醫(yī)學(xué)專題-肝豆狀核變性1

肝豆狀核變性(biànxìng)

Hepatolenticulardegeneration,HLD第一頁，共四十二頁。編輯ppt又稱威爾遜病(Wilson’sdisease，WD)是一種(yīzhǒnɡ)遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病概述

肝豆狀核變性(biànxìng)

第二頁，共四十二頁。編輯ppt臨床(línchuánɡ)特征錐體外系癥狀(zhèngzhuàng)精神(jīngshén)癥狀肝硬化腎功能損害角膜色素環(huán)概述

肝豆狀核變性

第三頁，共四十二頁。編輯ppt本病的病因和發(fā)病(fābìng)機制十分復(fù)雜1985年WD基因被精確定位于13q14.3，1993年WD基因被克隆。WD是基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病目前證實ATP7B基因突變是本病的主要原因

病因及發(fā)病機制

肝豆狀核變性

第四頁，共四十二頁。編輯pptATP7B基因主要在肝臟表達，表達產(chǎn)物P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶（ATP7B酶）位于肝細胞Golgi體，負責(zé)肝細胞內(nèi)的銅轉(zhuǎn)運。由于其功能部分或全部喪失，不能將多余的銅離子從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運出去，使過量銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織沉積而致病。然而ATP7B酶如何改變(gǎibiàn)導(dǎo)致發(fā)病至今仍未闡明此外尚有數(shù)十種蛋白如“伴侶蛋白”與WD的發(fā)病相關(guān)，它們對WD的發(fā)病究竟起什么作用，目前尚不清楚病因及發(fā)病機制

肝豆狀核變性

第五頁，共四十二頁。編輯ppt病理改變主要(zhǔyào)累及肝、腦、腎和角膜外表及均可見大小不等的結(jié)切面節(jié)或假小葉，病變明顯者似壞死后性肝硬化，肝細胞常有脂肪變性(biànxìng)，并含銅顆粒電鏡下可見肝細胞內(nèi)線粒體變致密，線粒體嵴消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)斷裂

肝臟(gānzàng)

病理

肝豆狀核變性

第六頁，共四十二頁。編輯ppt腦部：以殼核最明顯，殼核最早發(fā)生變性，其次為蒼白球及尾狀核，殼核萎縮，島葉皮質(zhì)(pízhì)內(nèi)陷，殼核及尾狀核色素沉著，嚴重者可形成空洞大腦皮質(zhì)：亦可受累鏡檢可見殼核內(nèi)神經(jīng)元和髓鞘纖維顯著減少或完全消失，膠質(zhì)細胞增生。其他受累部位鏡下可見類似變化大腦(dànǎo)

病理

肝豆狀核變性

第七頁，共四十二頁。編輯ppt角膜邊緣后彈力(tánlì)層及內(nèi)皮細胞質(zhì)，有棕黃色的細小銅顆粒沉積角膜(jiǎomó)

病理肝豆狀核變性

第八頁，共四十二頁。編輯ppt多數(shù)青少年期起病，少數(shù)可遲至成年期，發(fā)病年齡5~35歲以肝臟癥狀起病者平均年齡約11歲，以神經(jīng)癥狀起病者平均年齡約19歲少數(shù)可以急性溶血性貧血、皮下出血、鼻出血、關(guān)節(jié)(guānjié)病變、腎損害及精神障礙為首發(fā)癥狀

起病多較緩慢，少數(shù)可由于外傷、感染或其他原因而呈急性發(fā)病臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第九頁，共四十二頁。編輯ppt神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)癥狀舞蹈(wǔdǎo)樣動作手足(shǒuzú)徐動樣動作肌張力障礙怪異表情震顫肌強直運動遲緩構(gòu)音障礙吞咽困難屈曲姿慌張勢步態(tài)20歲之前起病常以肌張力障礙、帕金森綜合征為主，年齡更大者常表現(xiàn)震顫、舞蹈樣或投擲樣動作臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第十頁，共四十二頁。編輯ppt神經(jīng)(shénjīng)損害皮質(zhì)功能(gōngnéng)損害小腦(xiǎonǎo)損害錐體系損害下丘腦損害進行性智力減退、注意力散漫等,晚期可發(fā)生幻覺等器質(zhì)性精神病癥狀肥胖、持續(xù)高熱及高血壓，少數(shù)患者可有癲癎發(fā)作癥狀常緩慢發(fā)展，可有階段性緩解或加重，亦有進展迅速者，特別是年輕患者臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第十一頁，共四十二頁。編輯ppt肝臟(gānzàng)癥狀

非特異性慢性(mànxìng)肝病癥狀群倦怠、無力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、肝腫大或縮小、脾腫大及脾功能亢進、黃疸(huángdǎn)、腹水、蜘蛛痣、食道靜脈曲張破裂出血及肝昏迷等10%～30%的患者發(fā)生慢性活動性肝炎，少數(shù)患者表現(xiàn)無癥狀性肝、脾腫大，或轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第十二頁，共四十二頁。編輯ppt情感障礙和行為異常，如淡漠、抑郁、欣快、興奮躁動、動作幼稚或怪異、攻擊行為、生活懶散等少數(shù)可有各種幻覺、妄想(wàngxiǎng)、人格改變、自殺等臨床表現(xiàn)

精神(jīngshén)癥狀

肝豆狀核變性

第十三頁，共四十二頁。編輯ppt眼部損害(sǔnhài)

K-F環(huán)95%～98%患者有K-F環(huán)。

K-F環(huán)是本病最重要的體征絕大多數(shù)見于(jiànyú)雙眼，個別見于(jiànyú)單眼臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第十四頁，共四十二頁。編輯ppt圖12-1角膜(jiǎomó)K-F環(huán)臨床表現(xiàn)

肝豆狀核變性

第十五頁，共四十二頁。編輯ppt皮膚色素沉著,尤以面部(miànbù)及雙小腿伸側(cè)明顯

出現(xiàn)腎性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、腎小管性酸中毒骨質(zhì)疏松、骨和軟骨變性、肌無力、肌萎縮、

其他(qítā)

臨床表現(xiàn)

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第十六頁，共四十二頁。編輯ppt血清(xuèqīng)銅藍蛋白及銅氧化酶活性

血清銅藍蛋白降低是重要診斷依據(jù)之一但應(yīng)注意血清銅藍蛋白降低還可見于腎病綜合征、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、某些吸收不良綜合征、蛋白-熱量不足(bùzú)性營養(yǎng)不良血清銅藍蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)銅氧化酶活性：可間接反映血清銅藍蛋白含量，其意義與直接測定血清銅藍蛋白相同輔助檢查

肝豆狀核變性

血清(xuèqīng)銅藍蛋白及銅氧化酶活性

第十七頁，共四十二頁。編輯ppt人體(réntǐ)微量銅

血清(xuèqīng)銅14.7～20.5mol/L90%患者(huànzhě)血清銅降低診斷意義較銅藍蛋白略低與病情、治療效果無關(guān)輔助檢查

肝豆狀核變性

第十八頁，共四十二頁。編輯ppt

尿銅

24小時(xiǎoshí)尿銅含量服用(fúyònɡ)排銅藥物后尿銅體內(nèi)蓄積銅大量(dàliàng)排出后,尿銅含量這些變化可作為臨床排銅藥物劑量調(diào)整的參考指標口服青霉胺后正常人和未經(jīng)治療的患者尿銅均明顯增高，但患者比正常人更顯著，可作為本病的一種輔助診斷方法輔助檢查

肝豆狀核變性

第十九頁，共四十二頁。編輯ppt肝銅量診斷(zhěnduàn)Wilson病的金標準之一絕大多數(shù)患者肝銅含量在250g/g干重(ɡànzhònɡ)以上(正常50g/g干重)輔助檢查

肝豆狀核變性

第二十頁，共四十二頁。編輯ppt肝腎(ɡānshèn)功能肝損害：不同程度的肝功能異常如血清(xuèqīng)總蛋白降低、γ-球蛋白增高

腎功能損害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白輔助檢查

肝豆狀核變性

第二十一頁，共四十二頁。編輯ppt

影像學(xué)檢測(jiǎncè)

CT顯示雙側(cè)豆狀核區(qū)低密度灶，大腦皮質(zhì)萎縮(wěisuō)MRI顯示雙側(cè)豆狀核區(qū)T1低信號、T2高信號

X線平片可見骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎或骨軟化，最常見受損部位在雙腕關(guān)節(jié)以下

輔助檢查

肝豆狀核變性

第二十二頁，共四十二頁。編輯ppt

肝豆狀核變性

第二十三頁，共四十二頁。編輯ppt

肝豆狀核變性

第二十四頁，共四十二頁。編輯ppt離體皮膚(pífū)成纖維細胞培養(yǎng)

基因(jīyīn)診斷

利用常規(guī)(chángguī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者或基因攜帶者篩選時，可考慮基因檢測經(jīng)高濃度銅培養(yǎng)液傳代孵育的患者皮膚成纖維細胞，其胞質(zhì)內(nèi)銅/蛋白比值遠高于雜合子及對照組，結(jié)果無重疊輔助檢查

肝豆狀核變性

第二十五頁，共四十二頁。編輯ppt①肝病史或肝病征/錐體外系病征②血清銅藍蛋白顯著(xiǎnzhù)降低或/及肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史診斷(zhěnduàn)標準診斷

肝豆狀核變性

第二十六頁，共四十二頁。編輯ppt符合①②③或①②④可確診(quèzhěn)Wilson病符合①③④很可能為典型Wilson病符合②③④很可能為癥狀前Wilson病符合4條中的2條則可能為Wilson病診斷肝豆狀核變性

第二十七頁，共四十二頁。編輯ppt

急性(jíxìng)、慢性肝炎、肝硬化小舞蹈病亨廷頓病原發(fā)性肌張力障礙帕金森病精神病鑒別診斷肝豆狀核變性

第二十八頁，共四十二頁。編輯ppt治療(zhìliáo)原則

低銅飲食用藥物減飲少銅的吸收，增加(zēngjiā)銅的排出治療愈早愈好，對癥狀前期患者也需及早治療治療

肝豆狀核變性

第二十九頁，共四十二頁。編輯ppt1.低銅飲食(yǐnshí)

應(yīng)盡量避免食用(shíyòng)含銅多的食物高氨基酸、高蛋白飲食(yǐnshí)能促進尿銅的排泄治療

肝豆狀核變性

第三十頁，共四十二頁。編輯ppt2.阻止(zǔzhǐ)銅吸收鋅劑四硫鉬酸銨硫酸鋅醋酸(cùsuān)鋅葡萄糖酸鋅治療

肝豆狀核變性

第三十一頁，共四十二頁。編輯ppt3.促進(cùjìn)排銅

藥物均為銅絡(luò)合劑，通過與血液及組織中的銅形成(xíngchéng)無毒的復(fù)合物從尿排出治療

肝豆狀核變性

第三十二頁，共四十二頁。編輯ppt(1).D-青霉胺D-penicillamine

藥理作用治療(zhìliáo)Wilson病的首選藥物不僅在于絡(luò)合血液(xuèyè)及組織中的過量游離銅從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性治療

肝豆狀核變性

第三十三頁，共四十二頁。編輯ppt成人量1～1.5g/d，兒童為20mg/（kg·d）分3次口服，需終生用藥。有時需數(shù)月方起效，可動態(tài)觀察血清銅代謝指標及裂隙燈檢查K-F環(huán)監(jiān)測療效，首次使用應(yīng)作青霉素皮試

少數(shù)患者可引起發(fā)熱、藥疹(yàozhěn)、白細胞減少、肌無力、震顫，極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴重毒副作用治療

肝豆狀核變性

第三十四頁，共四十二頁。編輯ppt（2）三乙基四胺

成人(chéngrén)用量為1.2g/d。副作用小，可用于青霉胺出現(xiàn)毒性反應(yīng)的患者療效(liáoxiào)和藥理作用與D-青霉胺基本相同治療

肝豆狀核變性

第三十五頁，共四十二頁。編輯ppt（3）二巰基丁二酸鈉Na-DMS是含有(hányǒu)雙巰基的低毒高效重金屬絡(luò)合劑，能與血中游離銅、組織中已與酶系統(tǒng)結(jié)合的銅離子結(jié)合，形成解離及毒性低的硫醇化合物從尿排出，排銅效果優(yōu)于BAL

治療

肝豆狀核變性

第三十六頁，共四十二頁。編輯ppt（4）其他(qítā)

二巰基丙醇(BAL）二巰丙磺酸(huánɡsuān)酸(DMPS)依地酸鈣鈉（EDTANa-Ca）治療

肝豆狀核變性

第三十七頁，共四十二頁。編輯ppt大黃、黃連、姜黃、魚腥草、澤瀉、莪術(shù)等由于具有利尿及排銅作用而對WD有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)(chūxiàn)腹瀉、腹痛，其他不良反應(yīng)少獨使用中藥治療WD，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會更好推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長期維持治療者。治療

4.中藥(zhōngyào)治療肝豆狀核變性

第三十八頁，共四十二頁。編輯ppt4.對癥(duìzhèng)治療肌強直及震顫者可用金剛烷胺或/和苯海索癥狀明顯者可用復(fù)方左旋多巴精神癥狀明顯者應(yīng)予抗精神病藥