2023年Alport綜合征診治專(zhuān)家共識(shí)（最全版）

2023年Alport綜合征診治專(zhuān)家共識(shí)(最全版)摘要2018年推出的《Alport綜合征診斷和治療專(zhuān)家推薦意見(jiàn)》極大地推動(dòng)了我國(guó)Alport綜合征的規(guī)范化診治。近年該病相關(guān)研究進(jìn)展迅速,為Alport綜合征的臨床實(shí)踐提供了新的見(jiàn)解。為此，Alport綜合征協(xié)作組、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心及北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)聯(lián)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥Y(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對(duì)2018版推薦意見(jiàn)進(jìn)行修訂，新增基因檢測(cè)與變異解讀相關(guān)內(nèi)容，細(xì)化診斷、治療及隨訪(fǎng)管理策略，為Alport綜合征的臨床診治提供指導(dǎo)。Alport綜合征是一種臨床表現(xiàn)以血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退為特征，部分患者合并感音神經(jīng)性耳聾(sensorineuralhearingloss,SNHL)、眼部病變等腎外表現(xiàn)的綜合征［1】。該病是由編碼IV型膠原a3a4a5鏈的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因突變導(dǎo)致，根據(jù)不同遺傳方式分為X連鎖Alport綜合征(X-linkedAlportsyndrome,XLAS)、常染色體隱性Alport綜合征(autosomalrecessiveAlportsyndrome,ARAS)、常染色體顯性Alport綜合征(autosomaldominantAlportsyndrome,ADAS)和近年提岀的雙基因Alport綜合征(digenicAlportsyndrome)【2-5］。不同遺傳方式的Alport綜合征存在基因型和表型的異質(zhì)性，但絕大多數(shù)Alport綜合征患者會(huì)進(jìn)展至終末期腎病(end-stagekidneydisease,ESKD),是導(dǎo)致腎衰竭主要的遺傳性腎臟病之一【6-8】。2018年《中華腎臟病雜志》發(fā)表了《Alport綜合征診斷和治療專(zhuān)家推薦意見(jiàn)》［9】，對(duì)該病的診治起到了積極的指導(dǎo)作用。近年來(lái)隨著對(duì)罕見(jiàn)病的重視及基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，在Alport綜合征診斷和治療方面有大量研究和報(bào)道。因此，Alport綜合征協(xié)作組、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心以及北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì)聯(lián)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以?018年專(zhuān)家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上,匯總分析國(guó)內(nèi)外新的研究證據(jù)，并經(jīng)深入討論后撰寫(xiě)形成《Alport綜合征診治專(zhuān)家共識(shí)（2023版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本共識(shí)”）,旨在提高廣大臨床醫(yī)師，尤其是腎臟專(zhuān)科醫(yī)師包括兒童腎臟科醫(yī)師對(duì)Alport綜合征的認(rèn)識(shí)，為Alport綜合征的臨床診治提供參考。本共識(shí)參考國(guó)際Alport綜合征相關(guān)指南、專(zhuān)家共識(shí)、臨床實(shí)踐推薦建議及會(huì)議報(bào)告，檢索了PubMed、EmbaseOvid.WebofScience.CochraneLibrary.中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為"Alportsyndrome""Alport綜合征〃及與之相關(guān)的診斷、檢測(cè)、治療和評(píng)估等內(nèi)容的關(guān)鍵詞。證據(jù)和推薦意見(jiàn)的評(píng)價(jià)方法參照推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）分級(jí)系統(tǒng)所采用的證據(jù)質(zhì)量以及推薦強(qiáng)度分級(jí)【I。】。推薦強(qiáng)度分級(jí)定義如下：強(qiáng)推薦使用：確信干預(yù)措施利大于弊，在后文中使用〃推薦"進(jìn)行描述；弱推薦使用：干預(yù)措施可能利大于弊，在后文中使用"建議〃或〃考慮”進(jìn)行描述；弱推薦反對(duì)使用：干預(yù)措施可能弊大于利或者利弊不明確，在后文中使用〃不建議〃進(jìn)行描述；強(qiáng)推薦反對(duì)使用：確信干預(yù)措施弊大于利，在后文中使用〃不推薦"進(jìn)行描述。同時(shí)，因Alport綜合征為罕見(jiàn)病，部分關(guān)鍵臨床問(wèn)題可能尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)支持，則在綜合考慮專(zhuān)家組臨床經(jīng)驗(yàn)、我國(guó)國(guó)情及診療現(xiàn)狀、國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有指南、患者受益與風(fēng)險(xiǎn)等因素后形成專(zhuān)家共識(shí)。一、遺傳方式及致病基因根據(jù)患者所攜帶致病性變異的基因不同,Alport綜合征包括XLAS、ARAS、ADAS及近年發(fā)現(xiàn)和提出的雙基因Alport綜合征4種類(lèi)型。(—)XLASXLAS由COL4A5基因致病性變異所致，為最常見(jiàn)的遺傳方式，其中男性患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)100%,且進(jìn)展為ESKD和岀現(xiàn)腎外表現(xiàn)的年齡與COL4A5基因型相關(guān)；女性患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)約為25%,且隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)增加，疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括兒童期肉眼血尿史、進(jìn)行性加重的蛋白尿以及SNHL【仲12】。極少數(shù)XLAS患者存在累及COL4A5基因5'末端至相鄰的COL4A6基因2號(hào)內(nèi)含子的大片段缺失,患者臨床表現(xiàn)可合并平滑肌瘤［13】。（二）ARASARAS由COL4A3或COL4A4基因純合或復(fù)合雜合致病性變異所致,預(yù)后與XLAS男性患者相似，100%的患者均進(jìn)展為ESKD,且臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與基因型相關(guān)IM】。（三） ADASADAS由COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異所致。相較于XLAS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年齡晚，臨床癥狀進(jìn)展慢。但具有COL4A3或COL4A4雜合致病性變異患者并非總是處于良性病程，其疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素包括蛋白尿、SNHL、ESKD家族史、腎活檢表現(xiàn)為局灶節(jié)段腎小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS）及腎小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）彌漫性增厚分層等，出現(xiàn)上述危險(xiǎn)因素的ADAS患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)約為20%[14]。（四） 雙基因Alport綜合征雙基因Alport綜合征是指患者同時(shí)具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中兩個(gè)基因的致病性變異。就同時(shí)具有雜合COL4A3和COL4A4基因致病性變異的患者而言，當(dāng)這兩個(gè)基因變異位于不同染色體（反式遺傳）時(shí)，其臨床特征與系譜圖常與ARAS患者相似,進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)為100%;當(dāng)COL4A3和COL4A4基因變異位于同一條染色體（順式遺傳）時(shí),其臨床特征與系譜圖則與ADAS患者相似，進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險(xiǎn)為20%。部分患者還可同時(shí)具有COL4A5與COL4A3或COL4A4基因致病性變異，其遺傳特征通常不符合孟德?tīng)栠z傳，受影響男性患者將有100%風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為ESKDU4］。不同遺傳方式的臨床特征見(jiàn)表1〔5-6,15-23］。?1 嫁合征不冋逮傳力式的致WttW、臨床特征及値后情況ill傳方式IIIHiMARc聽(tīng)力損先HH泓可變XLASMttC0UA5MH*&T變鼻兒「1奶出堤說(shuō)HhU32%叫％"小碗?3S%50%ft25^l?aW^F>KI).約哄在S歲前ij艘為KSKD“XLAS女性couAsMRAfrgM-I5%財(cái)5幾乎所，遂特企50歲1W均fVitilt功ic.wm65歲詢(xún)進(jìn)版為ESKD""ARAS（：OI4A3i￡（：OUA4UIM統(tǒng)合成夏合柴介變異唯畔幾ffHli31約60%5釣60%w5OT在225少藺透眼為ESKD,ADASC()IA；\3pKOUA4tfK約M約70%<io%奶企67歲戲進(jìn)喊為ESKD，waa\lpo<l垸介征<：OUA3?W€<>UA4?W?H-的，<*50,在進(jìn)城為ESKD、C()UA5MW?Hft并COUA3rfc<：()l4A4弟性BTF血岐男性:約90G,女性:灼奶'劣性:女性:約20%'為性:為5＜旅，女性泌041弗性:SO%在25夕前進(jìn)限為ESKDaFifth：'女怕約在”歲的進(jìn)喉為ESKD'it:XIAS為XiitHAIpal垸aiEiARAS為営染色體0性AlportfcjlftttsADAS ?色體8性Alpwl正：ESKD為終木期腎肚二、臨床病理表現(xiàn)（一）臨床表現(xiàn)Alport綜合征患者臨床表現(xiàn)常具有異質(zhì)性,從孤立性血尿或血尿伴蛋白尿，到進(jìn)行性腎功能減退伴或不伴有腎外表現(xiàn)。在不接受治療的情況下,XLAS男性患者及ARAS患者均會(huì)從鏡下血尿發(fā)展為微量白蛋白尿，并逐步進(jìn)展為顯性蛋白尿。蛋白尿的出現(xiàn)標(biāo)志著腎臟損傷進(jìn)一步加劇，最終導(dǎo)致ESKDOSNHL和眼部病變可于兒童期或青舂前期岀現(xiàn)〔6，24］。而在XLAS女性患者及ADAS患者中，進(jìn)展為ESKD的年齡可延遲至成年晚期，SNHL發(fā)病年齡也較晚，且很少岀現(xiàn)眼部受累〔12,18,23】。血尿：血尿是Alport綜合征患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn),為腎小球源性，在各種遺傳型中均可出現(xiàn)。XLAS男性患者和ARAS患者幾乎100%存在鏡下血尿,90%以上的XLAS女性患者存在鏡下血尿［12」8］o此外，62%的XLAS男性患者和66%的ARAS患者也可岀現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿【6,15-17,20］。蛋白尿：幾乎所有XLAS男性患者及ARAS患者均會(huì)出現(xiàn)蛋白尿〔6，15-17,21］,且隨年齡增長(zhǎng)表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，甚至發(fā)展為腎病范圍蛋白尿。蛋白尿在XLAS女性患者及ADAS患者中也較為常見(jiàn)12.18-19,22-23］。腎功能減退：XLAS男性患者腎臟預(yù)后極差,幾乎所有XLAS男性患者均會(huì)在不同時(shí)期出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，最終發(fā)展至ESKD。約90%的XLAS男性患者將在40歲之前進(jìn)展至ESKD,且進(jìn)展為ESKD的速度與COL4A5基因的變異類(lèi)型有關(guān)〔6】。而在XLAS女性患者中,16%將在65歲前進(jìn)展為ESKD【19】。對(duì)于ARAS患者，進(jìn)展為ESKD的中位年齡為22.5歲［8】。ADAS患者臨床表現(xiàn)相對(duì)較輕，但仍存在腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)，有蛋白尿的患者中約39%最終需要腎臟替代治療，進(jìn)展為ESKD的中位年齡為67歲【22】。聽(tīng)力障礙:Alport綜合征患者聽(tīng)力障礙表現(xiàn)為SNHL,發(fā)生于耳蝸部位，最初僅累及高頻區(qū)，故難以察覺(jué)，需進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)才可發(fā)現(xiàn)。聽(tīng)力損失呈進(jìn)行性加重，隨年齡增長(zhǎng)逐漸累及全音域，甚至影響日常對(duì)話(huà)交流【25】。XLAS男性患者發(fā)生SNHL較女性多，且發(fā)病年齡也較早Di】。眼部病變：對(duì)Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變包括前圓錐形晶狀體、黃斑周?chē)c(diǎn)狀和斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變［26-28】。其中，黃斑周?chē)唿c(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變較常見(jiàn)，需要用視網(wǎng)膜攝像的方法觀察，病變通常不影響視力，但隨腎功能減退而進(jìn)展；前圓錐形晶狀體需借助眼科裂隙燈檢查，可表現(xiàn)為進(jìn)行性近視度數(shù)加深，甚至導(dǎo)致前極性白內(nèi)障或前囊自發(fā)穿孔［29-31］。其他：彌漫性平滑肌瘤病是Alport綜合征少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，胃食管、氣管和女性生殖道(如陰蒂、大陰唇及子宮)為常見(jiàn)受累部位，并伴隨相應(yīng)癥狀，如吞咽困難、呼吸困難等【32】。此表現(xiàn)見(jiàn)于累及COL4A5基因5'末端及鄰近COL4A6基因2號(hào)內(nèi)含子的大片段缺失［13】。此外，部分Alport綜合征患者尚伴有血管和心臟異常，如青春期顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，主動(dòng)脈異常包括擴(kuò)張、夾層或動(dòng)脈瘤，二尖瓣脫垂和室間隔畸形等，可能與IV型膠原網(wǎng)絡(luò)缺陷導(dǎo)致血管基底膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定有關(guān)【33］。AMME綜合征［Alportsyndrome(A)、mentalretardation(M)、midfacehypoplasia(M)、elliptocytosis(E)］則是一種包含COL4A5基因在內(nèi)的多個(gè)基因缺失所致的綜合征，主要表現(xiàn)為Alport綜合征、智力低下、中面部發(fā)育不良及橢圓形紅細(xì)胞增多癥［34】,目前少有報(bào)道。(二)家族史家族史對(duì)于Alport綜合征的確診、患者預(yù)后評(píng)估及患病家系遺傳咨詢(xún)十分重要。判斷家族史除了詳盡詢(xún)問(wèn)并繪制系譜圖(建議繪制三代及以上)夕卜，應(yīng)至少對(duì)先證者的一級(jí)親屬包括父母、子女和兄弟姐妹進(jìn)行尿常規(guī)及尿沉渣檢查。值得注意的是，Alport綜合征中存在新發(fā)變異(denovo),約10%的XLAS男性患者為新發(fā)變異〔6】,即這部分患者無(wú)血尿和（或）腎衰竭家族史，因此不能僅依據(jù)無(wú)腎臟疾病家族史而除外Alport綜合征。（三）病理表現(xiàn)光鏡：光鏡下腎臟病理改變不具有特征性?；颊叽蠖啾憩F(xiàn)為腎小球輕微病變，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)節(jié)段或彌漫性系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管壁不規(guī)則增厚，六胺銀染色示GBM嗜銀性不均勻；部分病例腎小球病變表現(xiàn)為FSGS,腎小球囊壁增厚、分層，球囊外纖維化以及腎小管基膜增厚、萎縮、間質(zhì)纖維化。多數(shù)病例會(huì)岀現(xiàn)間質(zhì)泡沫細(xì)胞，呈灶性分布，即使在腎小球病變輕微時(shí)也可岀現(xiàn)，具有一定的提示意義。免疫熒光：Alport綜合征患者腎臟組織常規(guī)免疫熒光檢查早期通常為陰性，但隨著病情進(jìn)展，部分患者可見(jiàn)非特異性IgA、IgG、IgM、C3和C1q沉積［35-36］。已知IV型膠原孃分別構(gòu)成3種三螺旋結(jié)構(gòu)，包括Cda1o2,a3a4c6和a5c6a6,在胚胎發(fā)育的不同階段和不同基底膜中選擇性表達(dá)。正常成熟腎小球中，GBM和遠(yuǎn)曲小管基底膜表達(dá)IV型膠原a3a4c6三螺旋結(jié)構(gòu)，鮑曼囊和遠(yuǎn)曲小管基底膜表達(dá)a5a5a6三螺旋結(jié)構(gòu)。皮膚基底膜（epidermalbasementmembrane,EBM）表達(dá)IV型膠原a5?5a6三螺旋結(jié)構(gòu)〔37】。應(yīng)用抗IV型膠原不同遢的單克隆抗體在腎臟及皮膚組織進(jìn)行免疫熒光檢查，可用于診斷XLAS患者、篩查基因攜帶者及判斷遺傳方式。70%~80%的XLAS男性患者為GBM和遠(yuǎn)曲小管基底膜a3、a4和a5鏈不表達(dá)，且鮑曼囊壁a5鏈亦不表達(dá)。XLAS女性患者則通常為GBM、遠(yuǎn)曲小管基底膜03、a4和a5鏈及鮑曼囊壁a5鏈節(jié)段表達(dá)。值得注意的是，少部分（20%~30%）XLAS男性及女性患者可出現(xiàn)GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)【6,12,35,38〕。皮膚組織免疫熒光檢查中，約80%的XLAS男性患者EBMa5鏈不表達(dá)，60%~70%的XLAS女性患者EBMc6鏈呈節(jié)段表達(dá)頃】。ARAS患者GBMa3、a4和a5鏈通常不表達(dá)，但遠(yuǎn)曲小管基底膜和鮑曼囊壁a5鏈正常表達(dá)，也有少部分ARAS患者GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)［35,38］。ADAS患者則通常為GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)【35,38】。皮膚組織免疫熒光檢查中，ARAS及ADAS患者EBMa5鏈表達(dá)均正?！?5,38］。Alport綜合征患者IV型膠原瀨表達(dá)特點(diǎn)見(jiàn)表2。?2AlfM.fi蜂含征患名腎臟及皮膚組織媾底膜1\型膠原a縫表達(dá)待點(diǎn)抗察翳>E?WK3(N)尊抗，達(dá)-&達(dá)-Wa4<IV)單抗am■我送.抗發(fā)達(dá)&達(dá)抗aSIV）單杭.表達(dá)XttWAlnort嫁合統(tǒng)國(guó)性）杭a3（N）單抗不椒i-不枇i-抗a4(N)*杭不會(huì)法.不發(fā)達(dá)■JltaS(IV)噸擾不表達(dá)術(shù)表達(dá)不表達(dá)嫁合i*(4dt)Ma3（N）單抗節(jié)段表達(dá)■節(jié)fittHi■■WR*達(dá)-Ka5(IV)<tt節(jié)MtiH節(jié)段表IS節(jié)設(shè)表達(dá)節(jié)段義達(dá)fir柴色體隠件Alport燎合征不她-不會(huì)也抗a&NW抗彳遺達(dá)-術(shù)&達(dá)不表訕表達(dá)表達(dá)表送注:-表小相應(yīng)am）峻在潔相1曲中不友達(dá)3.電鏡:Alport綜合征特征性病理改變?yōu)殡婄R下GBM彌漫增厚或厚薄不均，致密層分層、撕裂、內(nèi)外側(cè)緣不規(guī)則，呈籃網(wǎng)狀改變；GBM致密層可增厚至1200nm（正常為100~350nm）,伴有不規(guī)則的內(nèi)、外側(cè)緣，電鏡下還可見(jiàn)微小的電子致密顆粒；足細(xì)胞可顯示節(jié)段性或彌漫性足突融合；但部分患者電鏡下GBM改變不典型，呈彌漫性變薄(可薄至100nm以下)多見(jiàn)于年幼患兒、XLAS女性患者或疾病早期，偶見(jiàn)于成年男性患者。三、基因檢測(cè)Alport綜合征的致病基因包括COL4A3.COL4A4和COL4A5。極少數(shù)XLAS患者具有同時(shí)累及位于X染色體的COL4A5和COL4A6基因外顯子的大片段缺失。COL4A5基因(NM_033380)有53個(gè)外顯子，編碼具有1691個(gè)氨基酸的IV型膠原a5鏈；COL4A3基因(NM_000091)和COL4A4基因(NM_000092)均位于2號(hào)染色體,分別有52個(gè)和48個(gè)外顯子，分別編碼具有1670個(gè)氨基酸的IV型膠原鏈和具有1690個(gè)氨基酸的IV型膠原a4鏈。近年來(lái)隨著二代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用,Alport綜合征的基因檢測(cè)由以往逐個(gè)檢測(cè)候選致病基因的全部外顯子，發(fā)展到同時(shí)檢測(cè)COL4A3.COL4A4和COL4A5基因，極大地提高了Alport綜合征的基因檢測(cè)效率，縮短了Alport綜合征患者基因診斷需要的時(shí)間［39］。同時(shí)，也豐富了基因型和表型的相關(guān)研究和認(rèn)識(shí)，為探索基因治療奠定了基礎(chǔ)。目前，基因檢測(cè)在Alport綜合征的確診、遺傳分型、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展、指導(dǎo)治療及產(chǎn)前基因診斷等方面發(fā)揮著重要作用，臨床工作中需要進(jìn)一步推廣基因檢測(cè)及其正確解讀和合理應(yīng)用。(一)基因檢測(cè)指征根據(jù)臨床實(shí)踐，綜合考慮基因檢測(cè)在Alport綜合征臨床診治過(guò)程中的可及性和必要性及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等，有如下推薦及建議。推薦對(duì)輔助檢查符合以下任一項(xiàng)患者進(jìn)行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)：（1）腎組織活檢電鏡顯示GBM撕裂、分層、薄厚不均或籃網(wǎng)狀病變；（2）腎組織活檢電鏡顯示GBM彌漫變?。ㄗ儽〉腉BM超過(guò)毛細(xì)血管濾過(guò)膜的50%）;（3）腎組織IV型膠原此、a4、c6鏈免疫熒光染色異常；（4）皮膚基底膜IV型膠原a5鏈免疫熒光染色異常。建議對(duì)有持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，并符合以下任一項(xiàng)患者，進(jìn)行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)：（1）SNHL;（2）有圓錐形晶狀體、斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變或顯側(cè)視網(wǎng)膜變薄等；（3）有血尿或腎衰竭家族史〔4。】。對(duì)符合以下任一項(xiàng)患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)【41-42]：（1）不明原因持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴腎小球性蛋白尿；（2）家族性FSGS或激素抵抗腎病綜合征；（3）不明原因腎衰竭，擬行腎移植。（二）基因檢測(cè)方法選擇目前已報(bào)道的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異中44%~60%為錯(cuò)義變異,21%~35%為無(wú)義變異和由缺失或插入導(dǎo)致的移碼變異，剪接變異15%~24%,片段缺失或重組變異4%~15%【6,15，43-44］?；驒z測(cè)方法的選擇對(duì)不同類(lèi)型基因變異的檢出至關(guān)重要。臨床常用的基因檢測(cè)方法是二代測(cè)序，包括目標(biāo)序列捕獲測(cè)序和全外顯子組測(cè)序。盡管二代測(cè)序?qū)OL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的檢出率達(dá)82%~86%〔45-47］，但在檢測(cè)基因拷貝數(shù)變異(copynumbervariations,CNVs)、片段缺失或重復(fù)變異及深部?jī)?nèi)含子變異導(dǎo)致的異常剪接等方面存在局限性。而比較基因組雜交芯片技術(shù)、單核昔酸多態(tài)性基因芯片技術(shù)和多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)能分別檢岀片段大小為3~5Mb、幾十Kb以上和108-483bp的CNVs及缺失或重復(fù)【47-49】。此外，不同組織來(lái)源的cDNA分析COL4A3.COL4A4和COL4A5基因(包括尿液脫落細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或發(fā)根等)有助于檢岀深部?jī)?nèi)含子變異導(dǎo)致的異常剪接【48】。Alport綜合征基因檢測(cè)方法路徑見(jiàn)圖1。I 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為%?〔注:ACMG為美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)；CNVs為拷貝數(shù)變異；MLPA為多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)圖1Alport綜合征基因檢測(cè)方法路徑(=)基因檢測(cè)報(bào)告解讀Alport綜合征基因檢測(cè)報(bào)告的解讀包括基因變異的描述、基因變異致病性的判斷、基因變異的多樣性、與患者表型的關(guān)系及特殊遺傳現(xiàn)象等內(nèi)容?；蜃儺惖拿枋觯簶?biāo)準(zhǔn)的基因變異命名應(yīng)遵循人類(lèi)基因組變異協(xié)會(huì)(HumanGenomeVariationSociety,HGVS)命名法(http://)?；蜃儺惖拿枋霭瑓⒖夹蛄?、變異的位置、變異對(duì)核酸序列的改變及對(duì)編碼蛋白質(zhì)的改變等。COL4A3.COL4A4和COL4A5基因常見(jiàn)的變異類(lèi)型包括錯(cuò)義變異(如:COL4A5基因(NM_033380.2):c.142G>A,p.(Gly48Arg)］、無(wú)義變異［如:COL4A5基因(NM.033380.2):c.727C>T,p.(Gln243*)］、缺失或插入導(dǎo)致的移碼變異［如：COL4A4基因(NM_000092.4):c.3636_3637delAG,p.(Gly1213Argfs*39)或COL4A3基因(NM_000091.4):c.522_523insG,p.(L175Vfs*38)］、剪接變異［如：COL4A5基因(NM_033380.2):c.610-1G>C或c.2395+2T>A］等，其中c.表示核酸編碼序列的變異位置和改變，p.表示相應(yīng)的編碼蛋白氨基酸的位置和改變。此外,由于COL4A5基因位于X染色體，男性患者檢出的COL4A5基因變異通常為半合，女性患者檢出的COL4A5基因變異通常為雜合。而COL4A3基因或COL4A4基因位于2號(hào)染色體，檢出的基因變異通常為雜合或純合，與性別無(wú)關(guān)?；蜃儺愔虏⌒缘呐袛啵簷z出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因變異需按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)制定的〃序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)和指南從變異的類(lèi)型、是否為已報(bào)道的致病性變異、人群頻率、體內(nèi)外功能研究、生物信息學(xué)分析、家系驗(yàn)證等方面進(jìn)行致病性分類(lèi)，包括致病性、可能致病性、意義未明、可能良性和良性5種［49］。需要注意以下幾點(diǎn)：(1)COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的外顯子缺失、插入、重復(fù)、無(wú)義變異及經(jīng)典剪接位點(diǎn)的變異(±1或±2的剪接位點(diǎn))很可能導(dǎo)致基因功能喪失，通常認(rèn)為是致病性變異；(2)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因的甘氨酸錯(cuò)義變異大多數(shù)是位于蛋白的關(guān)鍵功能域，是IV型膠原三股螺旋結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵，但已發(fā)現(xiàn)少數(shù)位點(diǎn)的甘氨酸錯(cuò)義變異是非致病的，如COL4A5基因p.(G953V),在亞洲千人數(shù)據(jù)庫(kù)中的頻率＞1%,且在尿檢正常的成年男性中檢出MO】。因此當(dāng)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢出甘氨酸錯(cuò)義變異時(shí)，需嚴(yán)格按照ACMG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行致病性判斷，且需要結(jié)合患者的臨床表型進(jìn)行綜合評(píng)估。基于ACMG指南改良的Alport綜合征基因變異解釋標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3【％，49,51-53］。

?3COMA3,（：（）MA4ftlCOM\5 Wtj；準(zhǔn)（改R.\CM（；穌準(zhǔn)） a?ftgiKiisawviftiiJK”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書(shū)嶽或sawn證剛psi”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書(shū)嶽或sawn證剛psi：*j5t#re?s^ftttft的變#，《|同的找輩他改變ps2：僦"的新發(fā)變耳.xxwtu^a^AifPS3：額寵*端辮內(nèi).體外功能實(shí)*明峋會(huì)$玫PS4：0：H；lift!6mWWW中的W*WhftJ?!?CTI*（lnofftt>s.o）ft?5*f,iCOMA3.COMA4RCOUAS致話(huà)fl：哽兌2g以!.ifilUififfl山］〕成奈ft.功能實(shí)Pkt*川「研究而『診新/Me蜂合征中.的希證外.很少使Mli??ifttfiSk^AhMKiffiftMianinB低的建議mrHftnwnHn?：oi.4A5）刎險(xiǎn)依附1外5冷以及吋變例如渺3g的EL"3或ENW?Wft^rtUWXftW?WI.COMA3XOL4A4fflCOMAS?MKM正常人中并不少也中尊致Wtl：證IK中尊致Wtl：證IKP為談崗糸案驟都H*）位把知尤Kitt變柚關(guān)地皿2：斷，敎。4.T人SIKH.EXAC?WW中訴熾人ST'I'?.^WM-8:W<A?ni2KMi'l'Wfi.WPA1啓顎辟驟髀騷牒掠辭甫般榴微理瀚瞄滌體瞄c^n*紋嫻性變異，企j大勺止常丿WL，嘴溫鷲借鑑號(hào)襪麟知麝廠(chǎng)嘴溫鷲借鑑號(hào)襪麟知麝廠(chǎng)PM4：II而夏區(qū)樞內(nèi)楠人収災(zāi)成終止密碼了&大&效的上PM4：II而夏區(qū)樞內(nèi)楠人収災(zāi)成終止密碼了&大&效的上PM5：?的帝義化.此變異之前木的報(bào)Jfi.IHftM4J.tt.VSM 山械認(rèn)gilt的PM6：*峠父母林木的新發(fā)交律PPh?5^ftttA：室糸中J扮凱企家系多個(gè)史扣1臘制PP2：對(duì)柴個(gè)AtlMiM二.如果達(dá)個(gè)堆肉的《1義彎洋旺iftiftM#灰偶的血N.J竹I這個(gè)頌中1收件變W所占比侗很小.在這樣的MWPKS?的所的佈義壹鼻詼變異會(huì)對(duì)闢內(nèi)戒M44產(chǎn)物盧成伯関.遍化他灣.99區(qū)位.我，響尊話(huà)用不遷川iilllN中肢恢a3,?4Wa5HAWA<人類(lèi)>到熱帯爪fttt）中均AIMf.XJ槌成峰結(jié)枷￡中Mlt?IWWV?；h）????*NCfflW域中的多散殘基<i>"jiiiFf*iflttn*t??v,m保守件的1物?！?7鼻決：<；圳已:<??ftflop3;<2）計(jì)算機(jī)分析氏包1乍少UH3仲G同養(yǎng)法的Wir.?<..ndrl.Mi1t..ti1>?lTir.、仆T.15叩 $.1婦的ffc袍結(jié)果卩俺網(wǎng)川1次.內(nèi)力許多'L物小￡1學(xué)棄認(rèn)便IIIHIH4H常俐似的MA.WWH法不阪崔為I1'tt。的標(biāo)冷；卩>占帷土硝使川.甫檢佗點(diǎn)儉榭說(shuō)法通常始，放的.W牝拾。使川3―不網(wǎng)的伯測(cè)rilzflhli「僧測(cè)外東子/內(nèi)的孑勞接ttWf和沉歡〒的丁人伽未經(jīng)聳證.||曲不什吳體搟存體推存%當(dāng)!!?你的網(wǎng)或'"心度"心單礎(chǔ)i2lll!.聽(tīng)力卜降相行賁端爲(wèi)史的家系至少%當(dāng)!!?你的網(wǎng)或'"心度"心單礎(chǔ)i2lll!.聽(tīng)力卜降相行賁端爲(wèi)史的家系至少80%的謝傳度有丨個(gè)或多個(gè)COMA3、COL4A4filCOL4A5UNVP5:有吋#信普來(lái)蔬的擬吿認(rèn)為該變*為致病的.們讓據(jù)rt-FKiu支拌進(jìn)行實(shí)鈴空技*計(jì)％aannif*BAkESPOMll.r人tt?i*.EXAC故?CVP5:有吋#信普來(lái)蔬的擬吿認(rèn)為該變*為致病的.們讓據(jù)rt-FKiu支拌進(jìn)行實(shí)鈴空技*計(jì)％aannif*BAkESPOMll.r人tt?i*.EXAC故?C隊(duì)中等傳幕內(nèi)的變伊aanifkBSl：5fJMWM*大J??疾峋發(fā)制率蝦2：4tT'.'期宣個(gè)外￥的傳偌.A世康氏年人中發(fā)龐該交異（電性項(xiàng)件物雙現(xiàn)Mfr.i#性還傳糾發(fā)現(xiàn)奈合成符xitiiifSr>IN3：企體內(nèi)外實(shí)股中纔認(rèn)對(duì)市門(mén)限功能利糊掖沒(méi)冇影響的實(shí)鼻HM：ft一個(gè)次系魄員中"乏共分離￡t$aftiiEKBPI：tl加 IMKihTKMW的HfcfO!分.在此某炭中所發(fā)及的惱義變異BPl.ftHttil傳Mi中乂生現(xiàn)另-at?attl.iri^WKi霖留險(xiǎn)廨啷*礴蜂駝鏟肆仰的?個(gè)dSlfttt變鼻BP3:功施未知小馭1（城內(nèi)的缺失遍人.同時(shí)沒(méi)有&玫KIMSHIK改變?nèi)逍慢h陽(yáng)鑿;沖變*"i婦作ifll|"JPP5?>**從刑i&mi&mm破建最域事的妬二物.幾于出反于所打攜帶致購(gòu)件變異的成年人中臨用FAR變異ififfl在Aipim蜂合If.中不ii川.囚為錯(cuò)義壹汁和無(wú)叉變異繕會(huì)守玫慶誠(chéng)發(fā)1:4-ffitt川該懷冷H除AI|.^ 的玫賜住.尤論噸式或丘我堡岸不話(huà)川哄醐5險(xiǎn)睥齡（I>吋川「?jìng)鶞y(cè)KJ1餓戒釵撕W保孑性的4物仿蟲(chóng)學(xué)鼻法:CERP.IhEComWPfiylnP等；⑵計(jì)算機(jī)分忻口色臺(tái)亍少單r3伸彳、H

芹決的母序?扣dndNNmm—T^hi.SIH,P<.hi?h<n2嘉以I 能使川I次.囚為許多1：收信頌xrr認(rèn)使入聲神哄4泌該視力"崽幺的機(jī)札ttzcftwny.?????It?BP5：fttlW?W?fftW?W的購(gòu)例中發(fā)現(xiàn)的變鼻啪驟臨離瞄厭g"（3）若?正?WI3WWIL. 沉景，的TK?未經(jīng)驗(yàn)證.11前6作h體推nxn.em^?w5%r Rttiattftwk*w的個(gè)體中.不ii川.2OI8年ClmGf空岸解讀「?jìng)バ捅阕h捋PP5?jBP6從*洋針讀WbW屮移性“BP7；BP7；藍(lán)髙度保守位實(shí)的的義変分.精測(cè)不影響奶搖i&m注小CMG為英■咲學(xué)通傳學(xué)與IWfll孚孕盆P、s為律會(huì)fll玫嫻性心為間苗統(tǒng)怕PM為中等JHWt'ESP為苗姓了fl虜序項(xiàng)IhEXAC為外wrm?ftw?cH；pp?j4：WHwn：BA為％，r件：bs為力iiuimp為4：持cut對(duì)于變異的篩選及致病性的準(zhǔn)確判讀有賴(lài)于臨床醫(yī)師對(duì)患者臨床信息的全面收集。在有條件的情況下，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作準(zhǔn)確評(píng)估患者腎臟及腎外表現(xiàn)、組織學(xué)特征，并收集家族史繪制系譜圖(建議繪制三代及以上)，判斷遺傳方式。同時(shí)，臨床醫(yī)師也應(yīng)與基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室及遺傳學(xué)專(zhuān)家積極溝通，及時(shí)更新患者信息?；蜃儺惖亩鄻有裕篈lport綜合征患者中存在非經(jīng)典剪接位點(diǎn)的致病性變異，然而二代測(cè)序結(jié)果通常不能直接判斷這種變異的致病性，甚至?xí)宦z，在基因報(bào)告解讀時(shí)需要充分結(jié)合臨床信息，必要時(shí)進(jìn)行功能實(shí)驗(yàn)明確其致病意義。(1)深部?jī)?nèi)含子變異：由深部?jī)?nèi)含子變異導(dǎo)致的異常剪接，目前在COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中均有報(bào)道。腎臟病基因芯片測(cè)序和全外顯子組測(cè)序均不能檢岀深部?jī)?nèi)含子變異。因此，對(duì)于臨床確診Alport綜合征二代測(cè)序結(jié)果未檢出COL4A3.COL4A4和COL4A5基因變異的患者及臨床診斷ARAS,但二代測(cè)序僅檢出COL4A3或COL4A4基因單雜合致病性變異的患者，建議進(jìn)行尿液脫落細(xì)胞COL4A3.COL4A4和COL4A5基因cDNA分析或發(fā)根、皮膚成纖維細(xì)胞COL4A5基因cDNA分析，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常剪接時(shí)，進(jìn)一步從外周血基因組DNA分析相應(yīng)區(qū)域的序列(包括內(nèi)含子)〔54］。(2)外顯子最后一位堿基替代：由COL4A3.COL4A4和COL4A5基因不同外顯子最后一個(gè)堿基改變導(dǎo)致的錯(cuò)義變異，其致病機(jī)制可能是影響了基因的正常剪接。如COL4A5基因(NM_033380.2)第28外顯子的最后一個(gè)堿基c.2244G>T,p.(Lys748Asn)變異和COL4A5基因(NM.033380.2)第25外顯子的最后一個(gè)堿基c.1948G>T,р. (Gly650Cys)變異，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)分別導(dǎo)致第28外顯子缺失和第25外顯子缺失的異常剪接【55】。(3)同義變異：COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的同義變異也可能致病。如位于COL4A5基因(NM_033380.2)第15外顯子с. 876A>T,p.(Gly292=)變異，尿液來(lái)源的cDNA分析證明該變異導(dǎo)致第15外顯子缺失35個(gè)堿基，已報(bào)道具有該同義變異的男性患者和弟弟分別在18歲和19歲出現(xiàn)ESKD。其他已報(bào)道的COL4A5基因(NM_033380.2)致病性同義變異有c.2358A>G,p.(Pro786=)和c.3906A>G,p.(Gln1302=)〔56-57］。4.特殊遺傳現(xiàn)象：Alport綜合征患者中存在非常罕見(jiàn)的不符合孟德?tīng)栠z傳定律或單基因遺傳病特征的遺傳現(xiàn)象。(1)體細(xì)胞或生殖細(xì)胞嵌合導(dǎo)致的Alport綜合征：是指由于在不同組織中具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的細(xì)胞比例不同導(dǎo)致的Alport綜合征。目前硏究顯示COL4A5基因致病性變異體細(xì)胞嵌合是男性XLAS患者臨床表型較輕的原因之一，無(wú)癥狀的父親或母親存在COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的生殖細(xì)胞嵌合是子女岀現(xiàn)"新發(fā)〃基因變異的原因之一[58-59】。靶向二代測(cè)序可以檢出不同組織細(xì)胞中COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異比例為1%~2%的嵌合體，數(shù)字微滴PCR則可檢出致病性變異比例為10-4的嵌合體，從而有助于明確診斷Alport綜合征嵌合體家系。（2）雙基因Alport綜合征：是近年來(lái)隨著二代測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)和提出的新遺傳方式,是指COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中同時(shí)存在兩個(gè)基因（COL4A5基因+COL4A3基因、COL4A5基因+COL4A4基因或COL4A3基0+COL4A4基因）的致病性變異。目前研究發(fā)現(xiàn)具有COL4A5基因致病性變異的雙基因遺傳男性患者，其臨床表現(xiàn)與男性XLAS患者相似，合并存在的COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異是否會(huì)加重疾病，尚需要進(jìn)一步研究，其后代中男性均不會(huì)遺傳COL4A5基因致病性變異，但50%會(huì)遺傳COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異；后代中女性均會(huì)遺傳COL4A5基因致病性變異，但50%具有與父親相同基因變異的雙基因遺傳。具有COL4A5基因致病性變異的雙基因遺傳女性患者，較早出現(xiàn)蛋白尿,其后代中子女遺傳風(fēng)險(xiǎn)相同，25%具有與母親相同基因變異的雙基因遺傳,25%具有COL4A5基因雜合致病性變異，25%具有COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異，其余25%正常。具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳Alport綜合征患者，如果是順式遺傳（即兩個(gè)致病性基因變異位于同一條染色體），其臨床表型與遺傳風(fēng)險(xiǎn)與ADAS相似,后代中子女遺傳風(fēng)險(xiǎn)相同，50%具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳；如果是反式遺傳（即兩個(gè)致病性基因變異分別位于不同的染色體），其臨床表型介于ADAS和ARAS之間，遺傳風(fēng)險(xiǎn)與ARAS相似,后代中子女遺傳風(fēng)險(xiǎn)相同，25%具有COL4A3基因雜合致病性變異，25%具有COL4A4基因雜合致病性變異,25%具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳，其余25%正常丨5,60］。（四）家族成員基因檢測(cè)對(duì)已經(jīng)確診Alport綜合征患者（先證者）的家庭，建議其一級(jí)親屬（包括先證者的父母、兄弟姐妹及子女）進(jìn)行基因檢測(cè)或者對(duì)先證者已檢出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異位點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證。這不僅有助于家系成員中Alport綜合征患者的及時(shí)診斷，而且可為家系成員再生育遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前基因診斷提供重要依據(jù)，同時(shí)也為Alport綜合征患者的親屬是否能作為腎臟供體提供指導(dǎo)?！就扑]與建議】建議二代測(cè)序（包括全外顯子組測(cè)序或腎臟病基因芯片測(cè)序）為COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)的首選方法（專(zhuān)家共識(shí)）；建議臨床診斷或疑診Alport綜合征而二代測(cè)序COL4A3.COL4A4和COL4A5基因未檢測(cè)到變異或僅檢出意義未明變異的患者，由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作充分結(jié)合臨床信息進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)采用基因CNVs檢測(cè)、MLPA、不同組織來(lái)源的cDNA測(cè)序等方法進(jìn)一步檢測(cè)，或進(jìn)行功能試驗(yàn)明確其致病意義（專(zhuān)家共識(shí)）；建議確診Alport綜合征患者的一級(jí)親屬進(jìn)行基因檢測(cè)或基因變異驗(yàn)證（專(zhuān)家共識(shí)）；建議對(duì)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢出的變異嚴(yán)格按照ACMG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行致病性判斷（專(zhuān)家共識(shí)）。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)（-）Alport綜合征診斷臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一項(xiàng)即可診斷為Alport綜合征：（1）腎組織電鏡示GBM致密層撕裂、分層、薄厚不均或籃網(wǎng)狀改變；（2）腎臟組織基底膜IV型膠原03、a4、《5鏈免疫熒光染色異常或EBMIV型膠原a5鏈免疫熒光染色異常；（3）基因檢測(cè)示COL4A3.COL4A4或COL4A5基因具有致病性變異（包括ACMG分級(jí)的可能致病性變異）。需要說(shuō)明極少數(shù)XLAS患者同時(shí)具有累及COL4A5和COL4A6基因外顯子的大片段缺失變異［61］；不推薦僅依據(jù)COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異診斷ADAS，建議結(jié)合ESKD家族史、SNHL、Alport綜合征特異的眼部異常及腎組織電鏡GBM改變等臨床病理表現(xiàn)進(jìn)行診斷【62］。（二）Alport綜合征遺傳方式診斷標(biāo)準(zhǔn)不同遺傳方式Alport綜合征患者的臨床表現(xiàn)和遺傳風(fēng)險(xiǎn)均存在顯著差異，因此對(duì)于診斷Alport綜合征的患者和家系，建議進(jìn)一步明確其遺傳方式。XLAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)任一項(xiàng)即可診斷為XLAS:（1）系譜圖分析符合X連鎖遺傳的特點(diǎn)，包括：女性患者較多且臨床癥狀較輕；患者父母一方也是患者；男性患者的后代中女性均為患者，男性均正常；女性患者的后代中男女均有50%患病等；（2）基因檢測(cè)示COL4A5基因致病性變異；（3）GBMIV型膠原03、a4、c6鏈免疫熒光染色異常，且腎小球鮑曼氏囊IV型膠原05鏈免疫熒光染色異常；（4）EBMIV型膠原05鏈免疫熒光染色異常。ARAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)任一項(xiàng)即可診斷為ARAS:（1）系譜圖分析符合常染色體隱性遺傳的特點(diǎn)，包括:患者病情無(wú)性別差異；男女患病機(jī)會(huì)均等；患者父母可無(wú)臨床表現(xiàn)，但患者的兄弟姐妹有1/4患病近親婚配家系的后代患病風(fēng)險(xiǎn)增加等;（2）基因檢測(cè)示COL4A3或COL4A4基因具有復(fù)合雜合或者純合致病性變異，患者父母均為致病性變異的攜帶者；（3）GBMIV型膠原a3、a4、05鏈免疫熒光染色異常，且腎小球鮑曼氏囊IV型膠原c6鏈免疫熒光染色正常。需要說(shuō)明少數(shù)純合致病性變異的患者僅父母一方為雜合攜帶者，其可能的機(jī)制包括［63-64】：（1）單親二體（uniparentaldisomy,UPD）,即患者檢出的基因變異所在區(qū)域?yàn)閁PD，可采用單倍型分析和單核首酸多態(tài)性基因芯片技術(shù)檢測(cè)；（2）該〃純合變異〃實(shí)際為雜合變異，與另一條染色體的雜合缺失構(gòu)成了復(fù)合雜合變異，父母一方為雜合變異攜帶者，另一方為雜合缺失攜帶者，可采用免疫熒光定量PCR檢測(cè);（3）未檢岀雜合變異的父母一方是存在生殖細(xì)胞的嵌合；（4）新發(fā)基因變異（denovo）。ADAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為ADAS:（1）系譜圖分析符合常染色體顯性遺傳的特點(diǎn)，包括：患者病情無(wú)性別差異；男女患病機(jī)會(huì)均等；患者父母一方也是患者，后代中50%患病等；（2）基因檢測(cè)示COL4A3或COL4A4基因具有雜合致病性變異，同時(shí)腎組織電鏡示GBM撕裂、分層、薄厚不均、籃網(wǎng)狀改變或有ESKD家族史或合并SNHL或眼部異常等腎外表型〔62］。雙基因Alport綜合征：基因檢測(cè)示COL4A3.COL4A4.COL4A5基因中同時(shí)有兩個(gè)基因具有致病性變異，包括COL4A3致病性變異合并COL4A4致病性變異（順式或反式遺傳）及COL4A5致病性變異合并COL4A3或COL4A4致病性變異?！就扑]與建議】建議對(duì)診斷Alport綜合征的患者和家系進(jìn)一步明確其遺傳方式（專(zhuān)家共識(shí)）；不推薦僅依據(jù)COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異診斷ADAS（專(zhuān)家共識(shí)）；建議對(duì)診斷Alport綜合征的患者進(jìn)行聽(tīng)力和眼部的專(zhuān)科檢查（專(zhuān)家共識(shí)）。五、鑒別診斷臨床上對(duì)于主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，若合并以下特征中的任一項(xiàng)，應(yīng)排查Alport綜合征：（1）Alport綜合征家族史；（2）血尿或腎衰竭家族史；（3）SNHL;（4）有圓錐形晶狀體、斑點(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變或顯側(cè)視網(wǎng)膜變薄等異常。鑒于腎小球?yàn)V過(guò)屏障相關(guān)疾病可表現(xiàn)岀與Alport綜合征相似的臨床及病理特征,且部分遺傳性疾病也可同時(shí)合并腎臟病變、眼部及聽(tīng)力損害。因此，Alport綜合征應(yīng)注意與下列疾病相鑒別。（一）家族性血尿性疾病家族性血尿的常見(jiàn)病因包括IgA腎病和薄基底膜腎?。╰hinbasementmembranenephropathy,TBMN）,兩者均可通過(guò)腎活檢明確診斷。1.IgA腎病：主要表現(xiàn)為發(fā)作性肉眼血尿和（或）持續(xù)性鏡下血尿，可出現(xiàn)蛋白尿、腎功能異常等表現(xiàn)，是腎小球源性血尿最常見(jiàn)的病因之一。其診斷依靠腎活檢,腎組織免疫熒光特征為IgA或IgA為主在腎小球系膜區(qū)沉積。早期數(shù)項(xiàng)研究報(bào)告顯示，10%~40%的IgA腎病患者腎活檢電鏡表現(xiàn)為GBM變薄〔65-67】。Alport綜合征患者可以合并IgA腎病，且Alport綜合征小年齡患者腎活檢電鏡GBM可呈彌漫變薄改變。兩者的鑒別需要結(jié)合腎臟病理改變、IV型膠原遢免疫熒光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)結(jié)果、有無(wú)腎衰竭家族史以及是否合并聽(tīng)力下降或眼部異常等腎外表型綜合判斷。2.TBMN:在人群中的頻率約為1%[68]，大部分患者表現(xiàn)為腎小球源性血尿，不伴蛋白尿，正常腎功能和血尿家族史。其診斷依靠腎組織電鏡下GBM彌漫變薄，且不伴有撕裂、分層改變，在兒童GBM厚度v200nm,在成人GBM厚度＜250nm,部分實(shí)驗(yàn)室會(huì)根據(jù)年齡和性別調(diào)整診斷標(biāo)準(zhǔn)。約40%的TBMN患者檢出COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異。在Alport綜合征小年齡患者腎活檢電鏡GBM可呈彌漫變薄改變。ADAS患者同樣是由于COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異導(dǎo)致。因此，TBMN和Alport綜合征的鑒別可通過(guò)腎活檢電鏡、IV型膠原成連免疫熒光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測(cè)結(jié)果以及長(zhǎng)期隨訪(fǎng)是否合并聽(tīng)力下降或眼部異常等腎外表型綜合判斷。然而,也有學(xué)者主張將COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突變相關(guān)的疾病統(tǒng)稱(chēng)為Alport綜合征，但目前尚存在爭(zhēng)議。（二）伴有聽(tīng)力下降或眼部病變的腎臟病MYH9基因相關(guān)疾病。該病典型表現(xiàn)為巨大血小板、血小板減少和粒細(xì)胞內(nèi)包涵體三聯(lián)征，以巨大血小板最常見(jiàn)，可伴有腎炎、聽(tīng)力受損和白內(nèi)障。呈常染色體顯性遺傳，致病基因?yàn)镸YH9【69】。結(jié)合臨床表現(xiàn)及MYH9基因檢測(cè)可與Alport綜合征相鑒別。（三） FSGSAlport綜合征腎臟病理光鏡可以表現(xiàn)為FSGS樣病變,需要與臨床表現(xiàn)為激素耐藥腎病綜合征、病理表現(xiàn)為FSGS的患者進(jìn)行鑒別，后者約30%為單基因遺傳病，相關(guān)致病基因已超過(guò)60個(gè)〔7。-71］。兩者可通過(guò)腎組織電鏡、IV型膠原染色及基因檢測(cè)鑒別。具有COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性變異，病理表現(xiàn)為FSGS的患者,應(yīng)避免應(yīng)用大劑量免疫抑制劑治療。（四） 有GBM改變的其他腎臟病Pierson綜合征：呈常染色體隱性遺傳,表現(xiàn)為腎組織病理呈彌漫系膜硬化或FSGS的先天性腎病綜合征、激素耐藥腎病綜合征、對(duì)光無(wú)反應(yīng)性小瞳孔及神經(jīng)系統(tǒng)異常，腎組織電鏡檢查可有GBM增厚及分層,LAMB2基因檢測(cè)可明確診斷〔72】。甲臨綜合征（nail-patella綜合征）：呈常染色體顯性遺傳,表現(xiàn)為指甲發(fā)育不良和韻骨缺失或發(fā)育不全，伴或不伴蛋白尿或腎衰竭，腎組織病理光鏡檢查可以表現(xiàn)為FSGS，電鏡檢查可有GBM增厚及不規(guī)則改變,特征性病變是GBM內(nèi)見(jiàn)m型膠原成簇分布且GBM增厚呈蟲(chóng)蝕樣改變，LMX1B基因檢測(cè)可明確診斷［73-74］。(五)不明原因腎衰竭少數(shù)Alport綜合征患者以ESKD就診，應(yīng)結(jié)合發(fā)病年齡、家族史、尿液檢測(cè)、影像學(xué)檢查、基因檢測(cè)等進(jìn)行鑒別診斷［75】。六、Alport綜合征的治療Alport綜合征尚無(wú)根治或病因性治療措施。目前Alport綜合征的治療策略旨在通過(guò)早期藥物治療減緩疾病的進(jìn)展，從而延緩ESKD的發(fā)生一旦進(jìn)展至ESKD，則需進(jìn)行腎臟替代治療。腎素-血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)阻斷劑是目前延緩Alport綜合征腎臟疾病進(jìn)展的首要推薦藥物〔76-77］。其他針對(duì)Alport綜合征抗炎抗纖維化的治療藥物仍在研發(fā)中，部分藥物正在進(jìn)行HI期臨床試驗(yàn)，例如甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)〔78］,但尚無(wú)充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前暫不作建議。(一)RAAS阻斷劑藥物治療建議1.治療目的：控制尿蛋白，維持腎功能，抑制腎間質(zhì)纖維化，延退進(jìn)展至ESKD的時(shí)間。用藥時(shí)機(jī)：對(duì)于>12月齡的Alport綜合征患者，根據(jù)其遺傳型和臨床表現(xiàn)決定用藥時(shí)機(jī)。對(duì)于XLAS男性、ARAS以及雙基因Alport綜合征呈現(xiàn)與ARAS或XLAS男性相似表現(xiàn)的患者，建議在確診后即開(kāi)始RAAS阻斷劑治療；對(duì)于XLAS女性和ADAS患者,建議在無(wú)感染的情況下，當(dāng)重復(fù)檢測(cè)到微量白蛋白尿［即尿白蛋白/肌酊比(albumin-to-creatinineratio,ACR)>30mg/g］時(shí)開(kāi)始RAAS阻斷劑治療。若無(wú)法明確遺傳型，對(duì)于表現(xiàn)為血尿伴微量白蛋白尿或血尿伴蛋白尿的Alport綜合征患者，建議立即開(kāi)始RAAS阻斷劑治療〔14,79］。用法與用量：RAAS阻斷劑常用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEl)如雷米普利、賴(lài)諾普利等及血管緊張素□受體拮抗劑(angiotensinUreceptorblocker,ARB)如氯沙坦、坎地沙坦等。以雷米普利為例，對(duì)于兒童患者，建議起始口服劑量為1mg?m-2.d-i，并在3~4個(gè)月內(nèi)逐漸增加至6mg-m-2-d-1或達(dá)到患者可耐受最大劑量(不超過(guò)10mg/d;對(duì)于腎功能受損患者，不超過(guò)5mg/d);對(duì)于氯沙坦，建議起始口服劑量為12.5mgm-2.d-i每3個(gè)月增加1倍直至達(dá)到50mgm-2d-1或患者可耐受最大劑量(不超過(guò)100mg/d)。兒童或青少年患者用藥劑量需隨生長(zhǎng)發(fā)育動(dòng)態(tài)進(jìn)行調(diào)整，直至達(dá)到推薦或最大耐受劑量【79-8?！俊?duì)于成人患者，建議以低劑量開(kāi)始治療，密切監(jiān)測(cè)血壓及血液生化指標(biāo)(特別是血鉀水平)，逐步達(dá)到患者可耐受最大劑量。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI或ARB類(lèi)藥物的過(guò)程中,血清醛固酮水平在治療初期有所下降，但隨后又上升并超過(guò)基線(xiàn)值，這種現(xiàn)象稱(chēng)為〃醛固酮逃逸〃【81-82］。醛固酮逃逸可使接受ACEI類(lèi)藥物治療的患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿〔83］?；仡櫺匝芯勘砻?，對(duì)于兒童Alport綜合征，ACEI聯(lián)合ARB治療以及ACEI、ARB聯(lián)合螺內(nèi)酯治療可有效、安全地降低尿蛋白。對(duì)于螺內(nèi)酯，結(jié)合國(guó)內(nèi)可及的藥品規(guī)格，建議歲的患者用藥劑量為10mg/d,>12歲的患者用藥劑量為20mg/d?】。RAAS阻斷劑治療有效性：在Alport綜合征早期進(jìn)行RAAS阻斷劑治療能有效延退ESKD的發(fā)生。4項(xiàng)回顧性隊(duì)列硏究729例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與未使用RAAS阻斷劑治療的患者相比，治療組發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低67%;在不同遺傳型中，進(jìn)行RAAS阻斷劑治療的XLAS男性患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低68%,ARAS患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低75%,XLAS女性及ADAS患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低60%【85］。一般而言，越早進(jìn)行RAAS阻斷劑治療越能有效延退ESKD的發(fā)生和（或）進(jìn)程。3項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究696例患者的薈萃分析結(jié)果顯示,與未使用RAAS阻斷劑治療的患者相比,在腎功能受損時(shí)開(kāi)始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)未顯著降低，而在顯性蛋白尿時(shí)開(kāi)始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低82%,在孤立性血尿或微量白蛋白時(shí)開(kāi)始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)降低97%〔85］。近年來(lái)開(kāi)展的多項(xiàng)隊(duì)列硏究均提供了RAAS阻斷劑治療對(duì)Alport綜合征患者腎臟保護(hù)作用的有利證據(jù)。2022年，中國(guó)一項(xiàng)187例XLAS男性患者的隊(duì)列研究表明，RAAS阻斷劑治療能將XLAS男性患者的中位ESKD年齡從22歲延退至34歲；且RAAS阻斷劑的療效具有時(shí)間依賴(lài)性，治療時(shí)間每延長(zhǎng)6個(gè)月，ESKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低7%［"I。2021年，一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)及歐洲的101例ARAS患者隊(duì)列研究表明，RAAS阻斷劑治療將ARAS患者的中位ESKD年齡從24歲延遲至35歲【86］。2020年日本一項(xiàng)430例XLAS男性患者的研究報(bào)道RAAS阻斷劑治療能明顯改善預(yù)后，將XLAS男性患者中位ESKD年齡從28歲延退至50歲以上；此外,變異類(lèi)型可影響RAAS阻斷劑治療效果，RAAS阻斷劑治療將截短突變患者的中位ESKD年齡延遲12年，而非截短突變患者則延遲17年以上［16］。2016年，中國(guó)一項(xiàng)79例兒童Alport綜合征患者隊(duì)列研究表明，RAAS阻斷劑治療2年能顯著減少患兒的尿蛋白，治療5年仍能維持蛋白尿水平穩(wěn)定【87】。2020年，一項(xiàng)世界范圍的前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)(EARLYPRO-TECT)對(duì)66例兒童Alport綜合征患者早期應(yīng)用RAAS阻斷劑的安全性和有效性進(jìn)行硏究，發(fā)現(xiàn)兒童Alport綜合征患者早期應(yīng)用RAAS阻斷劑安全，且能降低蛋白尿進(jìn)展的斜率和腎小球?yàn)V過(guò)率的下降，使疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低近49%［88］。5.RAAS阻斷劑治療的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及用藥療程建議：RAAS阻斷劑治療的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括干咳、體位性低血壓、高鉀血癥等，發(fā)生率較低，通常減藥或停藥可緩解〔84■89-9。1。建議基于療效長(zhǎng)期持續(xù)治療，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血肌酊及血鉀水平，發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的減藥，生育期女性患者進(jìn)行RAAS阻斷劑治療時(shí)需注意避孕【79】。用藥禁忌可參考RAAS阻斷劑在其他腎臟病中的應(yīng)用，對(duì)于以下患者不建議使用:（1）妊娠期或備孕期；（2）難治性高鉀血癥患者；（3）持續(xù)性低血壓（收縮壓＜90mmHg,1mmHg=0.133kPa）患者；（4）重度主動(dòng)脈狹窄患者；（5）雙腎動(dòng)脈狹窄患者；（6）起始使用RAAS阻斷劑時(shí)，血肌酊＞265pmol/Lo（二）腎臟替代治療建議腎臟替代治療：對(duì)于進(jìn)展至ESKD的Alport綜合征患者，需進(jìn)行腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎移植。現(xiàn)有研究表明，Alport綜合征患者進(jìn)行腎臟替代治療有良好的效果，與其他疾病患者相比，Alport綜合征患者在透析（包括血液透析和腹膜透析）期間以及接受腎移植后均有較高的生存率I"A］；進(jìn)行腎移植的患者也有較長(zhǎng)的移植物存活時(shí)間〔93-94］,且移植存活率不受基因變異嚴(yán)重程度的影響［95】。因而Alport綜合征通常是腎移植的良好適應(yīng)證，在可能的情況下應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行腎移植【76】。腎移植供體選擇：由于攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的個(gè)體均有發(fā)生ESKD的風(fēng)險(xiǎn)，而且捐獻(xiàn)腎臟會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān)和導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)〔96-97】，因此，基于保護(hù)供體及提高移植腎存活率的考慮，建議【98］：（1）在進(jìn)行腎移植前，應(yīng)對(duì)疑似攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5基因變異的潛在供體進(jìn)行基因檢測(cè)，以確定其遺傳方式及基因變異特征；（2）攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5雙基因致病性變異的個(gè)體不應(yīng)作為腎移植供體；（3）由于攜帶COL4A5基因致病性變異的女性自身存在腎功能受損且捐腎后進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，不建議作為親屬腎移植供體；（4）由于攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的個(gè)體自身存在腎功能受損且捐腎后進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，不建議作為親屬腎移植供體。移植后抗GBM病隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)：移植后抗GBM病是Alport綜合征患者腎移植的一種罕見(jiàn)但會(huì)導(dǎo)致移植腎失功的嚴(yán)重并發(fā)癥【99】。3%~5%接受腎移植的Alport綜合征患者（主要為XLAS男性和少數(shù)ARAS女性患者）移植后體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生針對(duì)移植腎GBM的抗體，進(jìn)而發(fā)生抗GBM病，致使移植失敗，其中約75%的患者在腎移植后1年內(nèi)發(fā)生，且再移植后可再次發(fā)生【95】。因此,建議密切監(jiān)測(cè)移植后Alport綜合征患者的血清抗GBM抗體、尿常規(guī)及腎功能，時(shí)間應(yīng)持續(xù)至少1年，以監(jiān)測(cè)移植腎功能變化。對(duì)于岀現(xiàn)血清抗GBM抗體或移植腎功能下降的Alport綜合征腎移植患者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行移植腎活檢，以明確對(duì)移植后抗GBM病的診斷并開(kāi)始適當(dāng)?shù)闹委煟?，94］。（三）聽(tīng)力障礙的治療［8。，94】聽(tīng)力評(píng)估的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)遺傳方式進(jìn)行區(qū)分，建議耳鼻喉科行聽(tīng)力評(píng)估。對(duì)于XLAS男性和ARAS患者,>5歲且能配合則應(yīng)開(kāi)始規(guī)律的聽(tīng)力評(píng)估；對(duì)于伴有明顯血尿或血尿伴蛋白尿、未通過(guò)聽(tīng)力篩查、表現(xiàn)出語(yǔ)言能力退緩或有其他聽(tīng)力障礙征兆的兒童，建議進(jìn)行早期聽(tīng)力評(píng)估。對(duì)于XLAS女性患者，建議在伴有明顯蛋白尿或臨床上懷疑聽(tīng)力受損或未通過(guò)聽(tīng)力篩查時(shí)進(jìn)行聽(tīng)力評(píng)估。對(duì)于攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的患者，建議在臨床上懷疑聽(tīng)力受損時(shí)進(jìn)行聽(tīng)力評(píng)估。Alport綜合征患者應(yīng)避免暴露于大聲喧嘩環(huán)境,當(dāng)暴露于噪音時(shí)應(yīng)采取有效的保護(hù)措施。應(yīng)用助聽(tīng)器對(duì)于Alport綜合征引起的聽(tīng)力損失效果良好，助聽(tīng)器效果不佳時(shí)可采取人工耳蝸植入術(shù)，應(yīng)避免使用耳毒性藥物。（四）眼部病變的治療〔8。，94】眼科評(píng)估的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)遺傳方式進(jìn)行區(qū)分。對(duì)于XLAS男性和ARAS患者，應(yīng)從青春期開(kāi)始對(duì)眼部前房晶狀體進(jìn)行規(guī)律檢查；對(duì)于視力下降的患者，建議進(jìn)行早期眼科檢查。對(duì)于XLAS女性和攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的患者，建議在臨床上懷疑視力異常時(shí)進(jìn)行眼科評(píng)估。在Alport綜合征患者中，黃斑周?chē)唿c(diǎn)狀視網(wǎng)膜病變一般不會(huì)進(jìn)展為視力障礙，不需要治療。前圓錐形晶狀體及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)裂孔影響視力。對(duì)于前圓錐形晶狀體患者，由晶狀體形狀異常引起的屈光不正可通過(guò)矯正鏡片得以改善，視力嚴(yán)重?fù)p害難以用鏡片矯正者可進(jìn)行晶狀體摘除及人工晶體植入術(shù)治療。部分Alport綜合征患者會(huì)反復(fù)發(fā)生角膜糜爛或損傷，可使用局部抗生素和止痛藥，佩戴護(hù)目鏡也能起到一定的保護(hù)作用?！就扑]與建議】推薦＞12月齡的XLAS男性患者、ARAS患者及雙基因患者，確診時(shí)即開(kāi)始RAAS阻斷劑治療（中等質(zhì)量證據(jù)）；推薦＞12月齡的XLAS女性患者及ADAS患者，在排除感染的情況下，重復(fù)檢測(cè)到微量白蛋白尿時(shí)開(kāi)始RAAS阻斷劑治療（中等質(zhì)量證據(jù)）；不建議攜帶COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性變異個(gè)體作為腎移植供體（低質(zhì)量證據(jù)）；建議出現(xiàn)聽(tīng)力損失的Alport綜合征患者通過(guò)助聽(tīng)器改善聽(tīng)力，同時(shí)應(yīng)避免使用耳毒性藥物（專(zhuān)家共識(shí)）；建議出現(xiàn)前圓錐形晶狀體的Alport綜合征患者通過(guò)矯正鏡片改善屈光不正；對(duì)于反復(fù)發(fā)生角膜糜爛或損傷的Alport綜合征患者，建議使用局部抗生素和止痛藥治療（專(zhuān)家共識(shí)）。七、Alport綜合征的管理（一）隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)Alport綜合征患者需要規(guī)律復(fù)查，定期在腎臟科門(mén)診或者兒科腎臟門(mén)診隨訪(fǎng)（表4）。表4M-E蹤合M想汚的B&訪(fǎng)監(jiān)測(cè)疾梆階段街未出At最白虬僅。?*F■曜*3Y個(gè)JI復(fù)慢破常艦.ACti.rCK?學(xué)的期以上兒載及成入電，.毎年遇行飩&測(cè)所及或公障V.眼底紙檢。? 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