：肝細胞癌轉化和新輔助治療的進展

最新：肝細胞癌轉化和新輔助治療的進展肝細胞癌（以下簡稱肝癌）存在可切除率低、復發(fā)率高的痛點。轉化和新輔助治療是改善肝癌患者長期預后的有效策略。隨著臨床新技術、新方法應用以及不斷涌現(xiàn)的新型抗腫瘤藥物，肝癌轉化和新輔助治療迎來高速發(fā)展，但同時也面臨諸多新挑戰(zhàn)。筆者結合自身臨床經驗以及該領域的最新進展，探討肝癌轉化和新輔助治療策略以及面臨的挑戰(zhàn)。關鍵詞肝腫瘤；手術切除；轉化治療；新輔助治療；綜合治療原發(fā)性肝癌是世界范圍內發(fā)病率位居第6位，腫瘤相關致死病因位居第3位的惡性腫瘤[11肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是其最主要的病理學類型，占比為75%?85%[2L肝切除術是肝癌患者獲得根治的主要手段，但因該病發(fā)病隱匿，許多患者在初診時已經喪失手術切除機會。肝癌具有嗜血管轉移特性，手術切除患者術后5年復發(fā)率仍高達70%。肝癌可切除率低和術后復發(fā)率高的痛點，限制我國肝癌患者整體預后的改善，因此，如何提高肝癌患者可切除比例，降低術后復發(fā)率，是目前臨床研究中亟需解決的問題。轉化和新輔助治療是改善肝癌患者長期預后的有效策略。轉化治療可以將化。放療聯(lián)合索拉非尼的療效及安全性仍有待商榷，放療聯(lián)合索拉非尼可能會增加患者的肝毒性風險［381,Liu等［39］的研究結果顯示：放療聯(lián)合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效與單純放療比較，差異無統(tǒng)計學意義。這提示放療聯(lián)合索拉非尼的聯(lián)合用藥方案并未給患者帶來生存獲益。放療聯(lián)合免疫或聯(lián)合靶向+免疫治療可能是有效的聯(lián)合用藥方案。放療聯(lián)合靶向+免疫治療的客觀緩解率為40%?42.6%［4042；Li等［43］的前瞻性研究結果顯示：立體定向放療方案聯(lián)合卡瑞利珠單克隆抗體治療晚期肝癌的客觀緩解率為47%,整體安全性可控。放療在肝癌新輔助治療的價值目前已經得到高質量證據支持。Wei等［44］的多中心RCT探討門靜脈癌栓口和（或）m型肝癌接受新輔助三維適形放療的有效性和安全性。該研究結果顯示：17例（20.7%）患者新輔助放療后達到影像學部分緩解，其中12例（14.6%）患者出現(xiàn)癌栓降期；預后分析結果顯示：新輔助放療組的2年總生存率優(yōu)于一期手術組（27.4%比9.4%,P<001此外，研究者還指出患者術前血清或腫瘤組織中的IL-6表達水平可能與新輔助放療抵抗有關，這可對臨床篩選新輔助放療的潛在獲益人群提供指導。中央型肝癌位置特殊，緊鄰肝內重要脈管結構,手術難度極大，姑息切除通常效果不佳。Wu等［45］的單臂II期臨床研究結果顯示：術前調強放療治療中央型肝癌具有良好的療效和安全性。該研究分析38例完成預定新輔助放療方案并續(xù)貫手術切除的患者數(shù)據，結果顯示：患者的5年總生存率達到69.1%,13例（34.2%）患者術后病理學評估達到病理學明顯緩解，其中5例（13.2%）患者達到病理學完全緩解。總體而言，在肝癌的轉化治療中，局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療已初步顯示良好的客觀緩解率和轉化成功率，但筆者認為以下幾點需要注意：（1）目前研究報道的轉化聯(lián)合用藥方案各異，各醫(yī)學中心的轉化治療方案的制訂通常取決于個人經驗以及藥物的可及性，聯(lián)合用藥方案孰優(yōu)孰劣暫無定論。（2）局部治療聯(lián)合靶向+免疫治療的三聯(lián)方案雖然初步顯示良好的轉化效率，但證據多來源于小樣本、單中心的回顧性研究，三聯(lián)方案的安全性和有效性仍亟需高質量證據支持。筆者建議：臨床醫(yī)師選擇轉化治療方案需基于多學科討論模式，從方案的有效性和安全性2個方面進行綜合考量，積極嘗試客觀緩解率高的聯(lián)合用藥方案提高轉化效率，目前TACE聯(lián)合侖伐替尼、HAIC聯(lián)合索拉非尼的療效和安全性均已獲得高質量臨床證據支持，均可作為肝癌轉化治療的有效手段，但具體方案需要根據患者的基礎情況進行個體化選擇?；谀壳白C據，合并巨大肝癌或門靜脈癌栓患者,HAIC局部治療效果優(yōu)于TACE。相較于肝癌轉化治療，局部治療在肝癌新輔助治療中的證據有限。目前僅有1項高質量研究結果顯示：新輔助三維適形放療可以改善口型和（或）HI型門靜脈癌栓肝癌患者的生存預后，而其他的局部治療方式并未在肝癌新輔助治療中取得確鑿的證據。HAIC新輔助治療超米蘭標準的BCLCA期和（或）B期肝癌的初步結果令人鼓舞，但最終結果仍有待發(fā)布。筆者認為：臨床決策者應嚴格篩選新輔助治療人群，可切除的早期肝癌不推薦開展新輔助治療嘗試,對于明確合并有高危復發(fā)因素的患者，建議基于多學科討論模式制訂個體化的新輔助治療方案，并嚴格限制新輔助治療周期。三、轉化和新輔助治療面臨的挑戰(zhàn)系統(tǒng)治療的發(fā)展以及各種聯(lián)合用藥方案的不斷探索，推動肝癌轉化和新輔助治療的快速發(fā)展，但同時也帶來更多挑戰(zhàn)。(-)如何把握轉化治療方案安全性和有效性的平衡聯(lián)合用藥方案具有較高的客觀緩解率，但也存在不良反應疊加的問題，肝癌轉化研究的相關報道中仍然存在部分患者達到腫瘤降期，但因不良事件導致無法施行根治性切除的情況。(二)如何把握正確的手術時機患者轉化切除后的生存獲益與腫瘤的病理學緩解程度相關，對于轉化后影像學評估達到緩解的患者，繼續(xù)維持轉化治療方案可能會獲得最大化的腫瘤學獲益，但長時間轉化治療也會增加肝功能損傷或病情進展風險。因此,如何把握兩者平衡，選擇合適的手術切除時機仍有待研究。肝癌新輔助治療的探索已經是大勢所趨，但同樣有相關問題需要注意:(1)系統(tǒng)治療新輔助方案能否改善患者長期預后的證據有限，目前大部分臨床試驗研究終點均集中在短期療效評估，例如病理學緩解程度、方案安全性以及是否造成手術延遲等，而且多為單臂研究，亟需開展高質量、設計嚴謹、旨在評估遠期預后的新輔助治療臨床研究。(2)現(xiàn)有肝癌綜合治療手段，系統(tǒng)組合方案和局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療方案，均存在腫瘤響應率有限的問題，在新輔助治療期間如何避免腫瘤進展仍然是阻礙肝癌新輔助治療發(fā)展的難題。四、結語新技術、新方法的臨床應用以及新型系統(tǒng)抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)，肝癌綜合治療選擇愈發(fā)豐富。肝癌轉化和新輔助治療領域迎來高速發(fā)展，但同時也面臨諸多新挑戰(zhàn)。肝癌轉化和新輔助治療亟需更多循證醫(yī)學證據指導人群篩選、方案制訂以及手術時機把控。筆者相信：隨著加強各醫(yī)療中心協(xié)作、積累與分享臨床經驗，將會出現(xiàn)更多高質量的RCT和真實世界研究,推動肝癌轉化和新輔助治療的不斷完善和規(guī)范化，以手術為主導的綜合治療策略將會進一步改善中晚期肝癌患者預后,甚至在特定人群實現(xiàn)從姑息到根治的轉變。不可切除肝癌轉化為可切除肝癌，從而提高根治性治療人群的比例，而新輔助治療可以降低可切除肝癌患者的術后復發(fā)率，提高根治性療效［3-4L近年來，肝癌綜合治療手段日趨豐富，多維度、序貫聯(lián)合方案在肝癌轉化和新輔助治療中展示良好的應用前景。筆者結合自身臨床經驗以及目前抗腫瘤綜合治療的最新進展，探討肝癌轉化和新輔助治療策略以及面臨的挑戰(zhàn)。一、肝癌轉化和新輔助治療進展肝癌術前治療主要包括可切除肝癌的新輔助治療和不可切除肝癌的轉化治療。肝癌轉化治療是指通過局部治療、系統(tǒng)治療或聯(lián)合治療等手段將不可切除肝癌轉化為可切除肝癌。新輔助治療是指對于符合手術適應證、具有高危復發(fā)風險的肝癌患者，在術前通過綜合治療等手段縮小腫瘤、消滅潛在微轉移灶或增加手術切緣，從而降低術后復發(fā)率。根據《肝細胞癌新輔助及轉化治療中國專家共識》定義，以患者能否實現(xiàn)安全R0切除為界劃分肝癌轉化和新輔助治療人群［4L轉化治療的意向人群主要為初始不可切除肝癌患者。若患者存在腫瘤負荷過重、剩余肝臟體積不足或基礎情況較差等因素，無法保證切除的安全性和完整性，在充分評估患者轉化潛力后，均可開展以根治性切除為導向的轉化治療。新輔助治療的意向人群為初始技術可切除、具有高危復發(fā)風險的患者，主要為外科學可切除的nb期和ma期肝癌。目前肝癌轉化治療的內涵在逐漸擴大，既包括外科學意義上不可切除轉化為可切除（外科學轉化），也包括切除后療效較差患者轉化為切除后療效更好的患者（腫瘤學轉化）［3］。隨著近年來肝癌系統(tǒng)治療的不斷發(fā)展，中晚期肝癌患者接受系統(tǒng)治療后的中位生存時間也較以往大幅提升。這也導致腫瘤學不可切除的界定標準保持動態(tài)變化，患者納入標準與肝癌新輔助治療存在交叉。但本質上，肝癌轉化內涵下的腫瘤學轉化與新輔助治療的最終目標一致，均為提高根治性切除效果，改善患者長期預后。二、肝癌轉化和新輔助治療策略（-）系統(tǒng)治療近年來，肝癌系統(tǒng)抗腫瘤藥物愈加豐富，聯(lián)合用藥方案使患者客觀緩解率不斷提升，促進肝癌轉化治療的快速發(fā)展。目前我國相關指南推薦的一線肝癌系統(tǒng)治療方案主要包括索拉非尼、侖伐替尼、多納非尼的單藥方案,以及阿替利珠單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體、信迪利單克隆抗體聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體類似物和卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼的聯(lián)合用藥方案。肝癌轉化治療的應用中，單藥方案轉化率有限，索拉非尼的轉化率為5.3%［5；侖伐替尼的客觀緩解率優(yōu)于索拉非尼，但LAUNCH研究結果顯示：侖伐替尼轉化率僅為1.5%［6］聯(lián)合用藥方案具有更高的客觀緩解率。我國肝癌指南推薦的3種聯(lián)合用藥方案客觀緩解率達到21%~27.3%［實體瘤療效評估（responseevaluationcriteriainsolidtumourrecistRECIST）標準］,聯(lián)合用藥方案在肝癌轉化治療中具有巨tumourrecist大潛力［791Zhu等［10］報道1項酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）聯(lián)合PD-1抑制劑治療不可切除肝癌的臨床療效，結果顯示：63例患者納入研究，12例患者腫瘤降期,10例患者接受挽救性切除（其中6例患者達到病理學完全緩解XZhang等［11］開展1項轉化治療真實世界研究，結果顯示：TKIs聯(lián)合PD-1抑制劑治療合并大血管侵犯肝癌的轉化率達到42.4%,2例患者達到病理學完全緩解。以免疫治療為基礎的肝癌新輔助治療也取得初步成果。免疫治療在肝癌新輔助治療中具有潛在優(yōu)勢［12L免疫治療能調動和恢復宿主自身的抗腫瘤免疫能力并形成免疫記憶?；颊咝g前腫瘤相關抗原水平較高，新輔助免疫治療會誘導較強的T細胞啟動和活化并形成免疫記憶，進而在原發(fā)灶切除后能夠保持持續(xù)的免疫監(jiān)測并清除術后殘留微轉移灶［13L與晚期肝癌比較，可切除肝癌的腫瘤負荷更低。這意味著腫瘤克隆異質性和雜合性丟失較少，增加機體術后免疫監(jiān)測、持續(xù)特異性殺傷腫瘤細胞的可能［14-151目前，肝癌系統(tǒng)新輔助治療研究多以單臂、II期臨床研究為主。Xia等［16］報道1項卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼新輔助治療的單中心、單臂n期臨床研究，共納入20例患者，治療方案為術前給予3周期的卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合阿帕替尼，術后繼續(xù)予以8周期的相同方案維持,研究的主要終點是患者術后病理學緩解程度。其結果顯示：17例患者完成后續(xù)手術治療，3例達到病理學明顯緩解，1例達到病理學完全緩解。Marron等［17］開展1項西米普利單克隆抗體新輔助治療的n期臨床研究，主要研究終點是評估患者術后的病理學緩解程度（腫瘤壞死＞70%%該研究共納入21例患者，20例完成預定手術切除；4例達到預定終點，其中3例達到病理學完全緩解。Kaseb等［18］的1項口期臨床研究驗證了納武利尤單克隆抗體單藥或聯(lián)合伊匹木單克隆抗體在肝癌新輔助治療中的有效性和安全性。系統(tǒng)治療已經成為肝癌轉化治療的基礎手段。以免疫治療為基礎的肝癌新輔助治療方案初步顯示出良好結果。雖然系統(tǒng)治療的療效不斷提升，但目前系統(tǒng)治療方案的疾病進展率仍較高。筆者認為：各醫(yī)療中心要重視療效分子標志物篩選和耐藥機制研究，尤其要利用好新輔助治療容易獲取腫瘤標本的優(yōu)勢，積極開展相關基礎研究，從而不斷提高系統(tǒng)治療的轉化和新輔助治療質量。（二）局部治療非手術局部治療在肝癌綜合治療中占據重要地位，在既往系統(tǒng)治療方案選擇有限的情況下，局部治療是肝癌轉化和新輔助治療的主要探索方向。隨著近年來系統(tǒng)治療的不斷完善，局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療策略在肝癌轉化治療中取得顯著成果，同時也推動研究者探索聯(lián)合用藥方案的新輔助治療。1.TACETACE是治療中晚期肝癌的基礎手段。不可切除或晚期肝癌經TACE轉化治療后，其5年生存率達到26.0%~56.0%[19-20I但是，單純依靠TACE進行肝癌轉化治療存在局限性。單純TACE轉化率較低,我國2項大型回顧性研究結果顯示：TACE轉化率僅為10.2%?18.1%。此外，多滋養(yǎng)動脈來源的大肝癌或巨大肝癌很難通過TACE達到完全栓塞，而多次栓塞存在加速病情進展和增加不良反應發(fā)生率的風險。因此，在TACE基礎上進一步聯(lián)合其他治療手段，是提高療效和轉化效率的有效方式。TACE聯(lián)合系統(tǒng)治療是目前主要研究方向。TACE聯(lián)合TKIs具有良好的腫瘤控制能力。Peng等［6］的m期臨床研究結果顯示：TACE聯(lián)合侖伐替尼的客觀緩解率達到45.9%（RECIST標準）和54.1%［改良實體瘤療效評估（modifiedresponseevaluationcriteriainsolidtumorrecist,mRECIST）標準］,接受該聯(lián)合用藥方案治療后患者轉化率達到15.3%。TACE聯(lián)合索拉非尼的轉化研究亦有相似結果。李川江和周杰［21］的研究結果顯示：142例初治不可切除肝癌患者接受TACE聯(lián)合索拉非尼治療后有21例患者轉化成功,平均轉化時間為52.3d，患者轉化后的3年無進展生存率達43.6%。TACE聯(lián)合靶向+免疫治療的三聯(lián)方案在肝癌轉化治療中具有極大應用潛力。Wu等［22］開展1項TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑治療初治不可切除肝癌的多中心回顧性研究，結果顯示：三聯(lián)方案的客觀緩解率為77.4%（mRECIST標準）；33例（53.2%）患者成功轉化。Chen等［23］回顧性分析初治不可切除的PD-L1陽性肝癌患者的臨床數(shù)據，結果顯示：TACE聯(lián)合侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單克隆抗體的客觀緩解率達到47.1%（mRECIST標準）,其中有18例（25.7%）患者達到腫瘤降期轉化。新輔助TACE的目的是縮小腫瘤、誘導腫瘤壞死，防止術中腫瘤細胞擴散。但單純TACE在肝癌新輔助治療中的價值有限。微血管侵犯是肝癌術后復發(fā)的高危因素。Yang等［24］的研究結果顯示：新輔助TACE并不會降低肝癌微血管侵犯的發(fā)生率。Zhou等［25］的RCT結果顯示：新輔助TACE治療并不能改善大肝癌患者的生存預后，同時，在TACE新輔助治療期間有9.6%的患者出現(xiàn)肝外轉移或肝功能損傷，失去手術機會。Qi等［26］的薈萃分析研究結果顯示：新輔助TACE治療并不能改善患者的生存預后。TACE聯(lián)合其他治療手段是否可以降低可切除肝癌的術后復發(fā)率仍有待研究。目前已經有相關的注冊研究正在開展，例如TACE聯(lián)合靶向+免疫的新輔助治療方案(ChiCTR2100043462)以及TACE聯(lián)合經肝動脈灌注化療(hepaticarterialinfusionchemotherapy,HAIC)的新輔助治療方案(NCT04777942)等。2.HAICHAIC最早由日本研究者提出，并被日本指南推薦為合并門靜脈癌栓肝癌的標準治療方案。近年來，我國研究者在HAIC的基礎上改進化療方案，提出具有我國特色的FOLFOX-HAIC方案，并在中晚期肝癌的治療以及轉化治療中展示出良好效果。與TACE主要表現(xiàn)為瘤體的碘油沉積和壞死不同，HAIC通過對腫瘤局部進行持續(xù)藥物灌注，能更有效縮小瘤體絕對體積；HAIC治療的另一個優(yōu)勢在于其對癌栓細胞有良好的控制。因此,HAIC在治療合并門靜脈癌栓、大和(或)巨大肝癌上具有極大的應用價值。Li等［27］開展1項m期RCT結果顯示：FOLFOX-HAIC方案治療大肝癌（腫瘤長徑27cm）的客觀緩解率和轉化率分別達到46%和24%,均顯著優(yōu)于TACE;安全性方面,HAIC的嚴重不良事件發(fā)生率顯著低于TACE（19%比30%,P=0.03\He等［28］開展的1項II期臨床研究結果顯示:FOLFOX-HAIC方案治療大肝癌的轉化率和安全性均優(yōu)于TACE。HAIC治療合并大血管侵犯的晚期肝癌也同樣表現(xiàn)優(yōu)異。Lyu等［29］開展的1項印期臨床研究結果顯示：FOLFOX-HAIC方案治療高腫瘤負荷晚期肝癌［52.3%的患者合并有Vp3型和（或）Vp4型門靜脈癌栓］的客觀緩解率達到31.5%（RECIST標準），其中12.3%的患者轉化成功。HAIC聯(lián)合系統(tǒng)治療的有效性和安全性得到高質量證據支持。1項m期臨床研究結果顯示：FOLFOX-HAIC聯(lián)合索拉非尼治療合并門靜脈癌栓肝癌的客觀緩解率和轉化率分別達到40.8%（RECIST標準）和12.8%,均顯著優(yōu)于索拉非尼單藥治療；同時，安全性分析顯示HAIC與索拉非尼聯(lián)合用藥并不會增加患者發(fā)生治療相關不良事件的風險［30J,HAIC+靶向治療+免疫治療的聯(lián)合方案亦有相關研究報道。He等［31］的1項II期臨床研究結果顯示：FOLFOX-HAIC+特瑞普利單克隆抗體+侖伐替尼治療晚期肝癌的客觀緩解率和轉化率分別達到63.9%（RECIST標準）和11.1%。FOLFOX-HAIC方案的新輔助治療研究正在開展，初步結果顯示其能改善患者術后的總生存率和無進展生存率。Li等［32］公布1項FOLFOX-HAIC新輔助治療超米蘭