小兒藥物過敏反應及其臨床診治

小兒藥物過敏反應及其臨床診治第一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二一、概述藥物過敏反應（drug-inducedallergy）是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的變態(tài)反應，屬于藥物不良反應（adversedrugreaction，ADR）的一部分。人類首次觀察到的藥物過敏反應源于歐洲中世紀烈性傳染病，如鼠疫、霍亂的肆虐時期，當時惟一有效的治療方法是注射幸存者恢復期的血清。當大量患者從這種治療中獲益時，卻有少部分患者因注射血清而發(fā)生了嚴重反應，甚至導致死亡。第二頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二一、概述基于對這種現(xiàn)象的研究，一門新的學科即變態(tài)反應學逐漸發(fā)展起來，并奠定了現(xiàn)代免疫學的發(fā)展基礎。隨著現(xiàn)代醫(yī)學和藥學事業(yè)的發(fā)展，許多高效而低毒性的合成藥物及生物制劑廣泛應用于臨床，提高了疾病的治療效果，但同時也導致藥物過敏反應的發(fā)生率增加，此情況已成為臨床醫(yī)學一個突出的問題，應引起廣大臨床醫(yī)師的高度重視。第三頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二二、病因引起藥物過敏反應的直接原因毋庸置疑是藥物。兒童暴露于藥物的程度和時間均低于成人，故藥物過敏反應的發(fā)生率亦低于成人。引起兒童藥物過敏反應的藥物主要有以下幾類：（1）抗生素類，如青霉素類、頭孢類、氨基糖苷類、磺胺類、喹諾酮類等；（2）解熱鎮(zhèn)痛類，如阿司匹林、氨基比林、非那西丁等；（3）鎮(zhèn)靜及抗癲癇類，如魯米那、苯妥英鈉、卡馬西平等；（4）生物制劑類，如各種疫苗、血液制品、破傷風抗毒素等；（5）中藥制劑類，如魚腥草注射劑、雙黃蓮注射劑、板藍根、丹參、六神丸、云南白藥、牛黃解毒片、銀翹解毒片等。第四頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二三、發(fā)病機制藥物過敏反應的發(fā)病機制非常復雜，與個體遺傳因素，藥物進入人體的途徑，藥物配伍，機體的生理、免疫狀態(tài)等多種因素相關。各種藥物在不同個體、不同時期發(fā)生過敏反應的頻率、嚴重程度和臨床表現(xiàn)各不相同。新近的研究表明，阿巴卡韋、卡馬西平和別嘌呤醇等多種藥物過敏反應與人類主要組織相容性復合體（MHC）的基因多態(tài)性密切相關，HLA-B-5701基因分型診斷可減少阿巴卡韋過敏反應發(fā)生率，提示遺傳因素在藥物過敏反應中起重要作用。第五頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二藥物過敏反應可呈現(xiàn)各種類型的變態(tài)反應：（1）IgE介導的變態(tài)反應：本型在藥物進入機體數(shù)秒至幾小時后立即發(fā)生，可表現(xiàn)為蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫、變應性鼻炎、哮喘發(fā)作等，嚴重者出現(xiàn)喉頭水腫、窒息、休克甚至死亡。臨床最常見于青霉素誘導的速發(fā)型過敏反應。（2）細胞毒性反應：如藥物導致的免疫性溶血性貧血。第六頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二（3）免疫復合物反應：藥物與相應的抗體形成可溶性抗原抗體復合物，激活補體并造成組織損傷，如血清病樣反應。（4）T細胞介導的超敏反應：本型在藥物反應中最為常見，如藥物接觸性皮炎，口服磺胺類藥物出現(xiàn)的固定性皮疹等。第七頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二四、臨床表現(xiàn)1、皮膚癥狀最為常見，藥物可引起多種過敏性皮疹，稱為藥物疹。兒童常見藥物疹主要有以下幾種類型：（1）固定性紅斑：是藥物疹中最常見的一種，據(jù)統(tǒng)計，可占藥物疹的22%～44%，皮疹為水腫性斑疹，圓形或橢圓形，邊緣清楚，重癥者斑疹上有1至數(shù)個水皰或大皰。紅斑可發(fā)生在任何部位，好發(fā)于口唇及外生殖器等皮膚黏膜交界處，常因摩擦引起糜爛。皮損局部伴瘙癢，皮損廣泛者間有不同程度的發(fā)熱。紅斑消退后常留下紫褐色色素斑，具有診斷價值。第八頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二（2）蕁麻疹：表現(xiàn)為全身性大小不等的風團，扁平高起，形態(tài)不規(guī)則，伴有明顯的瘙癢，部分患兒有發(fā)熱、乏力、關節(jié)痛及腹痛等全身癥狀。（3）猩紅熱樣皮疹：常伴寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、全身不適等癥狀。皮疹開始為大小不等的紅色粟粒疹，從面頸、軀干、上肢向下肢發(fā)展，24h即可遍布全身，分布對稱，呈水腫性、鮮紅色，壓之可退色。以后皮疹增多擴大，相互融合，可累及整個皮膚，酷似猩紅熱。但患者一般情況良好，無猩紅熱的感染中毒表現(xiàn)。皮疹發(fā)展至高潮后，紅腫漸消，繼以大片脫屑，體溫正常之后鱗屑即逐漸變薄、變細、變少，似糠秕狀，皮膚恢復正常，病程不超過1個月，一般無內(nèi)臟損害。第九頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二（4）重癥多形性滲出性紅斑：常伴寒戰(zhàn)、高熱，除皮膚損害外，眼、口、外生殖器等出現(xiàn)嚴重的黏膜損害及內(nèi)臟損害，黏膜有明顯糜爛、滲出，眼損害可導致角膜潰瘍及失明。兒童尤為多見，本癥候群亦可因感染誘發(fā)，與藥物因素極難區(qū)分。（5）大皰性表皮壞死松解型藥物疹：最為嚴重的藥物性皮膚損害，臨床上并不少見，抗癲癇藥卡馬西平誘發(fā)該病近期屢見報道。該病起病急，皮疹于2～3d內(nèi)遍及全身。初為鮮紅、紫紅色斑或多形紅斑，以后增多擴大，融合成棕紅色。第十頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二融合的棕紅色皮疹上出現(xiàn)松弛性大皰，大皰內(nèi)含液體，波動感明顯。表皮極細薄，稍擦即破，顯示明顯的棘層松解現(xiàn)象。全身常伴40℃左右的高熱，重癥者可累及黏膜，合并胃腸道、肝、腎、心、腦等重要臟器損害，處理不當可因嚴重感染或水電解質(zhì)紊亂死亡。（6）過敏性紫癜：兒童多見，亦有少數(shù)表現(xiàn)為暴發(fā)性紫癜并危及生命。第十一頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二2、藥物熱由藥物過敏反應所致的發(fā)熱稱為藥物熱?？蔀樗幬镞^敏反應的惟一表現(xiàn)，也可與其他癥狀并存。常見引起兒童藥物熱的有阿司匹林、青霉素類、頭孢類抗生素。

藥物熱與一般感染性發(fā)熱不同，特征如下：（1）首次用藥，發(fā)熱可經(jīng)10d左右的致敏期后發(fā)生，如果是再次用藥，則由于人體已被致敏，發(fā)熱可迅速發(fā)生；（2）藥物熱一般為持續(xù)發(fā)熱，但患兒的一般情況良好，與熱度不成比例；（3）應用各種退熱措施（如退熱藥）效果不佳；但如停用致敏藥物，體溫即能自行下降。第十二頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二3、血清病樣反應血清病是首次應用異種血清制劑，并歷經(jīng)1～2周發(fā)生的一種過敏反應。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、關節(jié)腫痛、肝脾腫大等。注射異種血清而發(fā)生的血清病一般臨床表現(xiàn)較輕，常為自限性。隨著體內(nèi)血清水平的下降，通常在3～5d后急性癥狀消失，其他癥狀隨后也逐漸緩解。但是非血清類制劑特別是合成藥物也可引起類似臨床表現(xiàn)，因此亦把這類疾病稱血清病樣反應。第十三頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二4、速發(fā)型超敏反應綜合征藥物進入機體后立即發(fā)生，可表現(xiàn)為急性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、變應性鼻炎、哮喘發(fā)作等，嚴重者出現(xiàn)過敏性休克，甚至危及生命。5、其他系統(tǒng)性損害血液系統(tǒng)損害（如溶血性貧血、粒細胞減少、血小板減少等），呼吸系統(tǒng)癥狀（鼻炎、哮喘、肺泡炎、肺纖維化等），消化系統(tǒng)癥狀（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等），肝損害（黃疸、膽汁郁滯、肝壞死等），腎損害（血尿、蛋白尿、腎功能衰竭等），神經(jīng)系統(tǒng)損害（偏頭痛、驚厥、腦炎等），紅斑狼瘡樣反應及血管炎等。第十四頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二五、診斷由于藥物種類繁多，藥物過敏反應臨床表現(xiàn)復雜，大多數(shù)兒童過敏反應常因感染誘發(fā)，而且感染后不可避免地使用抗生素、退熱藥物或者某些中成藥制劑。因此，臨床判斷“藥物過敏反應”的始發(fā)因素比較困難。目前仍以臨床病史為主要依據(jù)，詢問既往藥物過敏史具有特別重要的價值，結(jié)合特征性藥物過敏反應的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，進行綜合分析，第十五頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二才能作出正確判斷。實驗室檢查方面，皮膚劃痕、皮內(nèi)試驗常以檢測患者對青霉素或碘化物有無敏感性，對防止過敏性休克反應有一定價值，但對預防藥物疹的發(fā)生意義不大。體外試驗以淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗及放射變應原吸附試驗等已用于致敏原的檢測，但僅針對部分藥物，有一定參考價值。第十六頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二六、治療1、除去病因任何藥物過敏反應的首要處理是迅速停用可疑藥物。2、加強藥物排泄可酌情輸液、利尿處理，以期促進體內(nèi)藥物的排出。重癥者可考慮血液濾過等治療手段。3、藥物治療需根據(jù)病情輕重采取不同措施。對于輕癥者可給予1～2種抗組胺藥物口服，同時加強局部皮膚護理、預防皮膚繼發(fā)感染即可；對于重癥滲出性多形性紅斑和大皰性表皮壞死松解癥患者則須使用腎上腺糖皮質(zhì)激素、大劑量丙種球蛋白沖擊治療，盡快控制病情發(fā)展；對于出現(xiàn)休克的患兒，應嚴格按過敏性休克處理程序進行搶救，盡早使用腎上腺素可明顯提高搶救成功率。第十七頁，共十八頁，編輯于2023年，星期二