類器官技術(shù)與行業(yè)研究報告

復(fù)刻結(jié)構(gòu)，重現(xiàn)功能構(gòu)建組織器官“替身2023類器官技術(shù)與行業(yè)研究報告目錄前言r1技術(shù)人才政策資本驅(qū)動，類器官全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展格局初步形3 r2類器官構(gòu)建的四大要素0 r3類器官技術(shù)釋放價值不斷拓展應(yīng)用場景5 r4崛起前路依舊有重重挑戰(zhàn)1 未來展望8 版權(quán)說明前言類器官是一種體外培養(yǎng)的由干細(xì)胞分化而來的自組裝三維細(xì)胞團(tuán)。盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但是類器官具有干細(xì)胞對應(yīng)組織器官的細(xì)胞類型和復(fù)雜空間形態(tài)，并能夠表現(xiàn)出細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與其周圍基質(zhì)之間的相互作用和空間位置形態(tài)，而且其能夠模擬組織器官的部分功能和生理反應(yīng)，與來源組織具有極高的相似性。自2009年首類器官被建立以來,類器官領(lǐng)域呈現(xiàn)快速發(fā)展趨勢，該項(xiàng)突破性的成果也得到了科研界和產(chǎn)業(yè)界的廣泛認(rèn)可。2013年，Science雜志將類器官列入年度十大科學(xué)突破；2015年，MIT科技評論將類器官技術(shù)列為全球十大突破性技術(shù)之一；2017年，NatureMethods雜志將類器官評選為年度技術(shù)；2019年，TheNewgladralfee雜志將其稱為優(yōu)良的臨床前疾病模型。作為一項(xiàng)生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究工具，類器官技術(shù)對生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)生了顛覆性影響，改進(jìn)了體外探索生命現(xiàn)象和醫(yī)學(xué)問題的手段和方法，在眾多領(lǐng)域都展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力包括發(fā)育生物學(xué)和疾病建模藥物篩選與研發(fā)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)再生醫(yī)學(xué)等。由于類器官技術(shù)在基礎(chǔ)研究上具有重要價值同時在醫(yī)藥行業(yè)具有廣闊的應(yīng)用前景?；诖?，DeepTech研究團(tuán)隊對類器官技術(shù)和產(chǎn)業(yè)進(jìn)行研究并撰寫本報告。本報告系統(tǒng)梳理類器官技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)，探討類器官技術(shù)應(yīng)用場景，明悉類器官產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，洞察類器官行業(yè)未來面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展方向。Chaper1技術(shù)人才政策資本驅(qū)動，類器官全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展格局初步形成類器官模擬組織器官構(gòu)建組織器官替身”歷史演進(jìn)類器官研究進(jìn)入快車道科研成果逐年提升中國科研力量位居世界第二類器官領(lǐng)域科研學(xué)者圖譜政策為類器官技術(shù)開山拓路資本要素助力行業(yè)發(fā)展類器官全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展格局初步形成類器官是一種體外培養(yǎng)的由干細(xì)胞分化而來的自組裝三維細(xì)胞團(tuán)。盡管類器官并不是真正意義上的人體器官，但是類器官具有干細(xì)胞對應(yīng)組織器官的細(xì)胞類型和復(fù)雜空間形態(tài)，并能夠表現(xiàn)出細(xì)胞與細(xì)胞之間、細(xì)胞與其周圍基質(zhì)之間的相互作用和空間位置形態(tài)，而且其能夠模擬組織器官的部分功能和生理反應(yīng)，與來源組織具有極高的相似性。類器官應(yīng)至少具備以下3種特征：11細(xì)胞類型：必須包含一種以與來源器官相同細(xì)胞類型2器官功能：應(yīng)該表現(xiàn)出來源器所特有的一些功能3組織方式：細(xì)胞的組織方式當(dāng)與來源器官相與類器官極易混淆的概念——器官芯片，指的是一種在微流控芯片上構(gòu)建的人體器官生理微系統(tǒng)，可以在體外模擬構(gòu)建包含有多種活體細(xì)胞、功能組織界面、生物流體和機(jī)械力刺激等復(fù)雜因素的組織器官微環(huán)境，反映人體組織器官的主要結(jié)構(gòu)和功能體征。概念學(xué)科領(lǐng)域核心技術(shù)優(yōu)勢局限性類器官偏向于生物學(xué)3D培養(yǎng)技術(shù)高仿真性具有與人體器官高度相似的織學(xué)特征和功能可控性可重性較差器官芯片偏向于生物學(xué)工程微流控芯技術(shù)建模的可控性和標(biāo)化上具有優(yōu)勢生物學(xué)的仿生度較差表1|類器官和器官芯片技術(shù)比較（來源：公開資料，DeepTech）類器官技術(shù)已經(jīng)成功構(gòu)建幾乎所有的組織器官，相關(guān)研究進(jìn)入快車道。早在20世紀(jì)80年代就經(jīng)提出了“organoid”一詞，但直到2009年，HansClevers團(tuán)隊將來源于小鼠腸道的成體干細(xì)胞培養(yǎng)出首個具有小腸隱窩和絨毛結(jié)構(gòu)的微型腸道類器官，使得類器官的研究進(jìn)入了快車道。經(jīng)過近些年類器官技術(shù)的快速發(fā)展，目前，幾乎所有的組織器官都可以在體外構(gòu)建3D培養(yǎng)的類器官，包括人多能干細(xì)胞來源的腸道、視網(wǎng)膜、腦、肝、腎、胃、肺、胰腺、結(jié)腸、心臟和血管類器官以及人成體組織來源的胃肝胰腺胎盤和肺類器官。HansClevers類器官先驅(qū)2013年，Science雜志評為年度十大技術(shù)。2015年，MIT科技評論十大科技突破之一。2018年，NaureMehods評為年度方法。2018年，Science雜志首次報道腸癌類器官藥敏篩查系統(tǒng)，敏感度100%，特異性陽性預(yù)測率88%，陰性預(yù)測率100%。2019年，TheNewEnglandJournalofMedicine雜志成為優(yōu)良的臨床前疾病模型2021年，類器官作為“培養(yǎng)皿中的宇航員登上中國空間站。

2007年，HansClevers團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)小腸和結(jié)腸的干細(xì)胞為Lgr5+細(xì)胞。2009年，HansClevers團(tuán)隊使用小鼠腸干細(xì)胞在體外自組織形成具有小腸隱窩和絨結(jié)構(gòu)的小腸類器官。2010年，胃類器官被首次成功培育。2011年，由人多能干細(xì)胞和原代成體干胞發(fā)育而來的腸類器官被成功制作。2011年，由鼠胚胎干細(xì)胞培育而來的視膜類器官被首次成功培育。2012年，由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的視膜類器官成功培育。2013年，由人多能干細(xì)胞發(fā)育而來的腦器官被成功培育。肝、腎、胰類器官被成培育。2014年，前列腺、肺類器官被成功培育。2015年，乳腺、輸卵管、海馬體類器官成功培育。2020年，蛇毒液腺類器官被成功培育。2021年，胎盤類器官被成功培育。類器官領(lǐng)域的科研成果呈現(xiàn)快速增長趨勢。WebofScience數(shù)據(jù)庫中檢索”organoid“,從HansClevers成功構(gòu)建小腸類器官起，2009年發(fā)表23篇，發(fā)展到2022年發(fā)表1682篇，至今發(fā)表7019篇，類器官技術(shù)相關(guān)科研文獻(xiàn)逐年上升。從文獻(xiàn)發(fā)表的國家/地區(qū)看，中國發(fā)表文獻(xiàn)1095篇，位居第二位，成為類器官領(lǐng)域的重要科研力量中國科研的積累將加速類器官產(chǎn)業(yè)化。180016001400120010008006004002000200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023圖1|類器官歷年文獻(xiàn)數(shù)量（來源：WebofScience）圖2|類器官文獻(xiàn)的國家/地區(qū)分布（來源：WebofScience）科研學(xué)者所在單位研究方向HasCleers荷蘭烏德勒支大學(xué)腸類器官類器官領(lǐng)域奠基人rgenlh奧地利科學(xué)院腦類器官TasHartg美國約翰霍普金斯大學(xué)腦類器官和人工智能TaariTaee日本東京醫(yī)科和牙科大學(xué)肝臟類器官elssaLttle澳大利亞墨爾本大學(xué)腎臟類器官attasLtlf瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院類器官微環(huán)境ertxellHh德國馬克斯·普朗克分子細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究所肝臟和胰腺類器官aeleLaaster英國劍橋大學(xué)腦類器官B-go奧地利科學(xué)院胃腸道類器官Sasaean奧地利科學(xué)院心臟類器官陳曄光南昌大學(xué)腸胃類器官向陽飛上?？萍即髮W(xué)腦類器官華國強(qiáng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤類器官惠利健中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心肝類器官曾藝中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心胰類器官秦建華中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所類器官芯片表2|類器官領(lǐng)域部分科研學(xué)者圖譜（排名不分先后。來源：公開資料，DeepTech）類器官技術(shù)的發(fā)展除了科研積累和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動外，相關(guān)支持性政策的出臺也起到了開山拓路的作用。國際和國內(nèi)不斷出臺政策為類器官的廣泛應(yīng)用松綁，類器官領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。美國2011年美國2011年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國食品和藥物管理局（FDA）和美國國防部高級研究計劃局（DARPA）合作，創(chuàng)建了微生理系統(tǒng)計劃rslgalSstesprogram），以改善預(yù)測藥物在人體中是否安全的過程。該計劃首次把類器官和器官芯片相關(guān)技術(shù)上升到國家戰(zhàn)略層面。2022年，美國通過了FDA現(xiàn)代化法案2.0，該法案的主題是推動減少臨床前試驗(yàn)對動物的應(yīng)用，用更現(xiàn)代的科學(xué)方法代替，例如器官芯片和微生理系統(tǒng)。2022，美國FDA批準(zhǔn)了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥NCT04658472進(jìn)入臨床試驗(yàn)。歐盟2020年，類器官研究項(xiàng)目進(jìn)入歐盟地平線2020戰(zhàn)略計劃。該項(xiàng)目結(jié)合了單細(xì)胞特征分析和類器官技術(shù)，用以驗(yàn)證類器官是人類生物學(xué)的可靠模型。該項(xiàng)目是歐盟地平線2020框架計劃資助的六個試點(diǎn)行動之一，旨在開發(fā)一個開放存取的“類器官單細(xì)胞圖譜”，將幫助歐盟完成對人體細(xì)胞圖譜工程的奠基。類器官技術(shù)的發(fā)展除了科研積累和技術(shù)創(chuàng)新驅(qū)動外，相關(guān)支持性政策的出臺也起到了開山拓路的作用。國際和國內(nèi)不斷出臺政策為類器官的廣泛應(yīng)用松綁，類器官領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)勁的發(fā)展勢頭。中國中國2021年1月，科技部下發(fā)的《關(guān)于對“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃6個重點(diǎn)專項(xiàng)2021年度項(xiàng)目申報指南征求意見的通知》中，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃中首批啟動重點(diǎn)專項(xiàng)任務(wù)?！笆奈濉眹抑攸c(diǎn)研發(fā)計劃中重點(diǎn)指出，類器官作為一項(xiàng)重大的技術(shù)突破被用于疾病模型的建立中，且可用于研究病理狀態(tài)下干細(xì)胞變異異質(zhì)性及其發(fā)生機(jī)理挖掘疾病診療的新靶標(biāo)，探索診療新策略。2021年11月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，首次將類器官列入指導(dǎo)原則當(dāng)中。時間類器官相關(guān)文件2022年7月《類器官藥物敏感性檢測指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用專家共識》（2022年版）2022年7月《腫瘤類器官診治平臺的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中國專家共識》（2022年版）2022年9月T/CSCB0005—2022《人腸道類器官》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2022年9月T/CSCB0006—2022《人腸癌類器官》團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2023年2月T/CMBA020—2023《人正常乳腺及乳腺癌類器官制備、凍存、復(fù)蘇和鑒定操作指南》表3|類器官相關(guān)專家共識和團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)（來源：公開資料整理，DeepTech）類器官技術(shù)的火熱吸引資本要素進(jìn)入該領(lǐng)域，助力行業(yè)發(fā)展。國內(nèi)類器官公司的成立時間集中在2015年至2021年，整個行業(yè)處于早期的起步階段。與之相匹配的是在資本市場上，類器官公司的融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪。商業(yè)化較早的科途醫(yī)學(xué)大橡科技創(chuàng)芯國際經(jīng)過多輪融資先后進(jìn)入B輪和re-B輪。從一級市場看，在資本市場遇到寒冬的2022年，類器官行業(yè)融資情況較為樂觀，輪次從天使輪到B輪金額從數(shù)千萬到上億元不等不完全統(tǒng)計。公司名稱成立時間公司所在地融資輪次最近一融資時融資規(guī)?？仆踞t(yī)學(xué)2016北京B公司名稱成立時間公司所在地融資輪次最近一融資時融資規(guī)?？仆踞t(yī)學(xué)2016北京B輪2022數(shù)千萬元大橡科技2018北京re-B輪2022近億元創(chuàng)芯國際2016廣州re-B輪20221億元丹望醫(yī)療2019上海輪202112億元伯楨生物2021蘇州輪2023近億元艾名醫(yī)學(xué)2020杭州re-輪2022數(shù)千萬元樸衡科技2021蘇州天使輪2022近千萬元弘瑞醫(yī)療2021浙江臺州天使輪2022千萬元精科生物2015廣州天使輪2018未批露普羅布諾2020重慶天使輪2020未批露萬何圓2020上海天使輪2022未批露明澳生物2021深圳天使輪2021未批露準(zhǔn)星醫(yī)學(xué)2021杭州天使輪2022未批露目前，國內(nèi)類器官全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展格局初形成，上中下游均有布局，但尚未形成集中化產(chǎn)業(yè)集群，類器官創(chuàng)新公司數(shù)量不足，且主要集中在沿海發(fā)達(dá)地區(qū)。擁有核心技術(shù)優(yōu)勢和完整生產(chǎn)鏈、盡早布局該行業(yè)的企業(yè)將具有先發(fā)優(yōu)勢。隨著政策、科研、資本等要素的助力預(yù)計有更多的類器官公司涌現(xiàn)類器官產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)逐漸完備。上游中游上游中游下游試劑耗材設(shè)備公司代表公司上游以提供類器官培養(yǎng)提的試劑耗材和設(shè)備為主，Sga-lrhTerserCrg金斯瑞廈門?；飱W格諾生物包括提供基質(zhì)材料、細(xì)胞生長因子、培養(yǎng)基和生物反應(yīng)器等。主要是國際知名的生物試劑提供商，國內(nèi)的類器官創(chuàng)新企業(yè)也有布局，同時國內(nèi)也開始出現(xiàn)創(chuàng)新公司專門提供類器官的培養(yǎng)原材料，如廈門?；?。類器官平臺公司代表公司中游公司以類器官技術(shù)為核心，提供類器官培養(yǎng)、華醫(yī)再生丹望醫(yī)療伯楨生物艾名醫(yī)學(xué)科途醫(yī)學(xué)大橡科技創(chuàng)芯國際存儲和類器官相關(guān)專業(yè)服務(wù)（如藥敏檢測、新藥研發(fā)）等業(yè)務(wù)。國內(nèi)創(chuàng)新公司主要集中在沿海發(fā)達(dá)城市。隨著公司技術(shù)和商業(yè)模式的成熟，創(chuàng)新公司開始向西拓展業(yè)務(wù)，如華醫(yī)再生、艾名醫(yī)學(xué)均在成都設(shè)置醫(yī)學(xué)檢測所提供藥敏檢測服務(wù)等?？蒲袘?yīng)用臨床應(yīng)用研發(fā)應(yīng)用類器官技術(shù)最先在?？蒲性核鶓?yīng)用，要集中于發(fā)育生物研究和疾病建模等學(xué)研究。目前類器科研市場穩(wěn)步增長。醫(yī)院在臨床上主要于為癌癥中晚期患進(jìn)行藥敏檢測，提精準(zhǔn)治療。類器官臨床應(yīng)用逐漸在全各地醫(yī)院展開。類器官技術(shù)應(yīng)用于新藥篩選、毒理檢測拓展適應(yīng)癥等藥物研發(fā)領(lǐng)域。類器官藥物研發(fā)市場仍處于初步探索階段。高校科研院所醫(yī)院患者醫(yī)藥企業(yè)COChaper2類器官構(gòu)建的四大要素細(xì)胞來源多能干細(xì)胞和成體干細(xì)胞基質(zhì)材料由占據(jù)壟斷地位可溶性因子指導(dǎo)類器官細(xì)胞分化和增殖類器官培養(yǎng)方法以浸沒式基質(zhì)膠培養(yǎng)為主類器官可以從多能干細(xì)胞（Pluripotentstemcell，PSC）或成體干細(xì)胞（Adultstemcell，ASC）中培養(yǎng)而來。而PSC又可以分為胚胎干細(xì)胞（Embryonicstemcell，ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（Inducedpluripotentstemcell,iPSC）。另外，還有一種特殊的類器官是腫瘤類器官，由活檢樣本或手術(shù)切除的腫瘤組織中分離的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)而成。不同來源的類器官具有不同的特性及用途：SC來源的類器官SC來源的類器官例如神經(jīng)外胚層如視杯、大腦類器官僅來源于PSC，因而研究精神遺傳疾病、發(fā)育生物學(xué)主要利用PSC類器官SC來源的類器官ASC來源于組織中具有再能力的前體細(xì)胞，主要應(yīng)于研究成體組織生物學(xué)、織再生等。腫瘤類器官腫瘤類器官更多用于腫瘤物研發(fā)以及腫瘤精準(zhǔn)治療領(lǐng)域。來源的類器官是研究發(fā)育過程和遺傳疾病很好的模型iPSC類器官應(yīng)用更加廣泛。人類多能干細(xì)胞具有無限自我更新并分化為幾乎所有器官特異性的細(xì)胞類型其中SC因涉及倫理問題使用受限與SC相比，iPSC類器官的形成需要先將體細(xì)胞（通常是皮膚或者成纖維細(xì)胞）重編程為具有多能干性的PSC，隨后暴露于調(diào)控胚層發(fā)育和組織特異性定型因子中，激活或抑制關(guān)鍵信號通路以形成3D類器官。PSC來源的類器官可以包含來自不同胚層（外胚層、中胚層和內(nèi)胚層）的不同細(xì)胞類型。腸道類器官是典型的內(nèi)胚層衍生的類器官，PSC在TGF-β信號的刺激下形成定形內(nèi)胚層之后4和Wt3以時間和劑量依賴的方式協(xié)同作用誘導(dǎo)后腸內(nèi)皮層的形成。大腦類器官是外胚層衍生的類器官，而由于ESC更類似于外胚層細(xì)胞，因此在沒有外源誘導(dǎo)劑的情況下SC即可自主神經(jīng)分化。iSC技術(shù)實(shí)現(xiàn)了人體特定類型細(xì)胞的無限獲取如神經(jīng)元心肌細(xì)胞和胰腺細(xì)胞，為人類疾病建模和藥物篩選等提供豐富資源。此外，PSC類器官形成過程遵循體內(nèi)胚胎發(fā)育的命運(yùn)軌跡，因而可用于重現(xiàn)組織或器官時空上的發(fā)育過程和內(nèi)在變化，是研究發(fā)育過程和遺傳疾病很好的模型。類器官也許能夠?yàn)榻M織再生和移植提供新的可能ASC通常從組織器官中分離出來，其分化能力十分有限，在含有支持其干細(xì)胞活性的生長因子的特定培養(yǎng)基中可以形成類器官。ASC的效力有限導(dǎo)致所有ASC衍生類器官中只有單一的上皮細(xì)胞類型，缺乏基質(zhì)、神經(jīng)和血管系統(tǒng)。與PSC來源的類器官相比，ASC來源的類器官的成熟度更接近組織的成熟度，因此它們可以用于研究上皮組織的維持和再生可以為組織修復(fù)和病毒感染性疾病提供更好的模型。成功建立ASC類器官的前提是必須充分認(rèn)識體內(nèi)調(diào)控干細(xì)胞生態(tài)位因子和信號通路，培養(yǎng)體系中各因子細(xì)微的變化都可能產(chǎn)生不同的培養(yǎng)結(jié)果。例如，人類Lgr5+肝干細(xì)胞為雙潛能干細(xì)胞，在類器官標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下只生成導(dǎo)管上皮類器官，但在培養(yǎng)基中添加Notch抑制劑、FGF19、BMP7和地塞米松的情況下，具有生成成熟肝細(xì)胞的潛能。如今已相繼培養(yǎng)出一系列ASC類器官，包括幾乎所有消化系統(tǒng)的類器官如肝臟、胰腺結(jié)直腸胃膽囊等，以及部分非消化系統(tǒng)的類器官如前列腺乳腺肺等。目前，人類對于ASC的認(rèn)識還十分有限，隨著體內(nèi)ASC調(diào)控機(jī)制的深入研究，ASC類器官也許能夠?yàn)榻M織再生和移植提供新的可能。 圖3|從PSC和ASC產(chǎn)生多種類器官（來源：CyoSMART）腫瘤類器官是類器官領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛臨床研究最多的領(lǐng)域腫瘤類器官是患者腫瘤良好的體外替身。腫瘤類器官通常是從腫瘤患者活檢樣本或者手術(shù)切除的腫瘤組織中提取的細(xì)胞培養(yǎng)而成，也可以從外周血、腹水和胸腔積液等液體樣本中分離的腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)而成。腫瘤類器官在很大程度上保留了原始腫瘤組織的組織學(xué)病理學(xué)特征以及遺傳學(xué)信息并且在組織結(jié)構(gòu)上更接近于原始腫瘤。藥敏篩查是腫瘤類器官最常見的應(yīng)用之一。2018年，Science雜志首次報道腸癌類器官藥敏篩查系統(tǒng)，敏感度100%，特異性93%，陽性預(yù)測率88%，陰性預(yù)測率100%。還有更多的類似研究均有力地證實(shí)了來源于癌癥患者的腫瘤類器官可有效地預(yù)測患者臨床治療結(jié)局。目前，腫瘤類器官是類器官領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛、臨床研究最多的領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的癌癥細(xì)胞系模型、人源腫瘤異種移植模型（patient-derivedtumorxenograft,PDX）相比，腫瘤類器官是一種周期短、效率高、成本低,并能準(zhǔn)確反映疾病病理生理狀態(tài)的模型在研究癌癥的發(fā)生發(fā)展、腫瘤間異質(zhì)性研究、腫瘤基因-藥物聯(lián)系、腫瘤靶點(diǎn)預(yù)測及藥物敏感性測試等方面有著巨大的應(yīng)用潛力。特征腫瘤細(xì)胞系PDX腫瘤類器官實(shí)驗(yàn)成本低高中技術(shù)難道低高中細(xì)胞異質(zhì)性低高高細(xì)胞功能低中高高通量篩選適用性高低高藥篩一致性低高高基因可修飾性高低高精準(zhǔn)醫(yī)療程度低高高表5|腫瘤研究模型優(yōu)劣勢對比（來源：公開資料，DeepTech）用于構(gòu)建類器官的細(xì)胞被分離后，通常需要接種到生物衍生的細(xì)胞外基質(zhì)材料上。細(xì)胞外基質(zhì)是細(xì)胞外呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)膠狀的大分子纖維，為類器官形成三維空間結(jié)構(gòu)提供基質(zhì)，其主要成分包括纖維蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖等。細(xì)胞外基質(zhì)具有組織特異性可以傳遞生化和生物力學(xué)信號這些信號參與調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附遷移、增殖和分化，從而指導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)和發(fā)育過程。另外，細(xì)胞外基質(zhì)儲存和釋放生長因子和其他信號分子。目前最常用于類器官培養(yǎng)的基質(zhì)材料是康寧公司的Matrigel，在行業(yè)內(nèi)處于壟斷的地位。Matrigel從小鼠肉瘤中純化，其主要由層粘連蛋白和膠原蛋白IV組成。Matrigel也有其局限，例如成本較高，批次間存在差異性，動物來源對于臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用以及藥物的檢測有影響等。因而開發(fā)批次差異小、非動物來源且成本低、性能優(yōu)的基質(zhì)膠是類器官產(chǎn)業(yè)化需要解決的關(guān)鍵性問題之一。近年來，基質(zhì)材料已經(jīng)從基質(zhì)膠發(fā)展到了多種天然或合成材料制備的水凝膠系統(tǒng)。基于天然聚合物的水凝膠由單一或多種成分組成，蛋白類如膠原蛋白和纖維蛋白，多糖類如透明質(zhì)酸海藻酸聚糖和纖維素脫細(xì)胞組織的水凝膠保留了生長因子、多肽、聚糖等重要的生化信號，并且已經(jīng)在臨床上用于組織再生，因而也被用于類器官培養(yǎng)的研究。另外，人工合成聚合物水凝膠具有分子明確和制造工藝穩(wěn)定等優(yōu)勢，從而使類器官培養(yǎng)更加穩(wěn)定和可重復(fù)。目前，常見的人工合成聚合物水凝膠有聚乙二醇聚乳酸-羥基乙酸共聚物聚己內(nèi)酯等用于類器官的培養(yǎng)?；幕|(zhì)膠天然聚合物脫細(xì)胞組織水凝膠人工合成聚合物優(yōu)勢內(nèi)置營養(yǎng)物質(zhì)和蛋白的混合物；現(xiàn)成的商化產(chǎn)品；易于操作惰性；低毒性生物降解性低毒性；與原生細(xì)胞基質(zhì)非常相似；高生活性；生物降解性化學(xué)成分確定；機(jī)械降解性能可調(diào)節(jié)劣勢臨床不適用；批次間異；動物來源；價格機(jī)械強(qiáng)度低；乏組織特異性機(jī)械強(qiáng)度低；快速降解低生物活性；低細(xì)胞附；缺乏組織特異性表6|不同基質(zhì)材料的優(yōu)劣勢比較（來源：公開資料，DeepTech）培養(yǎng)基中的可溶性因子指導(dǎo)類器官細(xì)胞分化和增殖，促進(jìn)類器官的形成。對于類器官培養(yǎng)除基礎(chǔ)培養(yǎng)基外仍需要細(xì)胞因子小分子抑制劑等多種可溶性因子的參與，不同類器官所需培養(yǎng)條件不盡相同，與組織來源高度相關(guān)，各成分在特定的組織來源類器官培養(yǎng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。制備不同的類器官需要使用不同的細(xì)胞因子組合。介導(dǎo)類器官形成的信號通路與體內(nèi)器官發(fā)育與穩(wěn)態(tài)維持的信號通路相同，這些可溶性因子在類器官培養(yǎng)過程中，通過激活或抑制特定類器官類型的信號通路來指導(dǎo)干細(xì)胞的分化增殖，從而促進(jìn)類器官的形成。圖4|制備不同類器官需要不同的可溶性因子組合（來源：NatRevMolCellBiol）目前類器官的培養(yǎng)方法包括浸沒式基質(zhì)膠培養(yǎng)氣液界面培養(yǎng)和生物反應(yīng)器培養(yǎng)。圖5|類器官的物理培養(yǎng)（來源：NaureReviewsGeneics）浸沒式基質(zhì)膠培養(yǎng)技術(shù)是目前類器官培養(yǎng)應(yīng)用最廣泛的技術(shù)。在這種培養(yǎng)方法中，首先將培養(yǎng)前的組織通過機(jī)械剪切和酶消化的方式制成細(xì)胞懸液再將分離消化后的細(xì)胞與基質(zhì)膠混合浸沒并接種到培養(yǎng)板中根據(jù)類器官的類型，加入特定的培養(yǎng)基和細(xì)胞因子小分子抑制劑等進(jìn)行培養(yǎng)。氣液界面培養(yǎng)是呼吸系統(tǒng)生理學(xué)高度相關(guān)的培養(yǎng)體系該方法通過組織的預(yù)處理獲得細(xì)胞懸液在細(xì)胞接種小室中將細(xì)胞懸液與膠原蛋白凝膠混合。待其凝固后將接種小室放置于培養(yǎng)皿中并加入特定培養(yǎng)基使其浸沒接種小室底部培養(yǎng)基通過可滲透膜擴(kuò)散到接種小室中為細(xì)胞提供營養(yǎng)細(xì)胞頂層暴露于空氣中，可以有效促進(jìn)肺上皮細(xì)胞呈假復(fù)層形態(tài)粘液纖毛分化和粘液分泌，并具有屏障功能等，從而很好地模擬肺上皮細(xì)胞的體內(nèi)特性。生物反應(yīng)器培養(yǎng)用于類器官的擴(kuò)大培養(yǎng)類器官培養(yǎng)過程中，類器官的營養(yǎng)供應(yīng)和廢物清除依賴于物質(zhì)的擴(kuò)散當(dāng)類器官生長到更大的組織結(jié)構(gòu)時物質(zhì)擴(kuò)散的效率會變低因而在類器官尤其是腦類器官擴(kuò)大培養(yǎng)中大于毫米級別的類器官由于營養(yǎng)無法及時進(jìn)入和廢物無法及時清除使得類器官內(nèi)部出現(xiàn)壞死使用生物反應(yīng)器培養(yǎng)可以部分解決這些問題，生物反應(yīng)器可以實(shí)現(xiàn)對培養(yǎng)基的pH、溫度、溶解氧、葡萄糖甚至其他營養(yǎng)物等實(shí)時在線監(jiān)測并通過連續(xù)攪拌和循環(huán)灌注的手段，最大限度地提高營養(yǎng)供應(yīng)和廢物清除減少剪切應(yīng)力構(gòu)建適合類器官的擴(kuò)大培養(yǎng)條件。Chaper3類器官技術(shù)釋放價值不斷拓展應(yīng)用場景研究發(fā)育生物學(xué)和疾病的優(yōu)良模型藥物篩選與研發(fā)的高性價比平臺精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的試藥替身方興未艾的再生醫(yī)學(xué)類器官與體內(nèi)組織具有很高相似度類器官與體內(nèi)組織具有很高相似度以此為基礎(chǔ)的功能性藥物檢測將為患者提供更精準(zhǔn)的伴隨診斷結(jié)果推動患者個性化精準(zhǔn)用藥步入tn時代。ss類器官技術(shù)在科研端被廣泛地應(yīng)用于發(fā)育生物學(xué)和疾病建模等方面的研究。類器官在功能和結(jié)構(gòu)上與體內(nèi)器官相似可用于研究發(fā)育生物學(xué)也可用于模擬致病過程，包括退行性疾病傳染性和遺傳性疾病模型。01利用大腦器官繪制人類大腦發(fā)育圖譜012022年Natre研究顯示瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的科研團(tuán)隊利用干細(xì)胞培育出大腦類器官，并在六個月的時間里仔細(xì)研究了它們的生長發(fā)育情況。通過大腦類器官技術(shù)和單細(xì)胞測序技術(shù)研究了發(fā)育過程中細(xì)胞位置、基因表達(dá)和染色體可及性等數(shù)據(jù)，隨后利用這些數(shù)據(jù)繪制了人類大腦發(fā)育圖譜，用于顯示大腦類器官內(nèi)每個細(xì)胞的分子指紋。02大腦類器官揭示神經(jīng)發(fā)育疾病的人類特異性疾病機(jī)制0203PSC衍生的大腦類器官成功用于模擬成人腦部疾病的早期階段，例如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥疾病。另外，利用自閉癥譜系障礙患者來源的端腦類器官研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXG1基因及其下游基因表達(dá)水平異常增加使-氨基丁酸能神經(jīng)元前體細(xì)胞產(chǎn)生過量，抑制性神經(jīng)元突觸數(shù)量顯著增加，從而導(dǎo)致自閉癥譜系障礙患兒皮質(zhì)發(fā)育異常，這表明FOXG1可作為特發(fā)性自閉癥譜系障礙潛在的藥物靶點(diǎn)。03類器官作為傳染病的體外研究模型腸類器官不僅應(yīng)用于恒河猴輪狀病毒的病理學(xué)研究,還作為諾如病毒的體外研究模型。研究證實(shí),禽流感H7N2及H7N9，豬流感H1N1，以及呼吸道合胞病毒可以感染人支氣管類器官。而在對抗新冠病毒的過程中，肺類器官、腸類器官在研究新冠病毒入侵機(jī)制高通量抗病毒藥物篩選等研究中發(fā)揮了重要作用。藥物在進(jìn)入臨床之前需要經(jīng)過篩選和評估以確定其適應(yīng)證、有效性和安全性，然而由于現(xiàn)有的體外和體內(nèi)藥物篩選模型的局限性新藥的臨床前開發(fā)緩慢且昂貴低效。而類器官的出現(xiàn)為藥物篩選和研發(fā)提供了新的高性價比平臺，有望縮短新藥研發(fā)時間提高新藥研發(fā)效率。01結(jié)直腸癌類器官效篩選藥物01HansClevers團(tuán)隊利用19個結(jié)直腸癌類器官模型篩選83種藥物，包括臨床應(yīng)用的靶向藥物一線化療藥物以及臨床試驗(yàn)中的藥物，研究藥物敏感性與DT分子特征之間的聯(lián)系并測試臨床試驗(yàn)藥物的有效突變靶點(diǎn)，如IWP-2對RNF43突變型結(jié)直腸癌有效，發(fā)現(xiàn)了該突變類型潛在的治療策略。02腫瘤類器官庫篩選新型雙特異性抗體022022年，NatureCancer上的一項(xiàng)研究首次使用來自癌癥患者的類器官庫對500多個雙特異性抗體進(jìn)行篩選，從中發(fā)現(xiàn)了名為MCLA-158的EGFR×LGR5雙特異性抗體，能夠有效抑制結(jié)直腸癌類器官的生長，并防治轉(zhuǎn)移的發(fā)生。該研究為醫(yī)藥公司使用類器官進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。03類器官用于藥物安全性測試03使用正常組織類器官檢測藥物的安全性，通過細(xì)胞毒試驗(yàn)（如乳酸脫氫酶釋放試驗(yàn)）并配合活細(xì)胞計數(shù)等手段判斷藥物對健康組織的毒性。目前多種健康組織類器官，如肝臟類器官、心臟類器官和腎臟類器官等，用于藥物的毒理學(xué)研究。已有研究者使用肝臟類器官測試了多種藥物的劑量依賴肝毒性，并探索了一些藥物導(dǎo)致肝毒性的分子機(jī)制。目前，類器官用于精準(zhǔn)醫(yī)療，尤其是腫瘤藥物敏感性檢測是目前類器官商業(yè)化的主流應(yīng)用場景。類器官目前可篩選的藥物種類包括化療藥、小分子靶向藥、抗體藥物等。藥篩的核心檢測指標(biāo)，通常為IC50以及細(xì)胞抑制率，根據(jù)這些指標(biāo)在篩查的藥物中選取對腫瘤抑制效果最佳的藥物。20182018年，Science一篇關(guān)于類器官藥敏檢測有效性的文章為類器官藥敏檢測的發(fā)展奠定了理論基礎(chǔ)。該項(xiàng)研究利用71名結(jié)直腸癌和胃食管癌患者的110份新鮮組織樣本構(gòu)建了人源類器官，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，類器官的表型和基因型圖譜顯示與原始患者腫瘤高度相似，在預(yù)測抗癌藥物的有效性上，類器官具有100%的敏感性，93%的特異性，88%的陽性預(yù)測值以及100%的陰性預(yù)測值。因此腫瘤類器官在精準(zhǔn)醫(yī)療中逐漸得到廣泛的應(yīng)用，為癌癥的個性化治療提供大規(guī)模藥物篩選平臺和重要資源。腫瘤類器官與原始患者腫瘤高度相似腫瘤類器官藥敏檢測展現(xiàn)出多個優(yōu)勢速度快腫瘤類器官藥敏檢測展現(xiàn)出多個優(yōu)勢類器官構(gòu)建成功率高以及培養(yǎng)速度快。常規(guī)來說，在類器官培養(yǎng)一周之后就可以進(jìn)行藥篩。從樣本采集到出具藥敏結(jié)果的全流程已經(jīng)可以很好地控制在2周之內(nèi)。通量高從可篩查的藥物通量來說，利用類器官不僅可以在孔板上進(jìn)行多種藥物的篩查，每個藥物還可以測試不同的濃度，多個實(shí)驗(yàn)平行開展。臨床相關(guān)性強(qiáng)類器官用于癌癥藥篩的臨床相關(guān)性和預(yù)測有效性在多項(xiàng)研究中都已經(jīng)得到了較為充分的證實(shí)。再生醫(yī)學(xué)的目標(biāo)是替換或重新啟動因疾病、損傷、年齡或其他問題而受損的組織或器官。類器官越來越多地被用作種子材料，被用于移植研究以評估再生能力。盡管類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床可移植的器官仍需要漫長的過程，但類器官移植為再生醫(yī)學(xué)的研究提供了一個新的希望。0102類器官治療難治性潰瘍性大腸炎首例臨床試01022022年7月7日，日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)研究團(tuán)隊宣布實(shí)施了干細(xì)胞衍生類器官移植人體的臨床研究，他們對一例難治性潰瘍性大腸炎患者移植了使用患者自身健康的腸道黏膜干細(xì)胞培養(yǎng)的類器官。這種再生醫(yī)療的嘗試屬于世界首創(chuàng)，同時這項(xiàng)干細(xì)胞衍生類器官移植試驗(yàn)的安全性將在未來一年內(nèi)得到驗(yàn)證。胰島類器官用于治療糖尿病有研究團(tuán)隊使用過表達(dá)PD-L1的慢病毒感染iPSC細(xì)胞,經(jīng)逐步誘導(dǎo)產(chǎn)生人胰島類器官將人胰島類器官移植到具有正常免疫能力的糖尿病小鼠體內(nèi)后,過表達(dá)PD-L1的胰島類器官能夠使小鼠血糖恢復(fù)正常超過50天。目前，胰島類器官已能成功恢復(fù)糖尿病小鼠和糖尿病非人靈長類動物的血糖，胰島類器官在移植治療糖尿病中的潛力剛剛開始展現(xiàn)。03類器官移植用于子宮內(nèi)膜的修復(fù)與再生03寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的研究團(tuán)隊成功建立了小鼠子宮內(nèi)膜來源的類器官，并證實(shí)該類器官與小鼠子宮內(nèi)膜原組織表達(dá)高度一致，且具有干細(xì)胞特性及擴(kuò)增能力。利用宮腔粘連小鼠模型證實(shí)成熟類器官可以促進(jìn)宮腔粘連小鼠子宮內(nèi)膜的修復(fù)與再生，且移植后的宮腔粘連小鼠受孕繁殖能力明顯得到改善。這一結(jié)果充分證明宮腔粘連小鼠的組織損傷可以通過類器官移植來獲得有效的修復(fù)。Chaper4崛起前路依舊有重重挑戰(zhàn)血管化限制類器官擴(kuò)大培養(yǎng)阻止類器官后期發(fā)育和成熟類器官成熟度和功能有限無法完全復(fù)制人體器官缺乏標(biāo)準(zhǔn)化不同方案培養(yǎng)的同種類器官之間有差異重復(fù)性和一致性是類器官技術(shù)商業(yè)化的重大瓶頸合規(guī)發(fā)展是類器官行業(yè)發(fā)展的長久之策類器官技術(shù)目前正處于技術(shù)爆發(fā)和科研成果井噴的階段，類器官產(chǎn)業(yè)也正處于起步階段。目前，一些挑戰(zhàn)限制了類器官技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，如類器官的血管化問題、成熟度和功能有限標(biāo)準(zhǔn)化問題重復(fù)性和一致性問題產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用合規(guī)問題等。血管化問血管化問題大多數(shù)類器官本身并不具備血管化的結(jié)構(gòu)。隨著類器官體積和復(fù)雜性的增加，由于氧氣和營養(yǎng)擴(kuò)散的限制以及代謝廢物的增加，常導(dǎo)致類器官內(nèi)部細(xì)胞缺氧和死亡阻止類器官后期發(fā)育和成熟限制了其在臨床上的應(yīng)用。案添加內(nèi)皮生長因子有研究顯示，在培養(yǎng)肝臟類器官時，在培養(yǎng)基中補(bǔ)充血管內(nèi)皮生長因子后在類器官中成功誘導(dǎo)出血管樣結(jié)構(gòu)。共培養(yǎng)有研究將類器官腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞共同培養(yǎng)，以期生成血管結(jié)構(gòu)從而解決類器官血管化缺失問題。模型細(xì)胞生長微環(huán)境解決血管化問題最直接的方式就是在體外創(chuàng)造一個與體內(nèi)近似的細(xì)胞生長微環(huán)境而解決這一問題首要的任務(wù)是要確定究竟是什么因素對誘導(dǎo)血管形成起決定性作用，尤其需要確定在細(xì)胞內(nèi)部是否存在限制短板，例如不同器官環(huán)境中細(xì)胞承受的壓力、血液成分、細(xì)胞內(nèi)部pH的改變等因素均可能影響血管生成。成熟度和功能有成熟度和功能有限目前的類器官模型都沒有完整重現(xiàn)器官來源的所有細(xì)胞類型、細(xì)胞成熟水平以及器官的整個生理功能，僅表現(xiàn)出器官的某些功能。絕大多數(shù)類器官模型都缺少組織特異性細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞、血管形成細(xì)胞、神經(jīng)或微生物組等。另外，類器官的成熟度有限，只能形成類似于胎兒的組織而非成人組織并且缺乏體內(nèi)重要的生理過程以及血管淋巴管和神經(jīng)功能，仍無法完全復(fù)制人體器官。案使用小分子化合物為了克服類器官成熟度和功能有限的問題許多方案在研究過程中，包括使用小分子化合物（如BDNF）對類器官進(jìn)行預(yù)處理加速類器官的成熟。生物反應(yīng)器利用生物反應(yīng)器培養(yǎng)類器官可以部分解決類器官的氧氣和營養(yǎng)需求促進(jìn)類器官成長和成熟。動物嵌合體技術(shù)另外異種移植形成類器官動物嵌合體技術(shù)可以促進(jìn)類器官形成神經(jīng)或血管網(wǎng)絡(luò)。標(biāo)準(zhǔn)化問標(biāo)準(zhǔn)化問題目前，多個組織器官和多個腫瘤類器官已經(jīng)成功培養(yǎng)，類器官的培養(yǎng)已經(jīng)不再是首要難題。但是，不同實(shí)驗(yàn)室以及公司所采用的類器官培養(yǎng)技術(shù)及培養(yǎng)基方案各不相同，尤其是所用的生長因子、氨基酸、小分子抑制劑等可溶性因子不同，導(dǎo)致不同方案培養(yǎng)得到的類器官有差異，各個應(yīng)用場景所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果會出現(xiàn)不同程度差異。類器官從實(shí)驗(yàn)室研究到產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用面臨著標(biāo)準(zhǔn)化問題。案專家共識目前無論是國際上還是國內(nèi)都在積極推動類器官標(biāo)準(zhǔn)化，在質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用等不同應(yīng)用場景形成專家共識。針對類器官全鏈條制定標(biāo)準(zhǔn)類器官行業(yè)仍需要更強(qiáng)有力的文件來推動行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化針對類器官制備的整個鏈條制定標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)無論是臨床樣本的運(yùn)輸，臨床樣本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還是到類器官的制備標(biāo)準(zhǔn)、培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)，以及應(yīng)用場景的操作流程和關(guān)鍵質(zhì)控點(diǎn)。重復(fù)性和一致性問重復(fù)性和一致性問題重復(fù)性和一致性是類器官技術(shù)商業(yè)化的重大瓶頸類器官培養(yǎng)及藥物篩選、藥敏篩查等過程中仍采用人工操作模式，人為因素參與過多、自動化程度低，導(dǎo)致了系統(tǒng)偶然性造成的誤差較大，存在實(shí)驗(yàn)結(jié)果可重復(fù)性和一致性較差的問題，難以滿足商業(yè)化應(yīng)用需求，限制了類器官向臨床研究和商業(yè)化應(yīng)用轉(zhuǎn)化。案自動化系統(tǒng)為推動這一前沿技術(shù)的發(fā)展及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用伯楨生物結(jié)合類器官技術(shù)開發(fā)及應(yīng)用中的實(shí)際痛點(diǎn)全力打造全球首款類器官自動化培養(yǎng)及高通量藥物篩選系統(tǒng)解決了現(xiàn)階段類器官技術(shù)成本高通量低、數(shù)據(jù)一致性和可重復(fù)性差等迫切問題可實(shí)現(xiàn)類器官從原代培養(yǎng)、模型構(gòu)建到藥物評價等一站式流水線生產(chǎn)并實(shí)現(xiàn)全流程的標(biāo)準(zhǔn)化、智能化自動化操作。產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用合規(guī)問產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用合規(guī)問題類器官行業(yè)的高質(zhì)量產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，須打通從組織、細(xì)胞等人類遺傳資源的采集、收集，到類器官的培養(yǎng)、建庫及最終各類產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用過程中，人類遺傳資源監(jiān)管生物安全個人信息保護(hù)與數(shù)據(jù)安全等問題上的合規(guī)路徑。隨著人類遺傳資源管理?xiàng)l例的實(shí)施，國家對人類遺傳資源的使用要求日趨規(guī)范如何合法合規(guī)獲取使用類器官和原代細(xì)胞是必須要考慮的問題。案法律法規(guī)界定在類器官技術(shù)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用問題上還有待國家在法律層面和監(jiān)管層面作進(jìn)一步更詳細(xì)的規(guī)定。與國家級人類遺傳資源庫合作類器官商業(yè)公司與國家級人類遺傳資源庫在戰(zhàn)略層面和業(yè)務(wù)層面探討合作通過共同投入在共建類器官樣本庫開發(fā)類器官模型，并實(shí)現(xiàn)合法合規(guī)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用是一條值得嘗試的路徑。未來展望類器官芯片融合類器官和器官芯片優(yōu)勢拓展應(yīng)用邊界類器官智能開啟以類腦器官為硬件的生物計算新范式盡管類器官具有巨大的潛力，但現(xiàn)有的類器官培養(yǎng)系統(tǒng)具有一些局限性，限制了其被廣泛應(yīng)用。于是，研究人員開始從生物工程和材料領(lǐng)域汲取靈感，以產(chǎn)生生理上更相關(guān)且適合目標(biāo)應(yīng)用的類器官。微納加工技術(shù)和微流控技術(shù)的巨大進(jìn)步使得器官芯片取得了顯著進(jìn)展。器官芯片指以微流控技術(shù)為核心，隨后引入細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、檢測細(xì)胞功能的傳感器等元素構(gòu)成的人體器官生理微系統(tǒng)，主要優(yōu)勢在于能夠精確控制細(xì)胞及其微環(huán)境?；诖耍惼鞴傩酒∣rganoid-on-a-chip）整合了類器官與器官芯片的優(yōu)勢特點(diǎn)，集成多種功能結(jié)構(gòu)單元，如類器官培養(yǎng)腔、微流控、執(zhí)行器、生物傳感器等，從而形成器官生理微系統(tǒng)。類器官芯片不僅具有類器官的優(yōu)勢，可以模擬器官的發(fā)育過程、生理狀態(tài)和功能，重組來源組織功能和生理結(jié)構(gòu)，還具有器官芯片能夠精確控制細(xì)胞及其微環(huán)境的優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)了在微米尺度上操控流體以及對參數(shù)變化的動態(tài)捕捉進(jìn)一步提高了生物模型的仿真度以及對實(shí)驗(yàn)參數(shù)變化的靈敏度。圖6|融合類器官和器官芯片技術(shù)設(shè)計類器官芯片（來源：LifeMedicine）近幾年，類器官芯片技術(shù)已經(jīng)取得了一些重要進(jìn)展，研究人員相繼建立了多種類器官芯片體系，如腦、腸、肝、胰島、腎、視網(wǎng)膜等，以及集成多種類器官的類器官互作芯片等。類器官芯片以微型結(jié)構(gòu)為特征具有高通量和高靈敏度的特點(diǎn)集成類器官的分選、培養(yǎng)、觀察、刺激誘導(dǎo)、檢測分析等一系列實(shí)驗(yàn)過程于一體，目前已經(jīng)初步應(yīng)用于發(fā)育生物學(xué)藥物測試疾病模型等領(lǐng)域。類器官芯類型細(xì)胞來源應(yīng)用腦hiPSC模擬腦早期發(fā)育過程和產(chǎn)前環(huán)境因素(尼古丁、重金屬鎘、酒精)暴露hESC模擬大腦折疊的物理過程肝臟hiPSC肝毒性藥物測試,模擬非酒精性脂肪肝病腸hiPSC模擬腸隱窩和絨毛結(jié)構(gòu)的空間排列和生理功能hASC構(gòu)建血管化結(jié)腸類器官；通過炎癥因子刺激構(gòu)建結(jié)腸炎癥模型胰島hiPSC模擬胰島發(fā)育過程，研究胰島的關(guān)鍵細(xì)胞組成和功能胃hPSC模擬胃生理蠕動腎hPSC模擬腎小球血管發(fā)育和腎類器官形態(tài)發(fā)生的過程ASC構(gòu)建BK病毒感染、惡性和遺傳性腎臟疾病模型視網(wǎng)膜hiPSC評估藥物性視網(wǎng)膜病變；驗(yàn)證腺相關(guān)病毒視網(wǎng)膜基因治療載體心肌-肝臟hiPSC多層分區(qū)設(shè)計實(shí)現(xiàn)兩種類器官的共培養(yǎng),用于抗抑郁藥氯米帕明的物毒性研究肝臟-胰島hiPSC在分區(qū)設(shè)計的微陣列芯片上實(shí)現(xiàn)了肝和胰島類器官的動態(tài)培養(yǎng)和相互作用研究,模擬了高糖條件下Ⅱ型糖尿病的主要病理特征和對降藥二甲雙胍的響應(yīng)hiPSC:人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞/hESC:人胚胎干細(xì)胞/hPSC:人多能干細(xì)胞/hASC:人成體干細(xì)胞表7|類器官芯片的應(yīng)用進(jìn)展（來源：LifeMedicine，DeepTech整理）類器官芯片技術(shù)有利于類器官通量產(chǎn)生和血管化形成，使得類器官具有更高的可重復(fù)性和更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，并可以模擬多種類器官相互作用條件以及組織微環(huán)境控制，部分彌補(bǔ)了現(xiàn)有類器官系統(tǒng)的局限性成為類器官技術(shù)未來發(fā)展的方向之一。類器官技術(shù)與多種創(chuàng)新技術(shù)融合，拓展應(yīng)用邊界。類器官技術(shù)通過與活細(xì)胞成像和高通量分