凝血和抗凝血平衡紊亂-醫(yī)學(xué)課件

凝血和抗凝血平衡紊亂第一節(jié)

正常機(jī)體凝血和抗凝血的平衡凝血系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)凝血和抗凝血平衡的調(diào)節(jié)一、凝血系統(tǒng)BloodClottingMechanisms內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)凝血瀑布反應(yīng)

coagulationgcascade（一）外源性凝血系統(tǒng)

(ExtrinsiccoagulationPathway)（二）內(nèi)源性凝血系統(tǒng)

(IntrinsiccoagulationPathway)凝血過(guò)程1.凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（II）凝血酶（IIa）

3.纖維蛋白原（I）纖維蛋白（Ia）關(guān)鍵：凝血酶活化二、抗凝血系統(tǒng)Anticoagulation

System體液抗凝

組織因子途徑抑制物絲氨酸蛋白酶抑制物：

ATIII等蛋白C系統(tǒng)肝素細(xì)胞抗凝單核巨噬細(xì)胞

吞噬作用肝細(xì)胞

合成：PC、ATⅢ、PLg

滅活：FⅨa、FⅩa、FⅪa內(nèi)皮細(xì)胞（一）組織因子途徑抑制物TissueFactorPathwayInhibitor(TFPI)來(lái)源：內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生作用：抑制FⅩa活性形成TF-FⅦa-TFPI-FⅩa復(fù)合體，抑制TF-FⅦa（二）絲氨酸蛋白酶抑制物成員：

抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）：凝血酶肝素輔因子Ⅱ（HC-Ⅱ）：凝血酶蛋白酶連接素-1（PN-1）：凝血酶C1酯酶抑制因子(C1esteraseinhibitor)

：KK和活化補(bǔ)體成分α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)：FXIa

α2-巨球蛋白(α2-MG)：凝血酶、FXa

前列環(huán)素（PGI2）、NO、ADP酶(ADPase)等抗凝血酶Ⅲ和肝素AntithrombinⅢ&Heparin抑制凝血酶抗凝血酶Ⅲ抑制Ⅻa,Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa抗凝血酶Ⅲ肝素X100（三）蛋白C系統(tǒng)ProteinCSystem凝血酶原凝血酶血栓調(diào)節(jié)蛋白蛋白SⅤa,Ⅷa失活蛋白C活化完好內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白C受損組織，內(nèi)皮細(xì)胞纖溶酶纖溶酶原纖維蛋白(原)纖維蛋白降解產(chǎn)物激肽釋放酶尿激酶原尿激酶組織纖溶酶原激活物纖溶酶原激活物抑制物抑制作用:三、纖維蛋白溶解(Fibrinolysis)Ⅻa前激肽釋放酶抑制血小板聚集水解Ⅴ,Ⅷ,Ⅻ，凝血酶原機(jī)體抗凝因素Clot-inhibitingFactors激活內(nèi)源性抗凝物質(zhì)激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)血流稀釋、運(yùn)走促凝物質(zhì)和活化的凝血因子單核巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞清除內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物等促凝物質(zhì)，清除激活的凝血因子四、凝血與抗凝血平衡調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞分子網(wǎng)絡(luò)肝臟、脾臟抗凝1.提供物理屏障2.抗血小板作用(PGI2,一氧化氮，ADPase)3.抗凝作用(TFPI,血栓調(diào)節(jié)蛋白，抗凝血酶Ⅲ,肝素樣分子)4.纖溶作用(組織纖溶酶原激活物)（一）血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)促凝1.表達(dá)組織因子、凝血因子Ⅴ和Ⅷ等2.結(jié)合FXIa、FIXa、FX、FXa，使凝血過(guò)程局限化3.分泌多種黏附分子4.分泌纖溶酶原激活物抑制物激活促進(jìn)滅活抑制來(lái)源轉(zhuǎn)化（二）分子網(wǎng)絡(luò)纖溶系統(tǒng)抗凝血系統(tǒng)凝血系統(tǒng)凝血與抗凝血平衡紊亂的基本類型血栓形成：缺血止、凝血功能障礙：出血纖溶功能亢進(jìn):出血第三節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血DisseminatedIntravascularCoagulation(DIC)

實(shí)驗(yàn)室檢查（括號(hào)內(nèi)是正常值）：Hb：70g/L（110~150）RBC：2.71012/L（3.5~5.012/L）外周血：見(jiàn)裂體細(xì)胞血小板：85109/L（100~300109/L）纖維蛋白原：1.78g/L（2~4g/L）凝血酶原時(shí)間：20.9秒（12~14）3P試驗(yàn)：陽(yáng)性（陰性）尿：蛋白+++，RBC++病例：患者，女，26歲,妊娠9個(gè)多月，胎盤(pán)早剝急診入院體檢：昏迷，牙關(guān)緊閉，手足強(qiáng)直；眼球結(jié)膜有出血斑，身體多處有瘀點(diǎn)、瘀斑，消化道出血，血尿；血壓80/50mmHg，脈搏95次/分、細(xì)速；尿少發(fā)生了什么？為什么？4h后復(fù)查：血小板；75109/L，纖維蛋白原：1.6g/L彌散性血管內(nèi)凝血：

由不同原因引起的以全身性血管內(nèi)凝血與抗凝血系統(tǒng)相繼激活為特征的獲得性綜合征DIC概念血液凝固性先升高，后降低廣泛性微血栓形成，后出血DIC特點(diǎn)彌散性：變化發(fā)生于全身多個(gè)部位不局限于局部組織和器官血管內(nèi)凝血：以凝血系統(tǒng)功能障礙為主要特征若不治療，則以凝血始，以出血終表現(xiàn)為出血、休克和器官功能障礙一、DIC的病因和誘因病因感染性疾?。褐饕獮槟摱緮⊙Y，最常見(jiàn)病因細(xì)菌、病毒、螺旋體、真菌、某些寄生蟲(chóng)等感染惡性腫瘤：DIC發(fā)生第二位原因

造血系統(tǒng)惡性腫瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系統(tǒng)腫瘤

婦產(chǎn)科疾?。翰±懋a(chǎn)科、胎盤(pán)早期剝離、羊水栓塞、宮內(nèi)死胎滯留、感染性流產(chǎn)等手術(shù)及創(chuàng)傷：富含TF器官的外科大手術(shù)，前列腺手術(shù)等

其他：毒蛇咬傷、血液系統(tǒng)疾病

誘因單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）功能受損

巨噬細(xì)胞吞噬清除活化的凝血因子功能誘因單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙肝功能嚴(yán)重障礙妊娠

酸中毒

血液的高凝狀態(tài)機(jī)制妊娠血小板及凝血因子增多抗凝及纖溶物質(zhì)減少胎盤(pán)纖溶抑制物增多酸中毒內(nèi)皮受損肝素活性降低凝血因子活性增高血液凝固性↑誘因單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙肝功能嚴(yán)重障礙妊娠

酸中毒

微循環(huán)障礙

血液快速流動(dòng)軸流邊流血液快速流動(dòng)血液快速流動(dòng)血液快速流動(dòng)血液快速流動(dòng)血液流動(dòng)緩慢軸流邊流血液流動(dòng)緩慢軸流邊流血液流動(dòng)緩慢軸流邊流血液流動(dòng)緩慢軸流邊流血液流動(dòng)緩慢軸流邊流血液流動(dòng)緩慢軸流邊流內(nèi)皮細(xì)胞損傷促凝物質(zhì)清除減少誘因單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)功能障礙肝功能嚴(yán)重障礙妊娠

酸中毒

微循環(huán)障礙

不正確應(yīng)用纖溶抑制劑

二、DIC的發(fā)病機(jī)制DIC病理生理環(huán)節(jié)

纖維蛋白沉積的始動(dòng)

——組織因子依賴性血液凝固

傳統(tǒng)的理論：

DIC起因于內(nèi)源/外源凝血途徑的啟動(dòng)

近15年的觀點(diǎn)：DIC由外源凝血途徑(TF/Ⅶa)二.DIC的發(fā)病機(jī)制（一）組織損傷原因：

手術(shù)、創(chuàng)傷、產(chǎn)科意外、腫瘤、感染

機(jī)制：

TF大量表達(dá)，形成TF-FⅦ-FⅦa復(fù)合物，啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)Tissuefactor,TF性質(zhì)：（thromboplastin,CD142),263aa,跨膜糖蛋白表達(dá)：血管內(nèi)細(xì)胞正常時(shí)不表達(dá)，感染時(shí)表達(dá)；血管外細(xì)胞正常時(shí)恒定表達(dá)作用：VII因子受體，含r-羧基谷氨酸（Gla),Ca2+結(jié)合氨基酸DIC時(shí)，TF致血液凝固的依據(jù)：在實(shí)驗(yàn)性敗血癥或內(nèi)毒血癥模型，凝血酶生成呈TF/FⅦa依賴性，沒(méi)有其它凝血因子激活的依據(jù)在實(shí)驗(yàn)性敗血癥模型，抑制TF/FⅦa途徑，可完全抑制凝血酶的生成和纖維蛋白沉積體內(nèi)研究及對(duì)敗血癥病人的觀察證實(shí)：內(nèi)毒素和促炎性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)單核細(xì)胞的組織因子表達(dá)（二）血管內(nèi)皮細(xì)胞受損原因：

內(nèi)毒素、病毒、缺氧

血小板附著受損的內(nèi)皮細(xì)胞表面（單箭頭指示）正常內(nèi)皮細(xì)胞（電鏡掃描）2.膠原暴露，激活內(nèi)凝系統(tǒng)1.釋放TF，激活外凝系統(tǒng)血管結(jié)構(gòu)示意圖3.促進(jìn)血小板黏附、釋放受損VEC產(chǎn)生:FV、vWF等凝血因子增多；VEC產(chǎn)生減少:TEPI、AT-Ⅲ、TM

PGI2等抗凝物質(zhì)ⅫⅫa

膠原

固相激活KPK4.VEC釋放的促凝和抗凝物質(zhì)失平衡機(jī)制：(三)血細(xì)胞損傷

1.紅細(xì)胞損傷原因：血型不符輸血、免疫性溶血機(jī)制：

RBC破壞釋放ADP和磷脂2.白細(xì)胞損傷原因：內(nèi)毒素、白血病機(jī)制：釋放TF和凝血活酶樣物質(zhì)，

啟動(dòng)外凝系統(tǒng)FibrinPlateletsRBCsWhiteThrombusFibrinPlateletsRBCsCoagulationThrombus

HighFlow SlowFlowPlatelets:RoleinThrombosisRBCs,redbloodcells.（四）其它1.急性胰腺炎：

直接激活FⅩ和凝血酶原

增強(qiáng)FⅧ和FⅤ活性，促使凝血酶形成2.羊水栓塞：

富含TF，啟動(dòng)外內(nèi)源性凝血途徑

通過(guò)表面接觸而激活FⅫ，啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑3.異常顆粒入血：轉(zhuǎn)移癌、細(xì)菌直接激活FⅫ4.外源性毒素入血：蛇毒直接激活FⅩ

感染？

DIC三、DIC分期和分型（一）DIC的分期1.高凝期

凝血系統(tǒng)激活，Ⅱa，血液高凝DIC時(shí)，抗凝物的改變：敗血癥患者，體內(nèi)抗凝血酶水平降低至30%；敗血癥狀態(tài)，血漿蛋白C濃度↓原因包括：消耗↑；肝臟合成不足；血管滲漏等TFPI在DIC中的改變：---DIC時(shí)，TFPI中度↓---實(shí)驗(yàn)性菌血癥或內(nèi)毒素誘導(dǎo)的凝血激活，可通過(guò)給予高劑量重組的TFPI而減輕或抑制。DIC時(shí)纖溶活性抑制：實(shí)驗(yàn)性的DIC模型提示：在凝血因子最大限度激活的同時(shí)，纖溶系統(tǒng)功能明顯降低或削弱實(shí)驗(yàn)性的內(nèi)毒素血癥可快速產(chǎn)生纖溶活性↑，而隨之以PAI-1持續(xù)性地增加為主要特點(diǎn)，從而抑制纖溶活性（一）DIC的分期1.高凝期

凝血系統(tǒng)激活，Ⅱa，血液高凝2.消耗性低凝期

凝血物質(zhì)減少，纖溶系統(tǒng)激活，血液凝固性，出血3.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期

纖溶酶，F(xiàn)DP；血液凝固性，出血加重（二）DIC的分型1.按發(fā)生速度：急性亞急性慢性

2.按代償情況代償型失代償型過(guò)度代償型凝血因子消耗=生成消耗>生成消耗<生成DIC程度輕急、重慢性，恢復(fù)期癥狀不明顯典型不明顯四、DIC時(shí)機(jī)體的

功能代謝變化

（一）凝血功能障礙出血

機(jī)制：1.凝血物質(zhì)被消耗2.繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活：凝血因子水解3.血管壁損傷4.纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物的形成出現(xiàn)早、發(fā)生率高、來(lái)勢(shì)兇猛DIC出血（腹主動(dòng)脈瘤術(shù)后）大的主動(dòng)脈血管瘤巨大血管瘤(kasabach-merritt綜合征)凝血因子局部/過(guò)度活化↓“溢流”入體循環(huán)↓DIC內(nèi)皮受損XIIXIIaXIIf纖溶酶原激活物激肽釋放酶臟器栓塞纖溶酶原激活物纖溶酶原纖溶酶水解凝血因子形成FDP出血繼發(fā)纖溶亢進(jìn)FDP概念：

纖維蛋白降解產(chǎn)物，指纖維蛋白（原）被纖溶酶分解后形成的多肽碎片作用：1抑制I多聚體形成2抗IIa3抑制Plt聚集FDP檢測(cè)D-二聚體檢查：纖溶酶水解產(chǎn)生D碎片

免疫學(xué)方法檢測(cè)DD二聚體

繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)指標(biāo)3P試驗(yàn)(plasmaprotaminparacoagunationtest)：XFM可溶

魚(yú)精蛋白XFMFM沉淀DD（二）循環(huán)功能障礙—休克機(jī)制：

1.廣泛微循環(huán)栓塞2.血管床容量擴(kuò)大

微血管擴(kuò)張及通透性

（激肽、組胺、FDP）3.血容量減少4.心輸出量

5.出血有效循環(huán)血量減少（三）器官功能障礙微血栓形成器官缺血，缺氧組織壞死功能衰竭肺—呼吸功能障礙腎—腎功能障礙心—心泵功能障礙腎上腺皮質(zhì)—

華-佛綜合癥垂體—席漢綜合癥

心肌中的微血栓肝內(nèi)微血栓

腎內(nèi)微血栓（纖維蛋白特殊染色）肺泡肺內(nèi)微血栓（四）微血管病性溶血性貧血

（microangiopathichemolyticanemia,MHA)

概念：

紅細(xì)胞受到機(jī)械性損傷而破壞所導(dǎo)致的溶血性貧血特點(diǎn)：

外周血見(jiàn)裂體細(xì)胞（schistocyte)機(jī)制：

1.紅細(xì)胞被機(jī)械性破壞2.紅細(xì)胞變形能力RBC懸掛在纖維蛋白索上（掃描電鏡，左2000，右5200）五、DIC的診斷與防治對(duì)臨床常用的DIC診斷的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)參數(shù)的評(píng)價(jià)沒(méi)有任何單一的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)能夠敏感和特異到肯定性診斷DIC血管可溶性纖維蛋白測(cè)定對(duì)DIC是重要的，敏感性90%~100%，但特異性低，不能定量FDP測(cè)定簡(jiǎn)單/快速(如乳膠凝集試驗(yàn))，但特異性較低，在炎癥、近期外科手術(shù)病人增高D-D(D-二聚體)—主要針對(duì)降解的交聯(lián)纖維蛋白，DIC↑；但創(chuàng)傷/近期外科手術(shù)可↑測(cè)定凝血因子激活標(biāo)志，如凝血酶原活化片斷F1+2，DIC時(shí)↑，但操作試劑復(fù)雜纖維蛋白原對(duì)DIC診斷有幫助，但診斷DIC的敏感性為28%；僅僅在重癥DIC才降低臨床上DIC的實(shí)驗(yàn)診斷，以綜合性指標(biāo)為主，包括血小板計(jì)數(shù)/APTT/PT/FDP試驗(yàn)加上1~2種凝血因子(如FV/FVII);一種抑制物——抗凝血酶III，則比較全面，提高DIC的診斷水平DIC的診斷2001年，國(guó)際血栓/止血學(xué)會(huì)DIC分會(huì)擬定的DIC診斷的一個(gè)“積分”系統(tǒng)。典型DIC的積分診斷標(biāo)準(zhǔn)1.危險(xiǎn)評(píng)估：病人是否存在與典型DIC發(fā)病相關(guān)的潛在性疾??？

如果回答“yes”，進(jìn)入到下面的積分系統(tǒng)，如果“NO”，則終止。2.進(jìn)行綜合性的凝血試驗(yàn)(血小板計(jì)數(shù)/凝血酶原時(shí)間(PT)/纖維蛋白原濃度/可溶性纖維蛋白單體/或纖維蛋白裂解產(chǎn)物(FDP))3.積分綜合性凝血試驗(yàn)結(jié)果血小板計(jì)數(shù)(>100×109/L=0;<100×109/L=1;<50×109/L=2)□纖維蛋白相關(guān)標(biāo)志增高(如可溶性纖維蛋白單體/FDP)(無(wú)增加=0；中度增加=2；明顯增加=3)□PT