檢測指導下的腸癌個體化治療課件

檢測指導下的腸癌個體化治療優(yōu)選檢測指導下的腸癌個體化治療UGT1A1的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。UGT1A1在伊立替康的代謝中扮演重要角色11.KRISTINEK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1在伊立替康代謝中的作用UGT1A1位于肝細胞中，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達到物質(zhì)代謝、解毒的目的伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38。然后SN-38被UGT1A1結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38葡萄糖醛酸，SN-38G）

（羧酸酯酶）UGT1A1基因型對預(yù)測伊立替康治療后不良反應(yīng)具有重要價值GroupPrevalenceRiskofToxicityAllPatients-----9.5%PatientsThat

Are7/710%50%PatientsThat

Are6/740%12.5%PatientsThat

Are6/650%0%10.Federico,etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388UGT1A1基因型與酶活性的關(guān)系UGT1A1啟動子不同基因型對人肝臟中微粒體中E3G（葡萄糖醛酸雌二醇）的影響.Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。oestradiol-3-glucuronide:(E3G)Pharmacogenetics.2000Nov;10(8):727-39.UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系突變型UGT1A1*28的雜合子（6/7）比野生型（6/6）對SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而UGT1A1*28的突變純合子（7/7）對SN-38的代謝活性則僅是野生型的35％，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。野生型UGT1A1（6/6）在接受伊立替康治療時產(chǎn)生毒副作用風險較低（但也有可能），而UGT1A1*28突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性1。1.InnocentiFetal.JClinOncol.2004;22:1382-8.

2.Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].

薈萃分析：UGT1A1與不同劑量伊立替康治療的副反應(yīng)UGT1A1*28與腹瀉的發(fā)生率的關(guān)系在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性在中高劑量組相關(guān)性明顯(>125mg/m2)

Zhe-YiHuetal.EurJCancer.2010Mar22.[Epubaheadofprint].UGT1A1基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用2011年在JCO雜志上發(fā)表了一篇根據(jù)

UGT1A1基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（6/6）其常規(guī)的180mg/m2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個體化治療的部分*。因此，從長遠來看UGT1A1基因型的檢測還可以在野生型患者中進一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。*GiuseppeToffoli,JClinOncol.2010;2:866-871.FDA已推薦檢測該基因型，但非強制檢測。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度新版說明書即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時應(yīng)給予常規(guī)劑量并監(jiān)測血液毒性。之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當基于具體患者對治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應(yīng)在臨床耐受性的基礎(chǔ)上進行考量。UGT1A1基因型的檢測在說明書的說明在中國人群檢測UGT1A1的意義回答以下問題

中國人群中6/7，7/7的基因多態(tài)性分布實際發(fā)生率如何?中國人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)之間確定的關(guān)系?6/6或6/7患者的劑量是否足夠?如何優(yōu)化？中國南方及北方人群在基因上是否存在差異?中國少數(shù)民族人群中的基因型如何分布？探索方向療效觀察個體化vs.標準化?基因檢測指導下的個體化治療?聯(lián)合靶向后的藥物劑量副作用處理個體化vs標準化預(yù)防：腹瀉：調(diào)整腸道菌群？骨髓抑制：預(yù)防性G-CSF？小結(jié)UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時產(chǎn)生毒副作用風險較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5％，突變型純合子（7/7）則有50％產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進行個體化治療的工具1.隨著當前CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和TKI類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1基因型檢測第一個在化療藥物中開展個體化治療符合時代的需要2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測管理不良反應(yīng)，增強用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗3.在基因檢測的前提下探索優(yōu)化MCRC患者伊立替康的治療劑量開展UGT1A1基因型檢測的背景及優(yōu)勢目錄開普拓?

UGT1A1檢測指導下的晚期結(jié)直腸癌個體化治療開普拓?UGT1A1在小細胞肺癌中的應(yīng)用肺癌治療原則肺癌類型治療方法NSCLC

ⅠA

ⅠB-Ⅲ

ⅢA-ⅢB

Ⅳ手術(shù)為主手術(shù)+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主SCLC局限期

T1-2,N0局限期

T1-2,N0以外的局限期廣泛期手術(shù)+輔助化療聯(lián)合放化療化療為主(+局部放療)循證醫(yī)學指導下的多學科綜合治療突變型UGT1A1*28的雜合子（6/7）比野生型（6/6）對SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而UGT1A1*28的突變純合子（7/7）對SN-38的代謝活性則僅是野生型的35％，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍?；煘橹?+局部放療)UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系NEngJMed.NodaK,etal.人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388復發(fā)＞2-3mo至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217NEngJMed.HannaNHetalASCO2005;LBA7004治療廣泛性小細胞肺癌

伊立替康+順鉑vs.開普拓?UGT1A1在小細胞肺癌中的應(yīng)用012243660EurJCancer.既往曾接受過化療的患者UGT1A1基因型的檢測在說明書的說明在中國人群檢測UGT1A1的意義中位無進展生存時間（月）NCCN指南肺癌化療方案

（2005年第二版）進展期：DDP75mg/m2D1，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程CPT-11:60mg/m2D1,8,15，DDP:60mg/m2D1二線化療臨床研究建議復發(fā)＜2-3moPS0-2:異環(huán)磷酰胺,紫杉醇,多西紫杉,吉西他濱.復發(fā)＞2-3mo

至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他

濱,taxane,口服VP16,去甲長春花堿

.復發(fā)＞6mo:原始方案.有效率新患者既往曾接受過化療的患者紫杉醇52％29％泰素帝25％13％拓撲替肯27％10％健擇27％－－諾威本27％16％開普拓50％41％孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學.人民衛(wèi)生出版社.2001,3,663新藥對SCLC的療效治療廣泛性小細胞肺癌

伊立替康+順鉑vs.依托泊苷+順鉑K.NODAetal.日本臨床腫瘤協(xié)會JCOG9511NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11一線治療SCLC研究日本JCOG9511IPEPP值有效率（％）84.467.50.02中位生存時間（月）12.89.40.002中位無進展生存時間（月）6.94.80.0031年生存率（％）58.437.72年生存率（％）19.55.2NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91CPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDP100

80

60

40

20

0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月數(shù)總生存率（％）012243660CPT-11+DDP方案總生存(OS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100

80

60

40

20

0012243660月數(shù)無進展生存率（％）CPT-11+DDP方案無進展生存(PFS)率顯著優(yōu)于VP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91發(fā)病率（％）CPT-11+DDP方案安全性良好CPT-11+DDPVP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin

治療ED-SCLC的比較研究

——Ⅲ期臨床試驗CPT-11＋DDPVP-16＋DDP患者例數(shù)216106給藥方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一個療程，共4個療程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一個療程，共4個療程HannaNHetalASCO2005;LBA7004CPT-11/PvsEP治療ED-SCLC的比較研究

——試驗結(jié)果CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）4843.6中位生存時間（月）9.310.2中位無進展生存時間（月）4.14.61年生存率（％）3536.1HannaNHetalASCO2005;LBA7004ITT治療人群復發(fā)＞2-3mo至6mo:VP16,伊立替康,CAV,吉西他[Epubaheadofprint].0122436602002;346(2):85-912002;346(2):85-91NodaK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進行個體化治療的工具人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當基于具體患者對治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進行中）。NodaK,etal.InnocentiFetal.PatientsThat

Are6/6化療為主(+局部放療)EurJCancer.以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；NodaK,etal.AmJHealth-SystPharm2006;63:2211-2217UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。每21天一個療程，共4個療程3-4級毒性反應(yīng)（％）EurJCancer.隨著當前CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和TKI類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。每21天一個療程，共4個療程Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。2004;22:1382-8.NodaK,etal.CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當基于具體患者對治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進行中）。NODAetal.開展UGT1A1基因型檢測的背景及優(yōu)勢EurJCancer.目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進行個體化治療的工具2000Nov;10(8):727-39.2002;346(2):85-91JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004:22(8):1382-1388[Epubaheadofprint].隨著當前CRC等腫瘤的治療進入到以單抗和TKI類藥物為代表的個體化治療的時代，個體化治療的概念已經(jīng)深入人心。既往曾接受過化療的患者[Epubaheadofprint].化療為主(+局部放療)以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；UGT1A1在伊立替康代謝中的作用CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程InnocentiFetal.目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進行個體化治療的工具人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族EurJCancer.UGT1A1啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。CPT-11/PvsEP治療ED-SCLC的比較研究

——試驗結(jié)果UGT1A1基因型的檢測對野生型患者用藥有何優(yōu)化作用[Epubaheadofprint].EurJCancer.目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測，但是今年下半年度新版說明書即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系CARB:AUC6，VP16:100mg/m2D1,2,3×4-6個療程中國人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)之間確定的關(guān)系?以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對禁忌，而且首劑不需減量；UGT1A1基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系PatientsThat

Are6/7之前治療時發(fā)生較嚴重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。[Epubaheadofprint].CPT-11+DDP方案總生存(OS)率顯著優(yōu)于VP16+DDP在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性012243660NodaK,etal.每21天一個療程，共4個療程Iyer等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子6/7時比野生的基因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差17倍。T1-2,N0局限期人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族2002;346(2):85-91Irinotecan+cisplatinvsetoposide+cisplatin

治療ED-SCLC的比較研究