醫(yī)學專題-化藥仿制藥制劑質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究審評常見問題及案例分析

化藥仿制藥制劑質(zhì)量(zhìliàng)研究和穩(wěn)定性研究審評常見問題及案例分析

第一頁，共一百一十三頁。編輯pptCTD資料中的模塊3

3.2.P.5.1質(zhì)量標準

3.2.P.5.2分析方法

3.2.P.5.3分析方法的驗證

3.2.P.5.4批檢驗報告

3.2.P.5.5雜質(zhì)分析

3.2.P.5.6質(zhì)量標準制定(zhìdìng)依據(jù)

3.2.P.6對照品

3.2.P.7穩(wěn)定性研究

常用劑型質(zhì)量控制關(guān)鍵點、常見問題及案例分析第二頁，共一百一十三頁。編輯ppt主要內(nèi)容

一、質(zhì)量標準及制定依據(jù)常見問題及案例分析

二、分析方法常見問題及案例分析

三、分析方法的建立和驗證(yànzhèng)常見問題及案例分析

四、溶出度與溶出曲線測定常見問題及案例分析

五、雜質(zhì)分析常見問題及案例分析

六、對照品常見問題及案例分析

七、穩(wěn)定性研究常見問題及案例分析第三頁，共一百一十三頁。編輯ppt前言

◆“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。

◆定義的調(diào)整、按照新注冊分類申報、中國成為ICH成員國、近期頻出的政策、以藥學達到“質(zhì)量一致性”的原新藥研發(fā)模式，轉(zhuǎn)變?yōu)橐浴芭R床效果一致”的模式，等等，這對藥品研發(fā)、注冊工作提出了更多的挑戰(zhàn)、更高的要求(yāoqiú)。

◆將對現(xiàn)有研發(fā)思維、體系、整體水平和費用帶來深層次的革命性巨變第四頁，共一百一十三頁。編輯ppt前言

◆現(xiàn)狀：部分研發(fā)人員對一些研發(fā)過程中的一些細節(jié)問題把握程度不夠，不知道審評時的技術(shù)要求

◆疑問：CDE對質(zhì)量標準要求到什么程度；不同來源的對照品提供哪些資料，含量建立、分析方法，方法學驗證標定是否符合要求；穩(wěn)定性考察審評時關(guān)注什么，有哪些實例?

◆分享：大家關(guān)心的問題，反思一下(yīxià)自己提供的資料料存不存在這些問題，等等第五頁，共一百一十三頁。編輯ppt處方(chǔfāng)前工作處方(chǔfāng)工藝制劑基本(jīběn)特性溶出度/釋放度初步穩(wěn)定性BE研究確定處方工藝，建立質(zhì)控體系，獲得進一步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊上市處方前研究(在已完成全面的文獻調(diào)研，在項目研究計劃的礎(chǔ)上進行的試驗研究，建立初步的方法)第六頁，共一百一十三頁。編輯ppt根據(jù)品種特點(tèdiǎn)、劑型特點(tèdiǎn)確定質(zhì)量研究項目質(zhì)量(zhìliàng)研究/質(zhì)量(zhìliàng)對比研究建立(jiànlì)分析方法穩(wěn)定性考察處方工藝研究制定質(zhì)量標準前言

第七頁，共一百一十三頁。編輯ppt共38種0101片劑0115散劑0128沖洗劑0102注射劑0116糖劑0129灌腸劑0103膠囊劑0117搽0181合劑0104顆粒劑0118涂劑0182錠劑0105眼用制劑0119涂膜劑0183煎膏劑0106鼻用制劑0120酊劑0184膠劑0107栓劑0121貼劑0185酒劑0108丸劑0122貼膏劑0186膏劑0109劑乳膏劑期0123口服溶液劑口服混懸劑口服乳劑0187露劑0110糊劑0124植入劑0188茶劑0111吸入制劑0125膜劑0189流浸膏劑與浸膏劑0112噴霧劑0126耳用制劑0113氣霧劑0127洗劑0114凝膠劑第八頁，共一百一十三頁。編輯ppt一、質(zhì)量標準及制定依據(jù)

◆根據(jù)制劑的特性設(shè)定研究項目

◆口服制劑：性狀、鑒別、檢查(溶出度/釋放度、有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)、微生物限度)、含量測定等

◆小規(guī)格制劑研究和控制含量均勻度，非包衣片測脆碎度等；含手性中心關(guān)注異構(gòu)體的研究和控制；口服混懸劑應(yīng)進行沉降體積比；分散片檢查分散均勻性；軟膏劑檢查粘度和稠度/錐入度等。

第九頁，共一百一十三頁。編輯ppt一、質(zhì)量標準及制定依據(jù)

◆根據(jù)制劑的特性設(shè)定研究項目

◆注射劑：性狀鑒別、檢查(溶液的澄清度與顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒、無菌、細菌內(nèi)毒素)、含量測定等。

◆注射用無菌粉末(fěnmò)需檢查裝量差異、干燥失重或水分；靜脈輸液及錐管用注射液檢查滲透壓摩爾濃度；注射液及注射用濃溶液檢查裝量；如根據(jù)需要加入功能性輔料需要研究和控制，如抗氧劑、抑菌劑等；粉針劑中加無水碳酸鈉需研究和控制；含手性中心關(guān)注異構(gòu)體的研究和控制

第十頁，共一百一十三頁。編輯ppt質(zhì)量標準(表格形式)

◆常見問題：

1、質(zhì)量研究項目不全面；如非包衣片未研究脆碎度；刻痕片做溶出曲線對比研究時未考慮整片和半片的對比情況。

2、制劑通用檢測項目未單獨列出，僅寫符合制劑通則項下要求，如要求檢測含量均勻度檢查項的未單獨列出。

3、研究未訂入標準中的檢測項目以及穩(wěn)定性考察的“標準中未規(guī)定的項目”未在質(zhì)量標準中列出。

4、未簡要(jiǎnyào)說明放行標準與貨架期標準限度相同/不同依據(jù)。第十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt一、質(zhì)量標準及制定依據(jù)(yījù)

◆常見問題

5、限度過寬；如未知單雜大于1.0%；含量限度寬于已有標準等。

6、與質(zhì)量標準制定依據(jù)中描述及限度等不一致。

7、提供三批本品與多批已上市制劑的質(zhì)量對比資料。

8、已研究但未訂入標準中的檢測項目未提供充分的依據(jù)，應(yīng)結(jié)合文獻資料及穩(wěn)定性研究結(jié)果綜合評價，不能僅根據(jù)3批測定結(jié)果就說明不定入標準。第十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt質(zhì)量標準及制定依據(jù)

◆常見問題

9、質(zhì)量標準制定的依據(jù)僅根據(jù)3批測定結(jié)果簡單說明限度制定依據(jù)，未充分評價與原研產(chǎn)品的全面質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)能否證明自制品的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品的質(zhì)量一致。應(yīng)參考國內(nèi)外已有標準、與原研產(chǎn)品對比研究情況，結(jié)合自身研發(fā)(yánfā)產(chǎn)品的特點對比研究結(jié)果，從項目的設(shè)置、分析方法的建立和限度制定3個方面綜合評價質(zhì)量標準是否能夠有效控制藥品質(zhì)量。

第十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt質(zhì)量標準及制定依據(jù)

◆存在問題

10、特殊制備方法及特殊要求未在質(zhì)量標準中明確，如質(zhì)量研究時體現(xiàn)樣品前處理時不能超聲，但在質(zhì)量標準中未規(guī)定PH或色譜柱等對有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果影響較大，在標準中未明確；供試品或雜質(zhì)對照(duìzhào)品溶液不穩(wěn)定，未在標準中規(guī)定。

11、藥典格式的質(zhì)量標準中涉及到的各已知雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標準中明確其通用名稱(或化學名稱)、化學結(jié)構(gòu)式等相關(guān)信息。第十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt質(zhì)量標準及制定依據(jù)

◆強調(diào)

與原研多批次樣品全面質(zhì)量對比研究：固體制劑特別關(guān)注對溶出度、雜質(zhì)譜對比等，溶出度注意方法的區(qū)分能力、原料藥的BCS分類、多種溶出介質(zhì)等。注射劑對比特別關(guān)注原研處方、工藝、PH值、雜質(zhì)譜、是否含有功能性輔料等。

參比制劑選擇：參考120號文、80號文、公布的參比制劑目錄(mùlù)(截止10月13日已公布了10批目錄(mùlù))等第十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

◆1、性狀：制劑的外形和顏色。

◆2、鑒別(jiànbié)

方法：化學鑒別(jiànbié)法、光譜法、色譜法第十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

◆鑒別方法：可與原料藥相同，可用輔料做對照試驗，避免溶劑、輔料等干擾；盡量少用有機溶劑，避免用有毒溶劑如含特殊輔料，應(yīng)關(guān)注對輔料的鑒別，如無菌粉末中含無水碳酸鈉的情況。

①TLC法，應(yīng)進行系統(tǒng)適用性試驗，包括檢測(jiǎncè)靈敏度、比移值與分離效能等指標。

②UV法，可選擇除末端吸收以外的最大吸收或最小吸收波長或肩峰、不同波長處的吸光度比值作鑒別。

③如果制劑含量測定采用HPLC/GC法，可用其tR做鑒別。

第十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

④IR，用于制劑鑒別時，必須規(guī)定供試品的預處理方法以避免或減少輔料(fǔliào)的千擾。如不能完全消除輔料(fǔliào)的干擾，可在指紋區(qū)適當選擇待測成份的3-5個不受輔料(fǔliào)干擾的特征譜帶，規(guī)定其波數(shù)作為鑒別的依據(jù)。

通常采用溴化鉀壓片法，如供試品為鹽酸鹽且制樣時又易發(fā)生離子交換現(xiàn)象，可采用氯化鉀壓片法。如(研磨和壓片)時易發(fā)生晶型變化，則應(yīng)采用石蠟糊法或其他適宣制樣法。磷酸鹽類陰離子具有強吸收，可采用游離堿作為IR鑒別，但應(yīng)明確規(guī)定供試品的預處理方法。第十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

⑤化學鑒別法，如阿司匹林片顯三氯化鐵反應(yīng)（水解成水楊酸含酚羥基(qiǎngjī)，形成紫堇色）以及水解反應(yīng)(在碳酸鈉作用下水解成醋酸鈉和水楊酸鈉，醋酸鈉加硫酸產(chǎn)生臭氣)第十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

如，鹽酸普魯卡因注射液顯芳香(fāngxiāng)第一胺反應(yīng)和氯化物鑒別反應(yīng)第二十頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

鑒別項存在的主要問題：

①鑒別項目設(shè)置不全，僅設(shè)置1個鑒別項，不能有效鑒別藥物。

②未考慮對酸根(suāngēn)、堿基(如乳酸鹽、鹽酸鹽、銨鹽)等鑒別；未參考原料藥、制劑本身的性質(zhì)以及國內(nèi)、外藥典設(shè)置合理的鑒別項目。第二十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

3、檢查

技術(shù)要求：詳細列明質(zhì)量標準中各項目的檢查方法，如有關(guān)物質(zhì)、含量測定、異構(gòu)體、聚合物等，研究但未訂入質(zhì)量標準項目的分析方法也要一一列明。

此部分內(nèi)容應(yīng)撰寫詳細、具體，以方便實際操作，也便于評價。包括項目、檢查方法、儀器設(shè)備及參數(shù)設(shè)置，試劑試液(shìyè)、具體試驗操作、計算公式、擬定限度等。第二十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法(fāngfǎ)

如HPLC法儀器型號及編號；供試品、對照品流動相、系統(tǒng)適用性溶液等的配制方法(fāngfǎ)；色譜條件色譜柱(型號)、柱長度、內(nèi)徑、填料粒徑、柱溫、流速、檢測器、檢測波長、運行時間、系統(tǒng)適用性進樣體積；具體操作，計算公式、擬定限度等。第二十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

技術(shù)要求：

1、是否具有文獻依據(jù)或試驗依據(jù)，關(guān)注ICH成員國藥典同品種或同類品種質(zhì)量標準收載的方法

2、與國家標準或國內(nèi)、外藥典標準的方法、洗脫方式(fāngshì)(等度還是梯度)、定量計算方法是否相同和同類，明確不同之處。

進行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法第二十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt二、分析方法

常見問題

1、部分關(guān)鍵信息缺失，如：含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查的儀器型號、柱溫、流速等；有關(guān)物質(zhì)檢查中已知雜質(zhì)(zázhì)的定位和定量方法。

2、對已研究未訂入標準的方法未寫在分析方法內(nèi)容項下，僅在質(zhì)量標準制定依據(jù)項下有簡單描述。

3、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等方法與分析方法驗證項下，標準規(guī)定的不一致，特別是有關(guān)物質(zhì)計算方法。第二十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立(jiànlì)與驗證項目內(nèi)容鑒別雜質(zhì)測定含量測定及溶出度測定校正因子準確性-+-++精密度重復性-+-++中間精密度-+1-+1+專屬性2+++++檢測限--3+--定量限-+--+線性-+-++范圍-+-++耐用性+++++1)已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度。2)如一種方法不夠(bùgòu)專屬，可用其他分析方法予以補充。3)視具體情況予以驗證。第二十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

技術(shù)要求：

1、提供方法選擇、優(yōu)化過程，如無參考標準，完全自擬方法應(yīng)提供方法篩選優(yōu)化的整個過程，列出相應(yīng)數(shù)據(jù)，必要時提供圖譜的截圖，以證明自擬方法建立的合理性。

如在藥典、文獻方法上進行優(yōu)化，應(yīng)與國、內(nèi)外藥典同品種/同類品種(如伊潘立酮可以參考利培酮標準)分析方法進行專屬性、靈敏度等對比，分析對可能含有的雜質(zhì)是否能有效分離和檢出，并說明擬用(nǐyònɡ)方法與藥典或文獻方法對比的優(yōu)勢。

如完全采用藥典或文獻方法，也要充分驗證專屬性、回收率等。第二十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

技術(shù)要求

2、新藥及仿制藥對建立的分析方法均應(yīng)進行驗證。仿制藥“仿品種不是仿標準”，已有的被仿制藥質(zhì)量標準中分析方法只能作為(zuòwéi)仿制藥研發(fā)過程中的參考，在建立仿制藥質(zhì)量標準時仍需重新對建立的質(zhì)控項目分析方法進行驗證第二十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

技術(shù)要求：

3、除藥典附錄規(guī)定的通用檢測項目，原則上每個(檢測項目所采用的分析方法均需進行方法驗證以證明所采用的分析方法科學合理。

4、根據(jù)檢查項目設(shè)計相應(yīng)的驗證內(nèi)容，驗證試驗(shìyàn)設(shè)計符合常規(guī)要求，驗證內(nèi)容是否規(guī)范、全面，測定條件、檢測手段等是否符合相關(guān)成份或雜質(zhì)的特點，驗證結(jié)果是否能夠證明方法的可行性。第二十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

技術(shù)要求：

5、專屬性：制劑有關(guān)物質(zhì)檢查(jiǎnchá)方法驗證除了應(yīng)考慮原料藥關(guān)注的內(nèi)容還應(yīng)關(guān)注空白輔料及輔料的降解產(chǎn)物對測定的干擾情況，即在進行破壞性試驗時，輔料應(yīng)在相同條件下進行試驗，考察輔料的降解。當輔料對試驗結(jié)果存在干擾時，應(yīng)盡量完善方法，以消除輔料的干擾。強制降解的程度應(yīng)適宜(一般不超過30%)；測定時應(yīng)提供空白輔料及空白溶劑測定圖譜。

還應(yīng)特別關(guān)注對難分離雜質(zhì)的分離情況，用難分離已知雜質(zhì)或降解雜質(zhì)進一步驗證方法對雜質(zhì)的分離情況。（如含F(xiàn)-藥物中脫F-雜質(zhì)）。

第三十頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

技術(shù)要求

6、驗證用雜質(zhì)對照品來源、結(jié)構(gòu)是否明確，雜質(zhì)純度/含量應(yīng)符合雜質(zhì)測定或校正因子測定的要求，校正因子的確定過程是否合理，校正因子測定結(jié)果與同條件下國內(nèi)外藥典進行(jìnxíng)對比，如不一致，應(yīng)分析原因。第三十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

存在問題：

1、方法學驗證內(nèi)容不全面，如有關(guān)物質(zhì)方法學驗證時缺少時已知雜回收率測等的驗證；含量測定時未驗證回收率用性試驗儀專察分聞度末提供驗證項目的測定結(jié)果，有關(guān)物質(zhì)供試晶溶液穩(wěn)定性試驗僅提供上峰面積(miànjī)變化的數(shù)據(jù)；未對已知雜質(zhì)的校正因進行測定；質(zhì)量標準中規(guī)定的已知雜質(zhì)如雜質(zhì)A，但缺少該雜質(zhì)的方法學驗證內(nèi)容，等等。

2、試驗設(shè)計不合理，如雜質(zhì)的檢測限大于限度，線性試驗最低濃度低于定量限，某雜質(zhì)回收率最低點設(shè)計大于其限度。第三十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

存在問題：

3、強制降解試驗設(shè)計不規(guī)蔻，未充分考慮固體及溶液狀態(tài)的降解情況。

4、用原料藥的強制降解試驗結(jié)果作為制劑的強制降解試驗資料，忽視了輔料在劇烈條件下降解可能帶來的干擾(gānrǎo)和影響。

5、未采用二極管陣列檢測器等對各降解條件下樣品進行檢測，進一步確認檢測波長設(shè)定的合理性。

6.采用兩種以上方法進行有關(guān)物質(zhì)專屬性驗證時未采用已知雜質(zhì)相互驗證干擾(gānrǎo)情況。

第三十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立與驗證

存在問題

7、未提供空白溶劑、空白輔料的試驗圖譜和結(jié)果，無法判斷空白溶劑及輔料是否干擾雜質(zhì)的測定（最好每天提供新的空白圖譜）。

8、同時采用LC-MS進行雜質(zhì)分析時未考察方法的橋接性。

9、與藥典規(guī)定的方法不一致，未進行對比研究。如溶液的澄清度與顏色，溶液濃度，配制方法與ChP2015不一致未分析新建方法較國內(nèi)外藥典方法的優(yōu)勢(yōushì)，兩種方法測定數(shù)據(jù)的差異或關(guān)聯(lián)性。第三十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt三、分析方法建立(jiànlì)與驗證

存在問題：

10、質(zhì)量標準中規(guī)定系統(tǒng)適用性，方法學驗證時未進行系統(tǒng)適用性試驗

11、采用僅提供純度的已知雜質(zhì)進行校正因子測定，測定結(jié)果與國內(nèi)外藥典測定結(jié)果差異較大，未分析原因。

12、如制劑測定方法與原料藥不一致，未考察原料藥涉及到的副產(chǎn)物等雜質(zhì)在制劑中的檢出情況第三十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt分析方法建立(jiànlì)與驗證(有關(guān)物質(zhì))項目接受標準驗證結(jié)果專屬性已知雜質(zhì)分離；原料藥粗品分離；易增長并且難分離雜質(zhì)的分離試驗；強制降解試驗等線性和范圍、校正因子應(yīng)針對各特定雜質(zhì)采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品進行驗證；計算校正因定量限、檢測限雜質(zhì)A的定量限為XX，雜質(zhì)A的檢測限為XX分別約為供試品溶液濃度的百分之多少；雜質(zhì)B的定量限為限Xx，雜質(zhì)B的檢測限為X，分別約為供試品溶液濃度的百分之多少準確度應(yīng)針對各特定雜質(zhì)采用相應(yīng)的雜質(zhì)對照品進行驗證精密度精密度各特定雜質(zhì)的重復性、有關(guān)物質(zhì)重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性雜質(zhì)對照品及供試品溶液耐用性色譜系統(tǒng)耐用性、萃取(提取)的影響第三十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

研究意義：

1、為制劑處方的確定、工藝參數(shù)(cānshù)的篩選、關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)(cānshù)范圍的確定提供支持性數(shù)據(jù)。

2、對難溶性藥物或包衣的藥物，考察其是否能溶出。

3、對處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地變更和生產(chǎn)工藝放大等變更時，確認藥品質(zhì)量一致性。第三十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定研究意義：

4、控制藥品批內(nèi)、批間質(zhì)量的一致性。

5、提示可能的體內(nèi)生物利用(lìyòng)度問題；對于已建立起溶出度與生物等效性良好相關(guān)性的品種，可以通過體外溶出度測定來替代生物等效性控制產(chǎn)品的質(zhì)量。

6、用于藥品日常質(zhì)量檢測。第三十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

溶出度影響(yǐngxiǎng)因素

1.原料藥的性質(zhì)：(1)物理性質(zhì)：形狀、堆密度、流動性、晶型、粒度及粒度分布、吸濕性、不同pH或介質(zhì)中溶解性等，(2)化學性質(zhì)：測定藥物在固態(tài)/溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，(3)BCS分類。第三十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

溶出度影響因素(yīnsù)

BCS分類(BCSI~Ⅳ)：對藥物制劑的處方工藝研究溶出度方法建立、測定結(jié)果分析及BE研究具有指導意義

WHO發(fā)布的BCS分類(2005年)

NICHD和FDA研究歸納的BCS分類(2011年)

Tarlinc網(wǎng)站的BCS分類

BDDCS分類

FDA及EMA公開資料第四十頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

溶出度影響因素(yīnsù)

2、制劑因素(yīnsù)：可能影響溶出的因素(yīnsù)：包衣、硬度、脆碎度、崩解時限、增溶劑和其他輔料的影響。大劑量表面活性劑(如聚山梨酯80)通常會增加溶解度和加速溶出。第四十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

研究思路：

可根據(jù)品種劑型特點、處方設(shè)計、體外溶出體系中的實際情況、體內(nèi)試驗結(jié)結(jié)果來確定溶出度的方法和限度

1、根據(jù)原研產(chǎn)品的特點，對原研溶出度測定方法進行分析，分析潛在的影響因素，并參考國內(nèi)外藥典標準、美國FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(FDADissolutionDatabase)，日本橙皮(chénɡpí)書、日本厚生省藥品再評價信息、其他文獻資料，必要時建立適合自身樣品的方法。

第四十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt四.溶出度與溶出曲線測定

研究思路：

2、如無可(wúkě)參考標準，建議在不同君出度試驗件下(不同的出介，加入不加表性劑，不同的溶出裝，不同的率)進行試制劑和參比制劑君出線的比較究，開糧生物等性結(jié)果和其它數(shù)在質(zhì)顯準中建立君出度檢查。第四十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt四.溶出度與溶出曲線測定

技術(shù)要求：

1、仿制口服固體制劑原則上都應(yīng)仿產(chǎn)品進行多種介質(zhì)中溶出曲線對比研究，對于某些特殊的情況，如藥物在特定pH下不穩(wěn)定，或在某種溶出介質(zhì)中有析出情況，應(yīng)在審報資料中進行說明(shuōmíng)

2、溶出曲線時比研究所需參比制劑批次：購買近期上市品最好3批以上，比較其溶出曲線的均一性：近效期批次少1批以上，考查時間對溶出曲線的影響情況。

第四十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

技術(shù)要求：

3、溶出曲線對比樣品：批量應(yīng)有代表性，是否在大生產(chǎn)線制備的，進行生物等效性試驗批次的樣品與原研參比品溶出曲線對比的結(jié)果。

4、在不同介質(zhì)中進行溶出曲線比較研究時，自制品與被仿制品的溶出行為原則上應(yīng)一致。如出現(xiàn)樣品與被仿藥品溶出曲線不一致的情況時應(yīng)進行相應(yīng)的分析(fēnxī)和說明，提出充分的理由

第四十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求

5、溶出度曲線應(yīng)有區(qū)分力

如偏離了關(guān)鍵工藝參數(shù)，引起產(chǎn)品的溶出度不符合規(guī)定，可認為目前溶出度檢查方法對關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)的變化比較敏感，能分辨不同(bùtónɡ)工藝批次的產(chǎn)品的質(zhì)量差異，可較好控制產(chǎn)品的批間一致性。

第四十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

技術(shù)要求：

6、濾膜吸附試驗：過濾時可能發(fā)生對藥物的吸附，要進行相關(guān)研究(yánjiū)。一般認為吸附量在2%以下時可忽略不計，超過2%建議或在質(zhì)量標準中明確注明濾膜規(guī)格或濾膜預處理方法(如煮沸1.5h)、增加初濾液量(常規(guī)為5ml)或規(guī)定樣品高速離心后取上清液測定。

第四十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

技術(shù)要求：

7、在槳法試驗中，如制劑漂浮于液面或黏附于容器壁，可借助沉降籃使制劑定位于中心位置(wèizhi)，應(yīng)注意考察沉降籃使用與否、使用不同的沉降籃對制劑溶出行為的影響。如采用手工自制沉降籃(如ChP2015四部0931：可用一小段耐腐蝕的細金屬絲輕繞于膠囊外殼)，還應(yīng)注意明確材質(zhì)、制作規(guī)范以及標準化。

第四十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

技術(shù)要求

8、如果制劑的溶出特性在儲存或運輸(yùnshū)過程中發(fā)生改變應(yīng)根據(jù)該樣品與關(guān)鍵臨床試驗(或生物等效性試驗)用樣品的生物等效性試驗結(jié)果，決定是否變更溶出度質(zhì)量標準。

9、需要提供藥物在各種介質(zhì)中的穩(wěn)定性研究資料，考察是否降解和析出等。

第四十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定技術(shù)要求

10、對于(duìyú)溶出度結(jié)果變異性的要求：在第一個取樣點的RSD不得過20%，后續(xù)取樣點的RSD值不得大于10%。

如RSD過大應(yīng)分析原因：制劑本身(如原料藥，制劑工藝，穩(wěn)定性等)；測試過程中的因素(如藍或者槳擺動過大，氣泡等，片/膠囊粘在溶出杯壁壁或籃網(wǎng)上等)。

第五十頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定(cèdìng)

技術(shù)要求(標準制定)

在了解藥物性質(zhì)、劑型特點藥代動力學性質(zhì)的基礎(chǔ)上與原研品進行充分溶出曲線研究對比，達到一致為基礎(chǔ)，再根據(jù)可接愛的臨床試驗用樣品、生物等效性試驗用樣品的溶出度數(shù)據(jù)，制定溶出度標準一般，仿制藥的溶出度質(zhì)量標準應(yīng)與參比制劑一致。經(jīng)充分研究也可采用不同標準。

一般高溶解性制劑-單點檢測；水溶性差且緩慢溶解的制劑兩點或多點檢測。

第五十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt四、溶出度與溶出曲線測定

存在問題：

1、未與參比制劑進行4條及以上溶出曲線對比研究，僅提供2或3條，但未說明原因；出現(xiàn)與參比制劑溶出曲線不相似的情況，未分析原因。

2、難溶性藥物未進行充分研究，僅提供最終溶出量尚不足20%的溶出曲線對比數(shù)據(jù)。

3、在相似因子計算時，取樣點設(shè)計不合理，影響f2值的計算。

4、同一批樣品在制劑工藝研究時與在方法學驗證(yànzhèng)時在相同介質(zhì)中溶出曲線矛盾，前后數(shù)據(jù)差異較大。

第五十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析(fēnxī)

研究意義：是藥品研究的重要內(nèi)容，它貫穿于整個研發(fā)過程的始終。

安全性——藥理活性或毒性雜質(zhì)

有效性——普通雜質(zhì)，控制純度。

質(zhì)量——與原研品對比致性

第五十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

制劑中雜質(zhì)來源：

1、原料藥引入：原料藥本身的化學穩(wěn)定性；制劑中雜質(zhì)來源：

2、制劑生產(chǎn)過程中降解產(chǎn)生：

①處方組成(輔料，pH等)

②制劑工藝(制粒工藝、滅菌工藝等)

③生產(chǎn)條件(溫度、壓力、環(huán)境、設(shè)備等)

3、制劑運輸、貯藏過程中降解產(chǎn)生：包裝材料(可漫出物等)運輸及儲存條件(溫度、濕度(shīdù)、光照等)；

第五十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

制劑中雜質(zhì)來源

4、輔料引入的雜質(zhì)；

①輔料中可能含有的高風險雜質(zhì)如：吐溫中的環(huán)氧乙烷

②輔料中風險高、含量易增加的雜質(zhì)如：Vc抗氧劑被氧化后的毒性雜質(zhì)

主藥降解產(chǎn)生，如主藥發(fā)生水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)(fǎnyìng)的產(chǎn)物。

第五十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

制劑中雜質(zhì)來源

5、主藥與輔料發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)(原輔料相容性，如鹽酸美金剛(jīngāng)與乳糖形成加合物)；交聯(lián)聚維酮中的過氧化物，如易導致伊潘立酮片中降解雜質(zhì)增加。

6、復方制劑中各成分發(fā)生相互作用產(chǎn)生雜質(zhì)。

7、其他：外源性雜質(zhì)(微生物、內(nèi)毒素等)；異構(gòu)體雜質(zhì)；聚合物

第五十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)(jìshù)要求

1、結(jié)合原料藥的結(jié)構(gòu)特點、制劑的處方工藝及降解途徑、藥典/已有標準的同品種資料、其他文獻等分析藥品中可能的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源，明確工藝雜質(zhì)還是降解雜質(zhì)。

第五十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

2、在雜質(zhì)譜分析的基礎(chǔ)上，根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果，并參考藥典(BP、ChP、USP等)、已有標準、同品種、文獻研究資料建立(jiànlì)適用于本品雜質(zhì)檢查的方法。

進行包括檢測能力和樣品測定結(jié)果的方法對比研究，優(yōu)選專屬性好、靈敏度高，能夠充分檢出相關(guān)雜質(zhì)的檢測方法。

第五十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求

3、HPLC、GC、LC-MS、GC-MS等，要有來源，如國內(nèi)外藥典相關(guān)文獻等，也可在其基礎(chǔ)上進行優(yōu)化；自擬方法要有篩選優(yōu)化過程。

與國內(nèi)外藥典進行對比(duìbǐ)研究，考察不同方法對雜質(zhì)的檢出能力，進一步證實自擬或優(yōu)化后方法更優(yōu)。

必要時多種方法結(jié)合，如反相色譜、離子色譜、正相色譜等；不同檢測器，如DAD、示差折光、ELSD等。

第五十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

4、對確定的方法進行方法學驗證：靈敏度(檢測限、定量限)、專屬性、準確度、精密度、線性、溶液穩(wěn)定性、耐用性等，專屬性、靈敏度、耐用性、校正因子等需特別關(guān)注(guānzhù)。

如采用RRT識別某特定未知雜質(zhì)，需要充分的方法耐用性的驗證，并在質(zhì)量標準中規(guī)定色譜柱的品牌、規(guī)格等分析條件，以保證足夠的重現(xiàn)性。

第六十頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求

5、雜質(zhì)限度確定(quèdìng)：綜合藥學批分析結(jié)果、穩(wěn)定性結(jié)果，藥理毒理安全性資料，甚至臨床研究結(jié)果確定(quèdìng)合理的雜質(zhì)限度。對超過鑒定限度的雜質(zhì)鑒定結(jié)構(gòu)，分析研究其來源：工藝雜質(zhì)?降解產(chǎn)物?其它來源。

如高于鑒定限分析是否有依據(jù)，如國內(nèi)外標準等?；蛳朕k法優(yōu)化工藝，避免使用或者產(chǎn)生此雜質(zhì)的物料或試劑；或者針對這個雜質(zhì)進行精制，降低其殘留量。第六十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

6、質(zhì)量標準中要求規(guī)定：

①每個明確的結(jié)構(gòu)(jiégòu)已知雜質(zhì)

②每個明確的結(jié)構(gòu)(jiégòu)未知特定雜質(zhì)

③任何非特定雜質(zhì)(不超過鑒定限度)

④總雜質(zhì)

第六十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

7、對樣品與原研或參比制劑所有雜質(zhì)個數(shù)、種類、含量及分布進行比較和分析

①特定雜質(zhì)(結(jié)構(gòu)已知或未知)：不超過國內(nèi)外藥典標準(biāozhǔn)或參照原研產(chǎn)品限度

第六十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

②非特定雜質(zhì)

相同雜質(zhì)：含量不超過質(zhì)量標準(藥典等)規(guī)定或原研產(chǎn)品；相同雜質(zhì)超出標準規(guī)定或原研產(chǎn)品，需要(xūyào)降低至符合要求

新增雜質(zhì)通過處方工藝優(yōu)化，消除該雜質(zhì)或降低至鑒定限度；進行結(jié)構(gòu)及安全性分析；與原研或參比制劑近效期產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比研究資料及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該雜質(zhì)的限度要求等，制定合理限度?？傠s質(zhì)：應(yīng)與原研基本一致

第六十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

對超出鑒定限度的雜質(zhì)，均應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導原則的要求作進一步的研究(包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、安全性研究等)，并結(jié)合與原研藥雜質(zhì)譜對比研究的結(jié)果及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該特定雜質(zhì)的限度要求，在質(zhì)量標準的有關(guān)物質(zhì)項下作為特定雜質(zhì)單獨(dāndú)制定合理的限度。

第六十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

技術(shù)要求：

8、檢測方法改進后，限度要求進行了哪些橋接性的研究，限度依據(jù)(yījù)是否充分。應(yīng)提供與同品種標準方法比較、評估情況：與國內(nèi)外同品種標準相比，自擬標準在雜質(zhì)控制方面的優(yōu)勢，能否有效控制產(chǎn)品雜質(zhì)。

第六十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析(fēnxī)

技術(shù)要求

9、定量測定結(jié)果應(yīng)數(shù)字化，不應(yīng)使用類似“符合規(guī)定”、“符合限度”等術(shù)語。應(yīng)報告新藥制劑相關(guān)批次中檢測到的任何大于報告限度的降解產(chǎn)物以及總的降解產(chǎn)物。

小于1.0%時，結(jié)果報告至小數(shù)點后兩位(如：0.06%)：大于和等于1.0%時，應(yīng)報告至小數(shù)點后一位(如1.3%)

第六十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析(異構(gòu)體)

技術(shù)要求：

1、結(jié)合原料藥結(jié)構(gòu)，文獻依據(jù)等對含有1個或2個手性中心的原料藥，制劑(片劑/注射劑)中要對異構(gòu)體雜質(zhì)進行研究。使用原料藥含3個及3個以上手性中心時，對制劑中的異構(gòu)體雜質(zhì)的情研究。

2、多手性中心藥物，特別(tèbié)是有構(gòu)型不穩(wěn)定情況的，應(yīng)特別(tèbié)關(guān)注，制定相應(yīng)的控制方法

第六十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

存在問題：

1、雜質(zhì)譜研究不全面：雜質(zhì)研究缺乏系統(tǒng)性，未結(jié)合具體工藝和結(jié)構(gòu)特點實施雜質(zhì)研究與控制。沒有對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究。如根據(jù)結(jié)構(gòu)特點可能產(chǎn)生多個(duōɡè)降解雜質(zhì)，對降解雜質(zhì)研究不全面。

第六十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

存在問題

2、分析方法缺乏先進性，不能有效檢出相關(guān)雜質(zhì)，如同品種標準中規(guī)定采用梯度洗脫(xǐtuō)，而采用等度洗脫(xǐtuō)并未進行充分的驗證

3、方法學驗證試驗設(shè)計不合理：如某雜質(zhì)檢測限大于其限度；雜質(zhì)回收率范圍低濃度在限度之上；定量限對應(yīng)濃度大于線性最低濃度點，等等。

第七十頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

存在問題(wèntí)：

4、限度依據(jù)不足：已知雜質(zhì)限度超過相同條件下的國內(nèi)外藥典；未知單雜限度未按照指導原則要求；超過鑒定限的未知雜質(zhì)，未進行研究。

5、照搬藥典方法和雜質(zhì)控制，不結(jié)合實際研究情況進行雜質(zhì)分析和研究。

第七十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

存在問題：

6、采用梯度洗脫未提供空白溶劑、空白輔料圖譜。

7、采用相對保留時間對雜質(zhì)定位(dìngwèi)，但提供的非同一天檢測的圖譜中雜質(zhì)保留時間偏移驗證，無法確定雜質(zhì)是否為定位(dìngwèi)的雜質(zhì)。

第七十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt五、雜質(zhì)分析

存在問題：

8、沒有與原研產(chǎn)品(chǎnpǐn)的雜質(zhì)譜進行對比研究，僅與國內(nèi)上市品進行對比研究。

9、原料藥和制劑關(guān)聯(lián)申報，制劑有關(guān)物質(zhì)測定色譜條件與原料藥不同，而未考察制劑色譜條件對原料菂引入雜質(zhì)的檢出情況。

第七十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

定義：對照品(refererncestandards，也稱referencesubstances)系指用于藥品鑒別、檢查(jiǎnchá)、含量測定的標準物質(zhì)，是檢測藥品質(zhì)量的一種特殊“量具”，對檢測結(jié)果的準確性和重現(xiàn)性有直接影響。其使用貫穿于整個藥品生命周期

第七十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

分類：WHO、ICH等將藥品檢測用對照品分為一級對照品(Primaryreferencestandards)和二級對照品(Secondaryreferencestandards)。其中，一級對照品是需要通過一系列分析測試顯示其可靠性的高純度物質(zhì)，官方(guānfāng)認可。二級對照品是通過與一級對照品的比對表明具有確定的質(zhì)量和純度的物質(zhì)。如自制，也可以從其他商業(yè)來源獲得，日常實驗窒分析中被廣泛用作工作對照品。

第七十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

2010年發(fā)布的《化學藥品CTD格式(géshi)申報資料撰寫要求》中規(guī)定在原料藥的3.2.S.5以及制劑的3.2.P.6模塊、80號文中均需要提供藥品研制中使用的對照品信息并規(guī)定“如使用藥典對照應(yīng)說明來源并提供說明書和批號；如使用自制對照品，應(yīng)提供詳細的含量和純度標定過程

第七十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照

在藥品研發(fā)中使用的對照品，常見來源(láiyuán)包括：

①國外藥品管理當局或者國外藥典發(fā)放的對照品，如EPUSP、BP、JP對照品以及LGC提供的對照品等。

②標準物質(zhì)或基準試劑。我國國家標準物質(zhì)中心，或者國際認可的標準物質(zhì)公司出品的標準物質(zhì)(基準物質(zhì))一般多用于金屬元素、無機物、殘留溶劑等測定。

③國內(nèi)外試劑公司提供的商業(yè)化對照品。

④向?qū)I(yè)公司定制的對照品，多是雜質(zhì)對照品。

⑤自制的對照品。需要提供相關(guān)支持性資料證明對照品適用于其使用目的

第七十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照

在藥品注冊時，需要提供藥品開發(fā)中使用的對照品信息，對照品研究不充分或者信息不完整可能導致藥品注冊延遲。

現(xiàn)狀

1、我國尚未出臺詳細的有關(guān)對照品研究的技術(shù)要求，申請人在對照品研究和使用方面存在各種誤區(qū)、疑惑。

2.我國藥品注冊法規(guī)、指導原則(yuánzé)中對于對照品的管理規(guī)定、技術(shù)要求還不夠具體，例如缺少對照品的來源、標化、使用等方面的要求

第七十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

一般情況下，對于定量測定而言，對照品的較低純度也并非不可接受，但在計算時需要考慮根據(jù)對照品實際含量進行校正。

對于非定量測定用的對照品，例如鑒別、系統(tǒng)適用性試驗用對照品的純度要求一般比定量測定用對照品更為(ɡènɡwéi)寬松。

ICHQ6A

CHP2015收載了“國家藥品標準物質(zhì)通則”、“國家藥品標準物質(zhì)制備指導原則”，也可以作為藥品研發(fā)中對照品研究的參考

第七十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

自制對照品要求

自制主成分對照品常采用與原料藥一致的生產(chǎn)工藝進行制備，或采用進一步的純化技術(shù)(jìshù)對其進行精制。在注冊申報資料中應(yīng)注意描述對品的制備方法。即使對照品是采用某批次原料藥經(jīng)進一步純化制備，也應(yīng)詳細描述純化步驟

第八十頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

自制對照品要求

結(jié)構(gòu)鑒定：自制對照品如擬用作一級對照品，需要進行全面、系統(tǒng)(xìtǒng)的結(jié)構(gòu)鑒定，包括手性中心的構(gòu)型；如果是用于晶型鑒別試驗的一級對照品，還需要選用紅外、熱分析、XRD固體核磁等。外購的非監(jiān)管當局認可來源的一級對照品，通常也需要提供全面的能夠證明其結(jié)構(gòu)的研究資料；如能保證數(shù)據(jù)的可靠性、可溯源性，外購對照品的結(jié)構(gòu)研究資料可以來源于其供應(yīng)商，自制或外購的二級對照品需要證明其結(jié)構(gòu)與一級對照品的一致性，但研究內(nèi)容可以簡化

第八十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

自制對照品要求：

標定方法：一級對照品的絕對含量測定果用質(zhì)量平衡，該法也是WHO等國外藥品監(jiān)管(jiānguǎn)機構(gòu)推薦的方法。也可以采用核磁共振波譜法、容量分析方法等，并與質(zhì)量平衡法相互驗證，保證定值的準確度。

二級對照品的賦值多采用量值傳遞法，即采用已知量值的一級對照品對其進行測定。

第八十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

質(zhì)量平衡法：系根據(jù)待標定對照品的結(jié)構(gòu)組成，采用各種適用的分析測試技術(shù)測定出其上中所含雜質(zhì)(zázhì)(例如有機雜質(zhì)(zázhì)、無機雜質(zhì)(zázhì)、水和名種溶劑以及與主成分成鹽的離子的量，再計算出主成分絕對|含量。

WHO計算公式：對照品含量%=100%-有機雜質(zhì)(zázhì)%-無機雜質(zhì)(zázhì)%-水分%-殘留溶劑%

USP計算公式：對照品含量%=(100%-水分-有機溶劑%-無機雜質(zhì)(zázhì)%-其他雜志%)*色譜純度%

第八十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

容量分析法：常作為質(zhì)量平衡法的比較驗證，測量時，一般要求有2個或2個以上分析者獨立地進行操作，并盡可能使用不同的試驗裝置。

在用2種或2種以上不同原理(yuánlǐ)方法進行對照品標定時，原則上應(yīng)對每種定值方法進行系統(tǒng)的方法驗證，對方法的系統(tǒng)誤差進行估計。根據(jù)ISO相關(guān)指南的要求，對標準物質(zhì)定值時，應(yīng)該充分考慮測量誤差的存在，建立不確定度的概念。

如2個不同原理(yuánlǐ)標定方法的結(jié)果差異較大，其中至少1個結(jié)果是不準確的，此時2個結(jié)果不能合井計算；如果2個標定結(jié)果的平均值落在標定方法不確定度的交集部分，則可以合并計算，2個標定結(jié)果均值是真值的最優(yōu)估計值。第八十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

技術(shù)要求

1、穩(wěn)定性：法定來源(láiyuán)對照品，只要是能夠按照推薦的貯存條件保存，無需再開展穩(wěn)定性研究。

對于其他來源(láiyuán)的對照品，應(yīng)考慮開展穩(wěn)定性研究，包括質(zhì)量標準中對照品使用時需要配制成的溶液穩(wěn)定性。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果及其他研究數(shù)據(jù)，確認對照品的包裝、保存條件、復驗期(有效期)；明確是否對包裝進行必要的處理，如充氮、密封等；說明對照品使用時特別進行的操作，如是否需要干燥處理及處理條件、可否多次使用等。

第八十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照(duìzhào)品

技術(shù)要求

2、應(yīng)根據(jù)對照品的擬定用途、分級和來源等情況，在藥品研發(fā)中開展必要的研究，并在注冊申報資料中提供相關(guān)的研究資料

3、法定(國內(nèi)外)對照品：應(yīng)提供購買的證明資料、樣品照片、標簽復印件，并明確來源、批號、純度等信息

第八十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

技術(shù)要求

4、試劑公司(國內(nèi)外)對照品：應(yīng)提供來源證明材料、結(jié)構(gòu)確證資料及圖譜、標定過程(guòchéng)、含量賦值及質(zhì)量標準等。

5、自制或委托制備、其他原料藥生產(chǎn)企業(yè)提供的對照品和含量賦值，如委托制備需提供委托協(xié)。、標定方法應(yīng)提供制備工藝、檢驗報告、結(jié)構(gòu)確證資料、標定方法和含量賦值，如委托制備需提供委托協(xié)議。

第八十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt六、對照品

存在問題：

1、申報資料中僅簡單提供了對照品的質(zhì)量標準，缺少詳?shù)难芯績?nèi)容、數(shù)據(jù)及圖譜等。

2、對照品標化方法不合理，最線定值不準確，如僅采用HPLC純度作為標定(biāodìnɡ)后的結(jié)果

3、對不同來源對照品的研究及使用上存在誤區(qū)。

4、無對照品穩(wěn)定性研究的資料信息。

5、外購的雜質(zhì)對照品結(jié)合制備工藝不可能產(chǎn)生

第八十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗(shìyàn)

目的：考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過實驗建立藥品的有效期。

關(guān)注：研究方案的設(shè)計、研究過程一級未定型考察結(jié)果是否充分支持包材、貯藏條件一級有效期的確定。

第八十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

1、試驗用樣品應(yīng)有代表性

技術(shù)要求：

通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進行，其合成路線、處方(chǔfāng)及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。

存在問題：原料藥批量過小，不足以支持原料藥質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究，制劑工藝研究。第九十頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗(shìyàn)一般情況下，多采用如下條件：研究貯存條件申報數(shù)據(jù)覆蓋的最低時長長期25℃±2℃、60%RH±5%RH或30℃±2℃、65%RH±5%RH12個月中間30℃±2℃/65%RH±5%RH如加速試驗任何時間點在6個月內(nèi)發(fā)生了顯著變化，應(yīng)進行中間條件試驗加速40℃±2℃/75%RH±5%RH6個月第九十一頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗擬冷藏貯存(zhùcún)的原料藥和制劑研究貯存條件申報數(shù)據(jù)覆蓋的最低時長長期5℃±3℃12個月加速25℃±2℃/60%RH±5%RH6個月擬冷凍貯存的原料藥和制劑(zhìjì)（1批樣品）研究貯存條件申報數(shù)據(jù)覆蓋的最低時長長期-20℃±5℃12個月備注：加速和長期試驗中最好明確(míngquè)試驗其實日期及留樣地點第九十二頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗(shìyàn)用半透性容器包裝的樣品：如用低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器包裝的樣品等。研究貯存條件長期25℃±2℃/40%RH±5%RH或30℃±2℃/35%RH±5%RH中間30℃±2℃/65%RH±5%RH加速40℃±2℃/不超過25%RH第九十三頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

存在間題：穩(wěn)定性考察條件設(shè)置不合理

案例1：某品種擬定貯藏條件為密封、在涼暗(避光并不超過20℃)干燥處保存(bǎocún)。而加速試驗考察條件為30℃±2℃，RH60%±10%，長期試驗考察條件為18℃±2℃，RH65%±5%，非穩(wěn)定性指導原則中規(guī)定的條件，此時應(yīng)同時考察25℃±2°C、60%RH±5%RH的條件。

案例2：氯化鉀注射液采用聚丙烯安瓿包裝，加速試驗考察條件為40℃±2℃/75%RH±5%RH；長期試驗考察條件為25℃±2℃、60%RH±5%RH

第九十四頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

存在問題：穩(wěn)定性考察條件不明確

案例1：某品種擬定貯藏條件為密閉，在涼暗干燥處(避光并不超過20℃)保存。而長期試驗考察條件僅體現(xiàn)在陰涼干燥處”。

案例2：某品種擬定貯藏條件為密封(mìfēng)，在涼暗(避光并不超過20℃)干燥處保存。長期試驗考察條件僅說明“在涼暗干燥處，溫度不超過20℃條件下”考察。

第九十五頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

3.制劑考察指標應(yīng)全面

通常包括：性狀(外觀)、雜質(zhì)(降解產(chǎn)物等)、水分和含量等。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標；如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴(粒)分布(fēnbù)，脂質(zhì)體的包封率及泄漏率等

注：如用到穩(wěn)定劑(如，抗氧劑、抑菌劑)和制劑功能性測試(如，定量給藥系統(tǒng))等需進行考察。

第九十六頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

考察指標應(yīng)不拘泥于質(zhì)量標準，應(yīng)考察在穩(wěn)定性期間潛在可能變化的一些指標，如研究未訂入標準的指標，異構(gòu)體雜質(zhì)，有關(guān)物質(zhì)中研究了6個雜質(zhì)，質(zhì)量標準中僅規(guī)定2個等情況

案例1：某粉針劑，穩(wěn)定性考察指標中未考察溶液的澄清度與顏色、可見異物等；與5%葡萄糖注射液進行(jìnxíng)配伍穩(wěn)定性試驗時未考察5羥甲基糠醛。

案例2：頭孢類抗生素，穩(wěn)定性考察時未考察聚合物等。

案例3：采用半透性包裝，穩(wěn)定性考察時未考察失水率等。

案例4：含手性中心的原料藥或制劑，未對異構(gòu)體進行(jìnxíng)研究。

第九十七頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

4、方法變更時數(shù)據(jù)的銜接性

技術(shù)要求：如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗樣品進行測定(cèdìng)

①如果方法變更前后的測定(cèdìng)結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進行后續(xù)的穩(wěn)定性試驗；

②如果方法變更前后測定(cèdìng)結(jié)果差異較大，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測定(cèdìng)后續(xù)的時間點并通過對二組試驗數(shù)據(jù)的比較分析得出相應(yīng)的結(jié)論；或是重復進行穩(wěn)定性試驗，獲得包括前段時間點的完整的試驗數(shù)據(jù)。存在問題：方法進行了變更直接提供變更后方法測定(cèdìng)的數(shù)據(jù)

第九十八頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

5、晶型穩(wěn)定性

對于難溶性口服固體制劑，在原料藥前處理、制劑工藝研究(yánjiū)過程中、穩(wěn)定性研究(yánjiū)過程中應(yīng)考察晶型的一致性。

第九十九頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

6、貯藏條件

技術(shù)要求

①貯藏條件應(yīng)根據(jù)藥物穩(wěn)定性和劑型特點等因素加以區(qū)分對于風險度較高的注射劑，或者穩(wěn)定性隨溫度顯著變化的藥品，或者在常規(guī)穩(wěn)定性試驗條件下穩(wěn)定性差的藥品，應(yīng)規(guī)定其具體的貯藏溫度，一般以"25℃下保存”、“陰涼處保存”等文字表述。對于低溫(dīwēn)可能引發(fā)質(zhì)量問題的藥品，應(yīng)進行相關(guān)穩(wěn)定性研究(如凍融試驗)，為溫度下限的設(shè)定提供依據(jù)。

第一百頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

技術(shù)要求：

②應(yīng)以申報的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)為依據(jù)，不應(yīng)超出研究范圍的條件之外。

例如，某藥品的長期穩(wěn)定性試驗條件為25℃±2℃，那么貯藏條件就不可表述(biǎoshù)為“30℃下保存”或“常溫保存（10~30℃）”

③穩(wěn)定性較好的口服制劑，不強制規(guī)定具體的貯藏溫度，一般以“密封保存”、“遮光，密封保存”等文字表述(biǎoshù)即可同時避免使用“室溫”等概念模糊的文字。

④貯藏條件應(yīng)與原研產(chǎn)品一致、藥典一致。

第一百零一頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗

8、包裝材料和容器

技術(shù)要求：

1、包材的類型(明確材料類型、規(guī)格)、來源、質(zhì)量標準、檢驗報告、證明性文件(wénjiàn)等是否符合要求

如五層共膜輸液袋，規(guī)格為內(nèi)層：改性XX聚合物，第二層：XX.第三層：XX。第四層：XX，第五層：多XX聚丙烯輸液瓶，規(guī)格為250ml.

鋁塑泡罩包裝，組成為、PVC/鋁、PVC/PE/PVDC/鋁、PVCPVDC鋁；復合膜袋包裝，組成為：聚酯/鋁聚乙烯復合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復合膜袋。

第一百零二頁，共一百一十三頁。編輯ppt七、穩(wěn)定性試驗(shìyàn)

技術(shù)要求

2、藥品包裝材料和容器選擇(說明原研藥所使用的內(nèi)包材，并說明本品的內(nèi)包材是否與原研藥一致，如不一致應(yīng)提供充分的試驗與文獻依據(jù))是否合理，是否提供了針對所選用包材進行的支持性研究的相關(guān)資料

第一百零三頁，共一百一十三頁。