他汀類藥物的安全性及對(duì)策詳解演示文稿

他汀類藥物的安全性及對(duì)策詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)（優(yōu)選）他汀類藥物的安全性及對(duì)策當(dāng)前第2頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟當(dāng)前第3頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟當(dāng)前第4頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施當(dāng)前第5頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施泛指應(yīng)用他汀類藥物后發(fā)生的肌肉組織疾病。有3種表現(xiàn)形式：肌痛：表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴有肌酸激酶（CK）增高；肌炎：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK輕中度增高；橫紋肌溶解：有肌肉癥狀，同時(shí)伴有CK顯著增高，（超過正常值上限（ULNupperlimltsofnormal）的10倍以上），其特征為常有褐色尿及肌紅蛋白尿，甚至引發(fā)急性腎功能衰竭，為肌病最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式。當(dāng)前第6頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施目前可得到的所有他汀類藥物（除了辛伐他汀在最大劑量80mg中肌病的風(fēng)險(xiǎn)）肌病不良反應(yīng)似乎沒有顯著差別。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療（即阿托伐他汀10-20mg，氟伐他汀40-80mg，洛伐他汀20-40mg，普伐他汀40mg，瑞舒伐他汀員10mg和辛伐他汀20-40mg），發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)非常低（<0.01%），肌病的發(fā)生率與安慰劑相似。當(dāng)前第7頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施肌肉不良事件高于安慰劑的發(fā)生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉癥狀+CK升高)0.005%橫紋肌溶解(肌肉癥狀+CK>10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿)0.0016%當(dāng)前第8頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施1.膽固醇缺乏論2.輔酶Q10缺乏3.介導(dǎo)細(xì)胞凋亡4.硒蛋白減少當(dāng)前第9頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施1.高齡（尤其大于80歲）患者，女性多見；2.體型瘦小、虛弱者；3.多系統(tǒng)疾病，如慢性腎功能不全，尤其糖尿病腎病；4.多種藥物合用（貝特類、煙酸、環(huán)孢霉素、紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素）；5.特殊狀態(tài)：如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動(dòng)；6.不當(dāng)飲食習(xí)慣（如酗酒）；7.治療劑量相關(guān)；8.特殊人群：如甲減、曾有CK升高史、有肌肉癥狀家族史。當(dāng)前第10頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施約25%的患者有全身性肌痛，局部肌痛則主要位于大腿、小腿（或兩者兼有）；肌痛呈間斷性無力、僵硬、痙攣或緊束感，可伴有肌腱或關(guān)節(jié)疼痛；可伴有或不伴有CK增高；出現(xiàn)橫紋肌溶解可有Bun、Cr水平急驟升高。當(dāng)前第11頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施1.無癥狀CK增高臨床常見，可在接受他汀藥物治療前檢測CK基礎(chǔ)值；2.若患者在接受他汀治療后出現(xiàn)可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK值并同治療前基礎(chǔ)值相比較，同時(shí)尋找可能引起肌肉癥狀的其他原因，如測量促甲狀腺激素水平。3.一旦治療中出現(xiàn)不能耐受的肌肉觸痛、壓痛、疼痛或CK升至10倍ULN以上(或大于10000IU/L)時(shí)，應(yīng)立即停用他汀治療；當(dāng)前第12頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施4.當(dāng)患者有肌肉癥狀，伴血漿CK水平不升高或輕中度升高（CK升至3-10倍ULN）時(shí)，建議每周監(jiān)測患者血漿CK水平及臨床隨訪，直至排除了藥物作用或癥狀惡化至須立即停藥的狀態(tài)；5.CK升高的無癥狀患者，若他汀治療前、治療中或治療后CK有輕到中度升高（3-10倍ULN），應(yīng)嚴(yán)密觀察，密切監(jiān)測CK變化，他汀治療仍可繼續(xù)；當(dāng)前第13頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施6.若無癥狀患者CK高于10倍ULN，盡管NLA（美國國家脂質(zhì)協(xié)會(huì)）不以CK值高低或是否發(fā)生橫紋肌溶解為停藥標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)該停藥。停藥后隨訪，直至CK恢復(fù)正常，再選用一種他汀，從小劑量開始治療。當(dāng)前第14頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肌肉損害1.定義2.發(fā)病率3.發(fā)病機(jī)制4.危險(xiǎn)因素5.臨床表現(xiàn)6.臨床檢測7.應(yīng)對(duì)措施1.改用他汀種類2.減少藥物劑量3.間斷給藥4.聯(lián)用其他藥物5.補(bǔ)充輔酶Q10當(dāng)前第15頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟當(dāng)前第16頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肝臟損害1.定義：在應(yīng)用他汀類藥物后連續(xù)2次檢測ALT和AST升高3倍以上；絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高而沒有任何癥狀。2.發(fā)生時(shí)間：多發(fā)生于最初用藥的4個(gè)月內(nèi)；3.影響因素：

飲酒體重增長服藥前肝功能異常他汀類藥物使用劑量。當(dāng)前第17頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肝臟損害4.發(fā)生率：各家報(bào)道發(fā)生的幾率約0.5%-2%。最新資料顯示，接受初劑量和中等劑量他汀類藥物治療，肝酶升高超過3倍正常上限發(fā)生率在1%以下，但使用高劑量(80mg/d)時(shí)發(fā)生率則達(dá)2%一3%。轉(zhuǎn)氨酶的升高多為一過性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀類藥治療，70%患者的轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。持續(xù)性升高者不超過1.2%，導(dǎo)致停藥的僅為0.7%。他汀類藥引起肝衰竭非常罕見，未見因肝衰竭而死亡的病例報(bào)道。當(dāng)前第18頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：如果病人以前沒有肝炎等肝臟疾病的病史，同時(shí)沒有癥狀，轉(zhuǎn)氨酶的升高幅度在3倍正常高值以下（120U）。這時(shí)，不應(yīng)該停用他汀類藥物，正確的做法是密切觀察。如果轉(zhuǎn)氨酶水平一直在120U以下，那么就繼續(xù)服藥，不用管它。當(dāng)前第19頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：

如果轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，超過三倍正常高值，可以減量或者停藥，因?yàn)樗〉母闻K損害是和劑量相關(guān)的，劑量越大，發(fā)生幾率就越大，減量可以減少風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)服用護(hù)肝藥物，待轉(zhuǎn)氨酶正常后，可以考慮換用其他一種他汀藥物。臨床研究發(fā)現(xiàn)，此時(shí)再次服用這種他汀或者換用其他他汀經(jīng)常不會(huì)再次升高。當(dāng)前第20頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)肝臟損害5.應(yīng)對(duì)措施：臨床回顧發(fā)現(xiàn)，這些轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的患者，之前一般都有活動(dòng)的肝臟疾病，例如乙型肝炎活動(dòng)期，或者長期酗酒導(dǎo)致的酒精性肝病等。對(duì)于正常人群，使用常規(guī)劑量是非常安全的。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，他汀對(duì)乙型肝炎，丙型肝炎引起的慢性轉(zhuǎn)氨酶升高的預(yù)后并沒有影響,只要不是處于活動(dòng)期，是安全的。當(dāng)前第21頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)他汀類藥物的主要副反應(yīng)肌肉肝臟腎臟當(dāng)前第22頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)腎臟損害1.一般不將急性腎功能衰竭列入他汀相關(guān)的不良事件。2.他汀類藥物能夠安全地應(yīng)用于慢性腎臟疾病的患者。藥代動(dòng)力學(xué)的研究表明慢性腎臟疾病患者血液中，他汀類藥物的濃度有可能上升，因此需要考慮調(diào)整劑量。3.他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全。他汀所致的急性腎功能衰竭常常與橫紋肌溶解導(dǎo)致急性腎小管壞死密切相關(guān)。4.慢性腎臟疾病尤其伴有明顯的蛋白尿時(shí)，會(huì)引起血脂的異常，后者又可加速腎臟疾病的進(jìn)展。他汀類藥物可保護(hù)腎病患者的腎小球?yàn)V過率，減少蛋白尿，可能具有延緩腎功能受損進(jìn)程的療效。當(dāng)前第23頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)

其他方面當(dāng)前第24頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)1.胃腸道他汀類胃腸道反應(yīng)常表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、便秘等。據(jù)報(bào)道在接受氟伐他汀用量不超過40mg／d的情況下，最常見的不良反應(yīng)為腹痛。當(dāng)前第25頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)2.周圍神經(jīng)發(fā)生率他汀類藥物使用2年以上的患者，周圍神經(jīng)損害發(fā)病率明顯升高。國外醫(yī)學(xué)家報(bào)道了阿伐他汀導(dǎo)致周圍神經(jīng)損害的臨床病例，停藥后周圍神經(jīng)病變明顯好轉(zhuǎn)。丹麥科學(xué)家報(bào)道，服用他汀類藥物的人群比一般人發(fā)生周圍神經(jīng)損害的幾率高2.5倍。當(dāng)前第26頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)2.周圍神經(jīng)發(fā)病機(jī)制（可能）1.他汀類藥物阻斷膽固醇的合成，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性。2.他汀類藥物亦通過抑制泛醌（輔酶Q）的合成，從而干擾了細(xì)胞的能量代謝，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞微管微絲的合成減少，軸漿運(yùn)輸障礙，進(jìn)而繼發(fā)軸索變性或神經(jīng)細(xì)胞凋亡；3.他汀類藥物誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡蛋白-3(CPP-3）活性增高，CPP-3可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4.對(duì)于他汀類藥物引起的急性神經(jīng)病變，其臨床癥狀類似吉蘭-巴雷綜合征，可能是硒蛋白激發(fā)的超敏反應(yīng)引起神經(jīng)近端的脫髓鞘改變，繼發(fā)神經(jīng)遠(yuǎn)端的軸索變性。當(dāng)前第27頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)2.周圍神經(jīng)臨床表現(xiàn)

他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為肌無力、肢體的感覺異常、肌萎縮以及肌束震顫。病情嚴(yán)重者可以影響日常生活能力。查體可發(fā)現(xiàn)肌力的降低、痛溫覺、觸覺及深淺反射減退或消失。發(fā)病時(shí)間

從使用他汀類藥物開始24h至6年不等。肌電圖

表現(xiàn)為失神經(jīng)支配、纖顫電位和正銳波；神經(jīng)傳導(dǎo)示復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（CMAPs）的減低或消失、可伴有傳導(dǎo)速度的輕度異常。當(dāng)前第28頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)2.周圍神經(jīng)診斷由于他汀類藥物引起的周圍神經(jīng)病缺乏臨床特異性，在診斷時(shí)需考慮以下幾點(diǎn)：（1）正在服用他汀類藥物；（2）出現(xiàn)了無力、感覺異常、自主神經(jīng)功能紊亂或類似吉蘭-巴雷綜合征的表現(xiàn)；（3）神經(jīng)電生理檢查符合周圍神經(jīng)病變，主要累及軸索（軸索變性），并可波及脊髓前角或后根神經(jīng)節(jié)；（4）排除糖尿病、結(jié)締組織疾病和酒精及其他藥物中毒等繼發(fā)的周圍神經(jīng)病；（5）停用藥物后可恢復(fù)。當(dāng)前第29頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)3.中樞神經(jīng)頭痛、失眠、視神經(jīng)障礙他汀類藥物可通過血腦屏障并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)蓄積，高度提示了睡眠障礙的癥狀與降脂治療有關(guān)。不同類型他汀類藥物透過血腦屏障的能力不同，對(duì)睡眠質(zhì)量影響的程度也不同。據(jù)報(bào)道辛伐他汀很大程度上會(huì)引起睡眠障礙，以辛伐他汀報(bào)道居多。服用他汀類藥物患者偶見視物模糊，但報(bào)道極少，且關(guān)于他汀類藥物視神經(jīng)系統(tǒng)毒性尚未有確切證據(jù)。當(dāng)前第30頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)4.腦出血不同人群中曾報(bào)道膽固醇水平和出血性腦卒中間相反的相互關(guān)系，有些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)用他汀類治療出血性腦卒中發(fā)生率略微增加。這項(xiàng)研究的析因分析顯示這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要觀察到在有出血性腦卒中史老年男性，與基線或LDL-C治療水平及出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)間無相關(guān)性。最近一項(xiàng)大樣本研究顯示，急性缺血性腦卒中存活的老年患者，沒有證據(jù)證明他汀類藥物選擇性地增加腦出血的危險(xiǎn)。其它主要的他汀藥物試驗(yàn)提示，在無腦血管病患者中降低膽固醇，沒有顯示出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。當(dāng)前第31頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)4.腦出血建議

以前出血性腦卒中患者中用他汀類藥物前，將謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，給予強(qiáng)化他汀治療前確保血壓充分控制以避免任何出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。當(dāng)前第32頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)5.腫瘤他汀類藥物是否可能引發(fā)腫瘤的問題，目前看法不一。國外許多大型研究機(jī)構(gòu)證實(shí)隨著年齡增加，普伐他汀與癌癥發(fā)病危險(xiǎn)的相關(guān)性顯著增加。但也有相反的觀點(diǎn)認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制增殖，誘導(dǎo)分化或凋亡，抑制血管發(fā)生、降低侵襲轉(zhuǎn)移等作用。指出他汀類藥物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用，可以考慮應(yīng)用于抗腫瘤的治療|。當(dāng)前第33頁\共有36頁\編于星期二\1點(diǎn)5.腫瘤Lutski等回顧性研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用他汀類藥物與總體癌癥風(fēng)險(xiǎn)下降尤其造血系統(tǒng)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。該隊(duì)列研究結(jié)果表明，校正各種混雜因素后，持續(xù)他汀類藥物治療與所有部位和特異部位癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間呈負(fù)相關(guān)。與非持續(xù)使用者比較，持續(xù)使用他汀