藥物工藝路線設(shè)計(jì)和選擇詳解演示文稿

藥物工藝路線設(shè)計(jì)和選擇詳解演示文稿當(dāng)前第1頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023（優(yōu)選）藥物工藝路線設(shè)計(jì)和選擇當(dāng)前第2頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.1設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的3.1.1基本概念①

全合成：由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)一系列化學(xué)合成過(guò)程制得化學(xué)合成藥物稱為全合成。②半合成：由已具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造而合成制得化學(xué)合成藥物稱為半合成。③藥物的工藝路線或技術(shù)路線：把藥物多種合成路線中具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術(shù)路線。當(dāng)前第3頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.1設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的3.1.2藥物合成路線設(shè)計(jì)的目的①

設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)新藥（創(chuàng)制新藥）。②天然物的合成和結(jié)構(gòu)改造。③生產(chǎn)已知的藥物。

當(dāng)前第4頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.1設(shè)計(jì)藥物合成路線的目的3.1.3工藝路線設(shè)計(jì)的原則①化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)潔，即從原料轉(zhuǎn)化成藥物的路線簡(jiǎn)短；②所需的原料價(jià)格便宜，品種少且易得，并能保證供應(yīng)；③中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；④反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行，如安全，無(wú)毒；⑤設(shè)備條件要求不苛刻；⑥“三廢”少且易于治理；⑦操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；⑧收率最佳、成本最低、經(jīng)濟(jì)效益最好。備注：這也是藥物合成工藝路線的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第5頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023

從剖析藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后考慮其合成方法。藥物的結(jié)構(gòu)剖析首先是分清主環(huán)與基本骨架，功能基與側(cè)鏈，以及它們之間的結(jié)合情況，以便選擇接合的部位；其次是考慮主環(huán)的形成方法，基本骨架的組合方式，功能基與側(cè)鏈的形成方法和引入順序。若系手性藥物，還必須同時(shí)考慮其立體構(gòu)型所要求的問(wèn)題。綜合運(yùn)用有機(jī)合成化學(xué)反應(yīng)和立體化學(xué)等知識(shí)，并考慮工業(yè)生產(chǎn)的現(xiàn)實(shí)性和經(jīng)濟(jì)效益，設(shè)計(jì)出藥物的工藝路線。3.2藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法當(dāng)前第6頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法藥物合成路線設(shè)計(jì)方法類型反應(yīng)法

倒推法逐步綜合法模擬類推法分子對(duì)稱法當(dāng)前第7頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023類型反應(yīng)：指功能基形成的單元反應(yīng)和特殊反應(yīng)以及各類物質(zhì)的通用合成方法等，如：磺化、重氮化、硝化、烷基化、?；?。類型反應(yīng)法3.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法當(dāng)前第8頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023從藥物分子最終的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過(guò)程一步一步逆向推導(dǎo)和演繹，直到最初一步是可購(gòu)得的化工原料為止。（由后一個(gè)化合物推斷前一個(gè)化合物最有可能的結(jié)構(gòu)，再依次倒推到市售化工原料）倒推法3.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法追溯求源法逆向合成法當(dāng)前第9頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)具有較為復(fù)雜的基本骨架結(jié)構(gòu)和多功能基的藥物，合成路線設(shè)計(jì)比較困難時(shí)，可根據(jù)骨架的組合方式和構(gòu)成方法，功能基的引入與轉(zhuǎn)化等情況采取逐步綜合法進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì)，即先合成幾大塊（中間體）再將幾大塊綜合起來(lái)，該法主要用于天然藥物的合成。逐步綜合法3.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法當(dāng)前第10頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023對(duì)于化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物，當(dāng)文獻(xiàn)資料中無(wú)現(xiàn)成的合成方法，或有但不適合工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，可仿照類似化合物的方法進(jìn)行工藝路線設(shè)計(jì)。如：文獻(xiàn)有氯苯的合成工藝，在設(shè)計(jì)溴苯的工藝路線時(shí)就可采用該方法。

缺點(diǎn)：化學(xué)反應(yīng)是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的，有時(shí)候并不完全可靠，能合成類似物的方法不一定能合成新化合物。模擬類推法3.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法當(dāng)前第11頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023分子對(duì)稱法3.2.1藥物合成路線設(shè)計(jì)的方法

對(duì)某些分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)剖析時(shí)，常發(fā)現(xiàn)存在分子對(duì)稱性，具有分子對(duì)稱性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)，這就是分子對(duì)稱法。當(dāng)前第12頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.2.2倒推法及其應(yīng)用示例倒推法：就是將一個(gè)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，根據(jù)有機(jī)化學(xué)的基本概念，在不同部位切斷成多個(gè)碎片，將其合成過(guò)程一步一步往前推導(dǎo)和演繹，直到最初一步是可購(gòu)得的化工原料為止。

一個(gè)比較大的分子切斷的部位較多，再以碎片為起點(diǎn)，逐步倒推可設(shè)計(jì)出不同的合成路線來(lái)。當(dāng)前第13頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023抗瘧藥乙胺嘧啶的合成3.2.2倒推法及其應(yīng)用示例例如當(dāng)前第14頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023現(xiàn)有市售雜環(huán)中間體很少，必須合成，因此應(yīng)先開(kāi)環(huán)；嘧啶環(huán)除五位較易取代外,其他位置均不易，因此取代基要先準(zhǔn)備好；比較薄弱的、易斷的是碳雜原子鍵，如：C-N,C-O,C-S,C=C。C-C鍵最穩(wěn)定，不易開(kāi)環(huán)；嘧啶環(huán)上的氨基不能采用硝化還原得到，要么原料帶氨基，要么帶氰基再還原；合成雜環(huán)最常用的物質(zhì)是硝酸胍。合成思路3.2.2倒推法及其應(yīng)用示例當(dāng)前第15頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023利用倒推法設(shè)計(jì)工藝路線時(shí)，若出現(xiàn)二個(gè)或三個(gè)以上連接部位形成順序，即各結(jié)合點(diǎn)的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排時(shí)，不僅要從理論上合理安排，必要時(shí)還須通過(guò)實(shí)驗(yàn)室研究加以比較選定。3.2.2倒推法及其應(yīng)用示例例如抗真菌藥克霉唑（Clotrimazole）當(dāng)前第16頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.2.2倒推法及其應(yīng)用示例

首先切C-N斷鍵，得到一個(gè)中間體鄰氯苯基—二苯基氯代甲烷（2）和咪唑；化合物（2）有不同的合成方法。路線一化合物（3）有難聞氣味，有時(shí)對(duì)人體產(chǎn)生不良的過(guò)敏反應(yīng)。格氏反應(yīng)要求高度無(wú)水操作，溶劑用乙醚易燃易爆，工藝設(shè)備上需要有相應(yīng)安全措施。當(dāng)前第17頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.2.2倒推法及其應(yīng)用示例路線二路線雖短，但游離基反應(yīng)要么光照下通氯氣，要么加游離基促進(jìn)劑，且氯氣對(duì)設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，污染環(huán)境，對(duì)設(shè)備和反應(yīng)條件要求高，反應(yīng)中有幾種產(chǎn)物的混合物。當(dāng)前第18頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023路線三3.2.2倒推法及其應(yīng)用示例路線雖長(zhǎng)，但該反應(yīng)條件溫和，原輔材料易得，無(wú)氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，收率較高，四步總收率為理論量的60%，更適于工業(yè)生產(chǎn)。當(dāng)前第19頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023小結(jié)

從上述例子看出，所謂合成路線實(shí)際上是各種單元反應(yīng)的合理應(yīng)用和排列，因此，一個(gè)復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)，隨著切斷的部位不同，就有不同的合成路線，只要掌握結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，應(yīng)用相應(yīng)的單元反應(yīng)，就可以設(shè)計(jì)出不同的合成路線。當(dāng)前第20頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與形成鍵的方法各種鍵的形成由于結(jié)構(gòu)特點(diǎn)不同，因而所用的方法和原料不同，掌握結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，熟悉有機(jī)反應(yīng)是掌握倒推法的基礎(chǔ)。當(dāng)前第21頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）①氰基與氨基反應(yīng)：氰基與氨基加成，如：2，4-二氨基-6-羥基嘧啶合成當(dāng)前第22頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）②氮原子的烷基化第一、第二氮原子和鹵烴縮合，可形成C-N鍵，如：克霉唑當(dāng)前第23頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）又如：甲滅酸當(dāng)前第24頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）③酰鹵、酸酐、酯的胺解（如：鎮(zhèn)痛藥芬太尼）當(dāng)前第25頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）④亞胺還原（例1：芬太尼）當(dāng)前第26頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）例2、麻醉藥品氯胺酮(ketamine)當(dāng)前第27頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）⑤胺與活潑雙鍵加成

如在芬太尼的合成中，氨（胺）與丙烯酸酯加成是藥物合成中非常有用的中間體。當(dāng)前第28頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）⑥曼尼希反應(yīng)

在芳酮的α碳和酚羥基鄰位碳上通過(guò)曼尼希反應(yīng)，很方便的引入氨甲基。例如：鹽酸苯海索的中間體當(dāng)前第29頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）⑦氨（胺）與環(huán)氧化合物反應(yīng)氨（胺）與環(huán)氧化乙烷加成可以在氮上引入羥乙基，是合成氮芥類化合物的重要中間體當(dāng)前第30頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）例1：?-受體阻滯劑心得安：當(dāng)前第31頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）例2：美散痛的中間體當(dāng)前第32頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）⑧Leuckart反應(yīng)用胺和甲酸處理醛和酮，可以引入胺甲基，如：撲爾敏最后一步胺化當(dāng)前第33頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.1C-N鍵的形成（切斷）⑨胺與原甲酸酯、丙二酸酯反應(yīng)，如：喹喏酮類當(dāng)前第34頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（一）C-O鍵的形成C-O鍵主要以酯和醚的形式存在于藥物結(jié)構(gòu)中，所以C-O鍵的形成主要是指酯和醚的合成。酯鍵多可增大藥物的脂溶性。當(dāng)前第35頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成1、酯的合成：（1）酸+醇脫水：例如中樞興奮藥氯酯醒（Meclofenoxate),主要用于治療重傷性休克和老年精神病。當(dāng)前第36頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（2）酰氯+醇

羧酸活性不夠時(shí)就用酰氯制酯，但酰氯由羧酸來(lái)，價(jià)格更貴。如：噴托維林（Pentoxyverine)又名咳必清，鎮(zhèn)咳作用。當(dāng)前第37頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（3）酯交換抗膽堿藥格龍溴胺（GlycopyrroniumBromide)用于治療胃痙攣，又稱胃長(zhǎng)寧（商品名）當(dāng)前第38頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成2、醚鍵的切斷：（1）醇—醇脫水：鎮(zhèn)咳藥咳平當(dāng)前第39頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（2）醇與環(huán)氧化合物作用如：心血管藥慢心率中間體：當(dāng)前第40頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成(3)酚鈉與鹵代化合物作用由我國(guó)研制創(chuàng)造的抗腫瘤新藥嘧啶苯芥（Uraphetin)：當(dāng)前第41頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（二）C-S鍵的切斷C-S鍵除可用C-O鍵類似的方法合成外還可以通過(guò)以下方法合成。當(dāng)前第42頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（1）鹵代化合物與多硫化鈉作用，如腦功能改善藥腦復(fù)新(Pyrithioxine)：當(dāng)前第43頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成(2)直接與硫磺作用，如抗精神病藥三氟拉嗪中間體噻嗪環(huán)催化劑當(dāng)前第44頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.2C-O鍵和C-S鍵的形成（3）重氮鹽與硫酚作用：如安定類藥泰爾登中間體當(dāng)前第45頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷（1）醇羥基脫水醇羥基特別是第三醇羥基（叔醇）在鹽酸中回流極易脫水形成雙鍵，例如：抗精神病藥阿米替林（Amitriptyline)當(dāng)前第46頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷抗精神病藥泰爾登當(dāng)前第47頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷（2）醛醛縮合具有α-β不飽和醛結(jié)構(gòu)的化合物可以通過(guò)兩分子醛在堿性條件下作用制得，如抗血吸蟲(chóng)病藥呋喃丙胺。當(dāng)前第48頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷注：先氧化后硝化，若反過(guò)來(lái)的話，則不能保證混酸不使醛基氧化，造成產(chǎn)物不純。該反應(yīng)應(yīng)用較多，但因有副反應(yīng)、有氧化很難得到純凈的產(chǎn)物。有時(shí)候即使純度達(dá)到95%也不能滿足作為藥物的要求。當(dāng)前第49頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023（3）Perkin反應(yīng)具有α-β不飽和酸結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的化合物可以通過(guò)芳醛酐作用制得，例如鈣拮抗劑心可定（Segontin）：3.3.3碳碳雙鍵的切斷當(dāng)前第50頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷(4)Witting反應(yīng)利用Wittig試劑與醛基反應(yīng)可得到雙鍵化合物。例如鎮(zhèn)痛藥苯噻啶（Pizotifenum)：當(dāng)前第51頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷(5)醛酮與活潑亞甲基作用醛酮的羰基與活潑亞甲基作用縮合，得到雙鍵化合物，如抗癲癇藥乙琥胺的中間體：又如：當(dāng)前第52頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷(6)原甲酸酯與活潑亞甲基作用原甲酸酯與活潑亞甲基脫去兩分子醇得到雙鍵化合物，如：A、乙氧基亞甲基丙二酸酯（EMME）:當(dāng)前第53頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.3碳碳雙鍵的切斷B、氯喹中間體:當(dāng)前第54頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷

C-C單鍵的形成方法有很多，但不同特點(diǎn)的C-C鍵由不同反應(yīng)所生成，根據(jù)不同的特點(diǎn)選擇不同的反應(yīng)，對(duì)設(shè)計(jì)合成路線很有意義。當(dāng)前第55頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（1）相鄰兩個(gè)碳原子都帶有活潑性基團(tuán)（如-NH2、-OH、苯基等）的C-C單鍵：例如：氯霉素（左旋）

側(cè)鏈有3個(gè)C-C單鍵，且碳原子上都有活潑基團(tuán)，因此a，b，c三個(gè)部位都可以切斷，目前有的不同的合成路線基本上都是根據(jù)這三個(gè)切斷的部位設(shè)計(jì)的。當(dāng)前第56頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷a處切斷：當(dāng)前第57頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷

該路線實(shí)驗(yàn)室可行，但生產(chǎn)中最終未施行。原因：絲氨酸價(jià)格較貴，又容易消旋，還需要保護(hù)氨基，硝化時(shí)有鄰對(duì)位異構(gòu)體需要分離，合成路線長(zhǎng)。當(dāng)前第58頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷b處切斷：

此路線較短，同時(shí)在絲氨酸拆分異構(gòu)體（S，R）型轉(zhuǎn)型容易解決。但此路線制得的氯霉素熔點(diǎn)和旋光性都略差，故未能上生產(chǎn)。當(dāng)前第59頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷C處切斷：苯乙?；苊獯呋諝庋趸?dāng)前第60頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷

此路線雖長(zhǎng)，但所用原料均為價(jià)廉易得的，各步收率較高，成本較低，目前我國(guó)采用本路線。

說(shuō)明：上述方法制得的氯霉素均為混旋體，而有生理活性的為右旋體，因此得到混旋體后還必須經(jīng)過(guò)拆分。當(dāng)然也可以用適當(dāng)?shù)脑狭Ⅲw定向的合成。如：當(dāng)前第61頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷當(dāng)前第62頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（2）羰基α碳和β碳之間的C-C單鍵，尤其是甲基酮。乙酰乙酸乙酯路線1：路線2：路線2在工業(yè)上行不通，因?yàn)辂u代丙酮不是現(xiàn)成的化合物，且R為一不確定基團(tuán)。當(dāng)前第63頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷例如止咳酮中間體的合成：當(dāng)前第64頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（3）羧酸α碳與β碳之間的C-C單鍵鹵代化合物與丙二酸酯縮合，經(jīng)水解脫羧得到增長(zhǎng)碳鏈的羧酸當(dāng)前第65頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（4）與羧酸相連C-C單鍵鹵代化合物與氰化鈉（orKCN）作用，再水解的羧酸當(dāng)前第66頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（5）羧基β，γ碳之間的C-C單鍵例如：丙二酸酯進(jìn)行Michael反應(yīng)加成后經(jīng)水解脫羧得到戊二酸當(dāng)前第67頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（6）帶羰基或羥基的脂肪環(huán)中，與羰基或羥基相連的C-C單鍵羧酸雙酯經(jīng)狄克曼縮合，再水解脫羧得環(huán)酮，如：賽庚啶中間體：當(dāng)前第68頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷

碳原子上的醇羥基一般是通過(guò)格氏反應(yīng)而來(lái)。判斷哪部分是酮，哪部分是格氏試劑原則：切斷后產(chǎn)物為易得到的酮和易得到的格氏試劑。例如抗膽堿藥吡啶哌立登（Biperiden)。（7）與帶有羥基或羰基碳原子相連C-C單鍵商品名安克痙，用于治療震顫麻痹當(dāng)前第69頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷CH3當(dāng)前第70頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷例2：抗真菌藥克霉唑中間體當(dāng)前第71頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷例3：安定藥物氟哌醇啶中間體若用作為格氏試劑不容易CH3Cl為氣體。當(dāng)前第72頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷例4:三氟哌啶苯中間體當(dāng)前第73頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷（８）帶有一個(gè)雙鍵的六元環(huán)，在雙鍵兩側(cè)的兩個(gè)α，β碳間的碳碳單鍵雙烯組分與烯烴通過(guò)Diels-Arder反應(yīng)得到含雙鍵的六圓環(huán)，如：安克痙中間體：當(dāng)前第74頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.4碳碳單鍵的切斷又如：止血環(huán)酸中間體當(dāng)前第75頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（一）咪唑環(huán)的合成Rodjisjsewski反應(yīng)：（加成脫水）（1）純咪唑環(huán)的合成當(dāng)前第76頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（２）有取代或雙鍵被部分飽和的咪唑環(huán)的合成甲硝唑，（Meronidazole）抗厭氧菌若環(huán)氧乙烷換成環(huán)氧丙烷，藥物為噻克硝唑，效果比甲硝唑好。乙氰，一般用作溶劑，此處做反應(yīng)物當(dāng)前第77頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成酚妥拉明（Phentolamine）：擴(kuò)張血管用于治療休克工業(yè)上用ClCH2CN環(huán)合效果不是很好，一般采用加乙醇當(dāng)前第78頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成擬腎上腺素藥萘甲唑啉Ｎaphazoline 當(dāng)前第79頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（１）４，６－二羥基嘧啶：如：磺胺－６－甲氧基嘧啶(二）嘧啶環(huán)的合成抗腫瘤藥物一般帶有嘧啶環(huán)。當(dāng)前第80頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（２）４,６-二羥基-５-甲氧基嘧啶如：周效磺胺：當(dāng)前第81頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（３）２,４,６-三氨基嘧啶當(dāng)前第82頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（４）２,４-二羥基-５,６-二氨基嘧啶當(dāng)前第83頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成（三）二氫吡啶環(huán)的合成心腦血管藥尼非地平（Nifedipine)當(dāng)前第84頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成洛美沙星(四)喹諾酮環(huán)的合成（即沙星類藥物）當(dāng)前第85頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成噻唑烷二酮類藥物可提高肌體對(duì)胰島素的敏感性，目前已上市的藥品主要有三種，日本兩種美國(guó)一種。（五）噻唑烷二酮的合成當(dāng)前第86頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成美國(guó)斯克公司上市的羅格列酮：a，b，c部分均可進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而不產(chǎn)生新藥，c部分還可制成開(kāi)環(huán)。當(dāng)前第87頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.3.5雜環(huán)的合成日本普田上市的吡格列酮：6/12/20232:37AM兩條路線體現(xiàn)了知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)問(wèn)題，兩種藥物結(jié)構(gòu)相似但合成路線不一樣，互不侵權(quán)。當(dāng)前第88頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023課堂作業(yè)運(yùn)用倒推法完成下列路線設(shè)計(jì)：當(dāng)前第89頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/2023課后作業(yè)

任選一種藥物，對(duì)其合成路線進(jìn)行綜述。要求：以科技論文的格式寫(xiě)出綜述。交作業(yè)時(shí)間：14周四當(dāng)前第90頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.4工藝路線的選擇和評(píng)價(jià)3.4.1選題（課題來(lái)源）a、查資料（國(guó)內(nèi)外目前開(kāi)發(fā)上市的，符合我國(guó)國(guó)情的題目）；b、從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的化合物和化學(xué)結(jié)構(gòu)；c、對(duì)現(xiàn)有生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行技術(shù)革新（解決生產(chǎn)問(wèn)題）。當(dāng)前第91頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.4.2藥物合成工藝路線選擇（1）原輔材料的供應(yīng)沒(méi)有穩(wěn)定的原輔材料的供應(yīng)就不能組織正常生產(chǎn)，選擇工藝路線時(shí)首先考慮的就是每一條合成路線所用的各種原輔材料的來(lái)源和供應(yīng)情況，同時(shí)還要考慮原輔材料的價(jià)格及運(yùn)輸問(wèn)題。

原輔材料的價(jià)格直接影響到成本，對(duì)于準(zhǔn)備選用的工藝路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價(jià)、產(chǎn)物收率。從而計(jì)算出單耗。單耗：生產(chǎn)一公斤產(chǎn)品所需各種原輔材料的公斤數(shù)。總成本：各種原輔材料成本之和。當(dāng)前第92頁(yè)\共有101頁(yè)\編于星期日\(chéng)14點(diǎn)6/12/20233.4.2藥物合成工藝路線選擇例1：生產(chǎn)抗結(jié)核病藥異煙肼需要4-甲基吡啶，有兩條合成路線：若制藥廠附近有生產(chǎn)電石的化工廠，則可以選用路線（1），乙炔直接用管道輸送過(guò)來(lái)；而如果附近沒(méi)有乙炔供應(yīng)的企業(yè)則選用乙醛