanemia)。當(dāng)前第32頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)光鏡下的海因小體當(dāng)前第33頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)伯氨喹等藥物誘發(fā)的氧化溶血機(jī)制（G-6-PD缺乏者）：6-磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖酸鹽GSSGGSHFe3+Fe2+G-6-PD谷胱甘肽還原酶NADPNADPH伯氨喹當(dāng)前第34頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)三、骨髓抑制

（bonemarrowsuppression）機(jī)制：骨髓是紅血球生成的地方，但這個(gè)過(guò)程會(huì)因骨髓抑制而減慢或停止。由于體內(nèi)不能產(chǎn)生白血球抵抗入侵的細(xì)菌及病毒，會(huì)很容易引致有生命危險(xiǎn)的感染。而且由于缺乏紅血球及血小板，亦有導(dǎo)致貧血及嚴(yán)重出血。當(dāng)前第35頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)化療后骨髓抑制的分級(jí)表

當(dāng)前第36頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)分級(jí)表意義（1）它限定化療療程的間隔時(shí)間。理論上，化療應(yīng)該在最短時(shí)間內(nèi)施以最強(qiáng)劑量，以迅速抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞。但化療后骨髓抑制的恢復(fù)需要時(shí)間，故很多化療是3~4周進(jìn)行一次；當(dāng)前第37頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)（2）涉及對(duì)2度骨髓抑制的處理。對(duì)于3度和4度骨髓抑制必須給予干預(yù)已經(jīng)成為共識(shí)，但對(duì)于2度骨髓抑制，何時(shí)必須干預(yù)，何時(shí)可以短暫觀察則較為困惑。利用上述規(guī)律，有助于決策；（3）有助于及早發(fā)現(xiàn)骨髓抑制。根據(jù)化療后骨髓抑制的規(guī)律后，能及早發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題并行相應(yīng)處理?；熀竺?jī)商鞕z查一次血常規(guī)即可達(dá)到這一目的。當(dāng)前第38頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血細(xì)胞的壽命短白細(xì)胞（4-6小時(shí)）紅細(xì)胞（120天）血小板（5-7天）

最初常表現(xiàn)為白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少，其次是血小板減少，嚴(yán)重時(shí)血紅蛋白降低。當(dāng)前第39頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血小板減少癥1）血小板生成減少：骨髓抑制—腫瘤化療藥2）血小板破壞增多：免疫介導(dǎo)—青霉素、奎尼丁、血小板抑制劑再生障礙性貧血：是繼發(fā)于血小板減少引起的。當(dāng)前第40頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)血小板減少癥當(dāng)前第41頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)奎尼丁為金雞納皮含生物堿，是奎寧的異構(gòu)體，為膜抑制性抗心律失常藥。后果導(dǎo)致：血小板減少、急性溶血性貧血、粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞分類(lèi)左移、中性粒細(xì)胞減少。當(dāng)前第42頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞胞內(nèi)富含溶酶體酶等殺菌物質(zhì)，是血液中數(shù)量最多、具有吞噬功能的細(xì)胞?？呻S血流迅速動(dòng)員至感染部位，在機(jī)體抗感染中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞下降易致感染，與其下降程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。當(dāng)前第43頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)ANC<1.0*109/L，感染發(fā)生率呈比例升高。ANC<0.5*109/L，包括78%的敗血癥和90%的播散性真菌感染。ANC<0.1*109/L，持續(xù)3周所有患者感染，持續(xù)6周?chē)?yán)重感染，死亡率達(dá)80%。當(dāng)前第44頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)粒細(xì)胞減少癥1）對(duì)增殖的影響：烷化劑、氯霉素、保泰松2）對(duì)功能的影響：少見(jiàn)，如糖皮質(zhì)激素當(dāng)前第45頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)氯霉素曾廣泛用于治療各種敏感菌感染，后因?qū)υ煅到y(tǒng)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，故對(duì)其臨床應(yīng)用現(xiàn)已做出嚴(yán)格控制。所有應(yīng)用氯霉素治療的病人在開(kāi)始治療時(shí)必須檢查白細(xì)胞、網(wǎng)織細(xì)胞與血小板，并每3～4天復(fù)查一次，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少應(yīng)立即停藥。當(dāng)前第46頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)保泰松

用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)保泰松可引起各種血液病，有時(shí)是致命性可引起與葉酸有關(guān)的幼巨紅細(xì)胞性貧血。再生再障性貧血是最嚴(yán)重的反應(yīng)。

引起血小板減少并伴發(fā)血小板減少性紫癜有些報(bào)道保泰松可引起白血病。當(dāng)前第47頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)紫癜當(dāng)前第48頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)糖皮質(zhì)激素具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抗炎作用。刺激骨髓造血功能。使紅細(xì)胞、Hb、血小板增多，能使中性白細(xì)胞數(shù)量增多，但卻抑制其功能。使單核，嗜酸性和嗜堿性細(xì)胞減少。當(dāng)前第49頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)白血?。ㄑ┕撬杓捌渌煅M織中有大量無(wú)核細(xì)胞無(wú)限制地增生，并進(jìn)入外周血液，將正常血細(xì)胞的內(nèi)核明顯吸附。抑制紅細(xì)胞和血小板止血的產(chǎn)生，甚至沒(méi)有足夠的正常白細(xì)胞抗感染，非常容易受傷、出血、感染。當(dāng)前第50頁(yè)\共有52頁(yè)\編于星期四\12點(diǎn)化學(xué)源性白血病引起的主要