第三節(jié)-特殊雜質(zhì)檢查方法課件

定義：在生產(chǎn)和貯藏過程中可能引入特有的雜質(zhì)。檢查方法：一、利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異二、利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異

牛牛文庫文檔分享一、利用藥物和雜質(zhì)在物理性質(zhì)上的差異

（一）臭味及揮發(fā)性的差異（二）顏色的差異（三）溶解行為的差異（四）旋光性質(zhì)的差異（五）對光吸收性質(zhì)的差異（六）吸附或分配性質(zhì)的差異

牛牛文庫文檔分享（一）臭味及揮發(fā)性的差異

藥物（特別是揮發(fā)性藥物）中如存在具有特殊氣味的雜質(zhì)，可以由氣味判斷該雜質(zhì)的存在。

乙醇、冰醋酸、苯酚、氟烷、濃過氧化氫

牛牛文庫文檔分享（二）顏色的差異

某些藥物自身無色，但從生產(chǎn)中引入了有色的有關(guān)物質(zhì)，或其分解產(chǎn)物有顏色。（三）溶解行為的差異

有的藥物可溶于水、有機(jī)溶劑或酸、堿中，而其雜質(zhì)不溶；反之，雜質(zhì)可溶而藥物不溶。

牛牛文庫文檔分享（四）旋光性質(zhì)的差異

比旋度（旋光度）的數(shù)值可以用來反映藥物的純度，限定雜質(zhì)的含量。

中國藥典規(guī)定使用鈉光譜的D線（589.3nm）測定藥物在特定溶液中的旋光度。舉例：黃體酮在乙醇中的比旋度范圍，硫酸阿托品50mg/ml水溶液的旋光度不得過-0.4°

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旋光度α：光學(xué)活性物質(zhì)的液體或溶液使平面偏振光的振動面旋轉(zhuǎn)的角度。以“+”表示右旋；以“-”表示左旋。

比旋度[α]tλ:偏振光透過長1dm且1ml中含有1g旋光物質(zhì)的溶液，在一定波長與溫度下測得的旋光度。α=[α]tλcl/100

控制莨菪堿的限量為2.46%，已知莨菪堿的比旋度為-32.5°，硫酸阿托品水溶液50mg/ml：

α=-32.5°*50*2.46%*1dm/100=-0.4°

牛牛文庫文檔分享（五）對光吸收性質(zhì)的差異

1.紫外分光光度法

2.原子吸收分光光度法

3.紅外分光光度法

4.熒光分析法

牛牛文庫文檔分享1.紫外分光光度法

當(dāng)雜質(zhì)在某一波長處有最大吸收，而藥物在此無吸收時(shí)，可以通過控制供試品溶液在此波長處的吸收度來控制雜質(zhì)的量。舉例：規(guī)定葡萄糖注射液在284nm波長處的吸收度不得過0.32，即可控制其雜質(zhì)5-羥甲基糠醛的量。

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有的雜質(zhì)紫外吸收光譜與藥物的紫外吸收光譜重疊，但可以通過控制供試品溶液的吸收度比值來控制雜質(zhì)的量。苯丙醇中苯丙酮的檢查，利用在苯丙醇純品中加入不同量的苯丙酮，測定吸收度比值A(chǔ)247nm/A258nm與含酮量呈直線關(guān)系。

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若藥物在紫外區(qū)有明顯吸收，而雜質(zhì)吸收很弱或沒有吸收，可以根據(jù)吸收度大小限制雜質(zhì)的量。規(guī)定供試品吸收度的上下限幅度，可在一定程度上控制產(chǎn)品的純度。

頭孢噻吩在237nm處規(guī)定吸收范圍0.65-0.72，237nm的吸收特征是噻吩乙?；a(chǎn)生的，測定值偏大則說明未有效除去噻吩乙酸；測定值偏小則說明產(chǎn)品降解。

牛牛文庫文檔分享2.原子吸收分光光度法

通過測定藥物中所含待檢元素的原子蒸氣，吸收發(fā)自光源的該元素特定波長光的程度，以求出供試藥物中待檢元素含量的方法。

標(biāo)準(zhǔn)加入法：噴入一定量供試品溶液，記錄讀數(shù)b;另取等量供試品，加入限度量的雜質(zhì)溶液，噴入火焰得讀數(shù)a。(a-b)相當(dāng)于供試品溶液中限定的雜質(zhì)最大量，規(guī)定b<(a-b),當(dāng)b>(a-b)時(shí)，藥品純度不符合要求。

牛牛文庫文檔分享3.紅外分光光度法

在雜質(zhì)檢查中主要用于藥物中無效或低效晶型的檢查。甲硝咪唑C晶型在662cm-1處有較強(qiáng)吸收，其無效A晶型在640cm-1處有較強(qiáng)吸收。當(dāng)供試品中含有A晶型時(shí)，在上述二波數(shù)處的吸收度比值將發(fā)生改變。

牛牛文庫文檔分享R’=D1’/D2’R=D1/D2<

牛牛文庫文檔分享4.熒光分析法

利用物質(zhì)的激發(fā)和發(fā)射光譜，對物質(zhì)進(jìn)行分析。藥物無熒光，特殊雜質(zhì)有熒光，可將供試品置紫外燈下檢視，不得顯明顯的熒光，如利血平中氧化產(chǎn)物的檢查。

牛牛文庫文檔分享（六）吸附或分配性質(zhì)的差異

1.薄層色譜法（1）雜質(zhì)對照品法（2）供試品自身對照法（3）對照藥物法

2.紙色譜法

3.高效液相色譜法

4.氣相色譜法

牛牛文庫文檔分享（1）雜質(zhì)對照品法

適用于已知雜質(zhì)并能制備雜質(zhì)對照品的情況。要求供試品與所檢雜質(zhì)對顯色劑所顯的顏色應(yīng)相同，顯色靈敏度也應(yīng)相同或相近。方法：根據(jù)限量，取供試品溶液和限度量的雜質(zhì)對照品溶液，分別點(diǎn)樣于同一硅膠薄層板上，展開、定位、檢查，供試品中所含雜質(zhì)的斑點(diǎn)，不得超過相應(yīng)雜質(zhì)的對照斑點(diǎn)。

牛牛文庫文檔分享供試品雜質(zhì)對照品

牛牛文庫文檔分享（2）供試品自身對照法

適用于雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)不能確定，或無雜質(zhì)對照品的情況。方法：將供試品溶液按限量要求稀釋至一定濃度作為對照溶液，與供試品溶液分別點(diǎn)加于同一薄層板上，展開、定位、檢查。供試品溶液所顯雜質(zhì)斑點(diǎn)不得深于對照溶液所顯示斑點(diǎn)顏色。

牛牛文庫文檔分享供試品稀釋液對照品

牛牛文庫文檔分享（3）對照藥物法

當(dāng)無適合的雜質(zhì)對照品，尤其是供試品顯示的雜質(zhì)斑點(diǎn)顏色與主成分斑點(diǎn)顏色有差異，難以判斷限量時(shí)，可用與供試品相同的藥物作為對照品，此對照物中所含待檢雜質(zhì)需符合限量要求，且穩(wěn)定性好。

牛牛文庫文檔分享供試品符合要求藥物

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此外，少數(shù)藥物還利用試驗(yàn)條件下顯色劑對雜質(zhì)的檢測限來控制其限量。鹽酸阿米替林，一定濃度點(diǎn)樣于硅膠G薄層板上，以氯仿：甲苯展開，噴甲醛-硫酸顯色，紫外燈下檢視，除主斑點(diǎn)外，不得顯其他斑點(diǎn)。

牛牛文庫文檔分享2.紙色譜法

用于極性較大物質(zhì)的分離、分析。有時(shí)也用于檢查放射性藥物注射液中的放射化學(xué)雜質(zhì)。方法：類似于薄層色譜法中的供試品自身對照法。

牛牛文庫文檔分享二、利用藥物和雜質(zhì)在化學(xué)性質(zhì)上的差異

（一）酸堿性的差異利用雜質(zhì)的酸、堿性。規(guī)定消耗滴定液的體積、規(guī)定PH值范圍、指示劑法（二）氧化還原性的差異利用藥物與雜質(zhì)之間的氧化還原電位的差異進(jìn)行檢查。（三）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀

牛牛文庫文檔分享（四）雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色

根據(jù)限量要求，規(guī)定：一定反應(yīng)條件下不得產(chǎn)生某種顏色；供試品在相同條件下呈現(xiàn)的顏