藥動(dòng)學(xué)與影響藥效因素

藥動(dòng)學(xué)與影響藥效因素第一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

1、脂溶擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)（1）不消耗能量。（2）不需載體。（3）分子量小，極性小，脂溶性大的藥物均易轉(zhuǎn)運(yùn)。

HAH++A-BH+H++B

非解離型解離型

脂溶性大脂溶性小第二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)（1）不消耗能量（2）需要載體

3、濾過（水溶擴(kuò)散）是指有外力促進(jìn)的擴(kuò)散，分子量小的水溶性藥物易擴(kuò)散。第三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(activetransport)

依賴特異性載體，從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特點(diǎn)（1）耗能（2）需要載體，有競(jìng)爭(zhēng)性抑制和飽和現(xiàn)象。第四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三（三）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

1、胞飲

2、胞吐第五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

二、藥物的吸收和影響因素（一）藥物的吸收(absorption)

是指藥物從用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。

1、消化道吸收小腸是吸收的主要部位舌下給藥和直腸給藥不經(jīng)過門靜脈，可避免首過消除現(xiàn)象。第六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三2、注射部位的吸收與注射部位的血流量和藥物的劑型有關(guān)3、呼吸道吸收4、皮膚和粘膜吸收第七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三（二）影響吸收的因素

1、藥物的理化性質(zhì)

2、首關(guān)效應(yīng)（第一關(guān)卡效應(yīng)，firstpasseffect）一些經(jīng)胃粘膜吸收的藥物，首先經(jīng)過肝門靜脈系統(tǒng)，某些藥物在通過腸粘膜和肝臟時(shí)，部分可被代謝滅活，使第一次進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少，藥效下降的現(xiàn)象。

3、吸收環(huán)境胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少和性質(zhì)等。

第八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

三、藥物的分布(distribution)和影響因素是指藥物從血液轉(zhuǎn)運(yùn)到各組織器官的過程。

影響因素

1、與血漿蛋白結(jié)合

第九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

血漿蛋白結(jié)合型藥物特點(diǎn)（1）分子量大，不易通過毛細(xì)血管壁，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）暫時(shí)失去藥理活性。（3）不被肝代謝，不易經(jīng)腎排泄。（4）結(jié)合是可逆的，有競(jìng)爭(zhēng)性和飽和性。

第十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、體內(nèi)屏障組織主要有血腦屏障和胎盤屏障

3、體液的pH值和藥物的理化性質(zhì)

4、藥物與組織的親和力

5、局部器官的血流量第十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

四、藥物的代謝(metabolism)

又稱生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),是指進(jìn)入機(jī)體的藥物在藥酶的影響下所發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化。

1、藥物代謝的器官：主要在肝臟。

2、藥物代謝方式和步驟（1）Ⅰ相反應(yīng)：氧化、還原、水解。（2）Ⅱ相反應(yīng)：結(jié)合第十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

3、藥物代謝酶系（1）專一性酶如膽堿酯酶、單胺氧化酶等（2）非專一性酶一般指存在于肝細(xì)胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)，簡(jiǎn)稱肝藥酶，其中最關(guān)鍵的酶是細(xì)胞色素P-450酶系。

第十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三肝藥酶特點(diǎn)

①選擇性低，能催化多種藥物。②變異性大：個(gè)體差異明顯。③酶活性易受外界因素影響

第十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

藥酶誘導(dǎo)劑凡能提高藥酶活性或增加藥酶生成，從而加速其它藥物及其自身的代謝的藥物。如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平等。

藥酶抑制劑凡能降低藥酶活性或減少藥酶生成，從而減慢其它藥物及其自身的代謝的藥物。如西米替丁、氯霉素、異煙肼等。

第十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

五、藥物的排泄(excretion)

是指藥物以原型或代謝形式，通過不同途徑排出體外的過程。

1、排泄的器官主要：腎次要：肺、膽道、乳腺、唾液腺、汗腺等

第十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、影響因素（1）腎排泄

①腎小球?yàn)V過：因存在“球管平衡”，影響不大。②腎小管分泌：為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要載體，可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如丙磺舒與青霉素合用。③腎小管重吸收：與尿液的pH值有關(guān)。

第十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

（2）膽道

肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation)

藥物從肝細(xì)胞隨膽汁排入腸腔，再由腸壁重吸收入血的過程?？墒寡帩舛认陆稻徛?，作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

（3）其它途徑：如乳腺。因乳汁偏酸性，弱堿性藥物易經(jīng)乳汁排出。

第十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

§3-2藥動(dòng)學(xué)的基本概念

一、血藥濃度——時(shí)間曲線的意義曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)

是坐標(biāo)軸與時(shí)量曲線圍成的面積。AUC反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量，與吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物相對(duì)累積量成比例。二、給藥途徑與藥-時(shí)曲線

第十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三三、生物利用度(bioavailability,F)

是指非血管給藥的藥物進(jìn)入血液循環(huán)的量與所給總藥量之比，它反映一個(gè)藥物制劑被人體吸收利用的程度和速度。F=進(jìn)入血液循環(huán)的藥量（A）/給藥總量（D）×100%

絕對(duì)生物利用度＝口服等量藥物后AUC/靜注定量藥物后AUC

相對(duì)生物利用度=待測(cè)制劑AUC/標(biāo)準(zhǔn)制劑AUC第二十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三意義

●生物利用度可用于評(píng)價(jià)各種藥物制劑的生物等效性，指導(dǎo)臨床合理用藥，查明藥物無效或中毒的原因。

●絕對(duì)生物利用度可用于評(píng)價(jià)同一藥物不同途徑給藥的吸收程度。

●相對(duì)生物利用度可用于評(píng)價(jià)藥物劑型對(duì)吸收率的影響以及同一藥物不同廠家甚至不同批號(hào)的吸收情況。第二十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

四、表觀分布容積

(apparentvolumeofdistribution,Vd)

是假定藥物均勻分布于機(jī)體所需要的理論容積，即藥物在機(jī)體分布平衡時(shí)體內(nèi)藥量（D）與血藥濃度（C）之比值。Vd=D/C第二十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三意義反映藥物分布的廣泛程度或與組織中生物大分子結(jié)合的程度。①推測(cè)藥物分布范圍。②推測(cè)藥物排泄速度。Vd越大，藥物排泄越慢。第二十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三五、速率過程和有關(guān)參數(shù)

1、一級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒比消除）即單位時(shí)間內(nèi)藥量以恒定比例消除。

特點(diǎn)（1）血漿藥物消除速度與血漿內(nèi)藥物濃度成正比。（2）藥物的血漿半衰期是恒定的。第二十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三（1）速率常數(shù)一級(jí)動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)方程dC/dt=－kC積分后得Ct=C0e－KtlnCt=lnC0－kt以常用對(duì)數(shù)表示logCt=logC0－kt/2.303第二十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三k=(logC0－logCt)×2.303t（2）消除半衰期是指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。

t1/2=0.693/k第二十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三意義①藥物分類依據(jù)。②確定給藥間隔時(shí)間。③預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間。④預(yù)測(cè)藥物基本消除的時(shí)間。

第二十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、零級(jí)動(dòng)力學(xué)（恒量消除）即單位時(shí)間內(nèi)以恒定的數(shù)量消除。dC/dt=－k0或Ct=C0－k0tt1/2=C0/2k0

特點(diǎn)（1）血漿藥物消除速度與血漿內(nèi)藥物濃度無關(guān)。（2）藥物的血漿半衰期隨劑量的增加而增加。第二十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

3、非線性動(dòng)力學(xué)某些以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，或者降解受酶活力限制的藥物，在藥物劑量過大，消除能力飽和時(shí)呈現(xiàn)恒量消除，但當(dāng)血藥濃度下降到最大消除能力以下時(shí)，又可轉(zhuǎn)為恒比消除。類似酶動(dòng)力學(xué)的Michaelis-Menten過程－dC/dt=VmC/(km+C)第二十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

4、清除率(clearance,CL)

是指單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除。CL=kVd

它反映肝、腎功能狀態(tài)，在肝、腎功能不全時(shí)CL值會(huì)下降，藥物易在體內(nèi)蓄積。單位時(shí)間內(nèi)清除的藥量等于CL與血藥濃度的乘積。第三十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三六、房室模型

1、一室開放型模型（一室模型）藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率高，在全身體液和各組織器官中分布可迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，此時(shí)的整個(gè)機(jī)體可視作單一房室。一室模型分布藥物從體內(nèi)消除的速率常與血藥濃度成正比。第三十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、二室開放型模型（二室模型）表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同，吸收后首先分布到血流豐富的組織器官，然后再分布到血流較少的組織器官。

中央室：血液及心、肝、腦、肺、腎等

周邊室：肌肉、皮膚、脂肪、骨髓等藥物的消除發(fā)生在中央室

3、分布相與消除相第三十二頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

七、多次用藥和給藥方案

1、等劑量等間隔多次用藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(steadystateconcentration,Css)

恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥的過程中，血藥濃度會(huì)逐漸增高，通常經(jīng)4~5個(gè)半衰期，此時(shí)給藥速率與消除速率相等，血藥濃度維持在一個(gè)基本穩(wěn)定的水平，即稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度，又稱坪值。第三十三頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三第三十四頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

（1）坪濃度的高低與劑量成正比（2）坪濃度上下限的波動(dòng)幅度與給藥劑量或每日用藥總量成正比（3）趨坪時(shí)間：4~5個(gè)半衰期第三十五頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

2、負(fù)荷量與維持量方案當(dāng)給藥間隔等于或接近藥物的半衰期時(shí)，通常將負(fù)荷量定為維持量的兩倍，則可在一個(gè)半衰期達(dá)到坪濃度。

3、間歇用藥與沖擊療法

4、給藥方案?jìng)€(gè)體化第三十六頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三

思考題

1、藥物的體內(nèi)過程包括哪幾個(gè)階段？各自影響因素是什么？

2、某一失眠患者服用一催眠藥200mg后入睡，該藥的t1/2為2h，8h后該患者蘇醒，試問此時(shí)的血藥濃度為多少？

第三十七頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三第四章影響藥效的因素§4-1機(jī)體方面的因素一、年齡和性別的影響二、功能和病理狀態(tài)的影響三、個(gè)體差異和遺傳因素第三十八頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三（一）個(gè)體差異1、量的差別：高敏性和耐受性2、質(zhì)的差異：如變態(tài)反應(yīng)（二）遺傳因素1、藥物吸收和分布異常2、代謝過程異常3、遺傳性高鐵血紅蛋白血癥4、藥物引起溶血性貧血第三十九頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三四、種屬差異（一）動(dòng)物種屬差異（二）人種或民族差異五、心理因素

安慰劑：是指不具有藥理活性，但和臨床試驗(yàn)藥物具有相同形狀的劑型，常用于藥物臨床實(shí)驗(yàn)的空白對(duì)照。第四十頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三§4-2藥物方面的影響一、劑量和劑型的影響1、劑量2、劑型二、給藥途徑和反復(fù)用藥的影響（一）給藥途徑不同給藥途徑影響吸收的快慢排序?yàn)椋何耄炯∪庾⑸洌酒は伦⑸洌旧嘞拢局蹦c＞口服＞粘膜＞皮膚

第四十一頁(yè)，共四十五頁(yè)，編輯于2023年，星期三（二）給藥的時(shí)