銀杏葉凍干粉新建項(xiàng)目可研報(bào)告建議書

項(xiàng)目提出的背景、投資的必要性及意義山東制藥有限公司是于2001年5月在成功收購(gòu)原郯城華銀制藥廠的基礎(chǔ)上組建而成的綜合性制藥企業(yè)。前身為山東郯城華銀制藥廠，始建于1995年，生產(chǎn)的劑型為中成藥片劑和中藥提取物。2002年4月又成功收購(gòu)了破產(chǎn)企業(yè)煙臺(tái)康泰制藥有限公司，增加了15個(gè)化學(xué)藥品的片劑。。目前公司已形成了包括中藥、西藥、抗生素、中藥提取物、保健食品口服液、生化藥、食品七大系列共計(jì)40多個(gè)品種的綜合性制藥企業(yè)，同時(shí)正在研發(fā)的18個(gè)新藥和保健食品正在國(guó)家局的審批中。年實(shí)現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值10500萬(wàn)元，銷售收入8500多萬(wàn)元，利稅1600多萬(wàn)元。山東制藥有限公司位于中國(guó)銀杏之鄉(xiāng)——山東省郯城縣境內(nèi)，西鄰205國(guó)道和京滬高速，交通便利。郯城銀杏資源占整個(gè)中國(guó)銀杏資源的三分之一以上，公司具有巨大的資源優(yōu)勢(shì)。公司注冊(cè)資本3832.44萬(wàn)元，總資產(chǎn)8000多萬(wàn)元。公司全廠職工322人。其中在職職工273人，從事生產(chǎn)人員208人，管理技術(shù)人員92人。技術(shù)人員占職工總數(shù)的32%，其中高級(jí)職稱6人，中級(jí)職稱26人，初級(jí)職稱44人。為適應(yīng)企業(yè)發(fā)展需要，2003年1月開始投資3000多萬(wàn)元，對(duì)公司進(jìn)行了全面的GMP改造,包括新建了1600平米的包括片劑、膠囊劑、顆粒劑的新建固體制劑車間，嚴(yán)格按照GMP要求對(duì)辦公區(qū)、綜合倉(cāng)庫(kù)、質(zhì)檢樓、前處理車間及提取車間精干包的改造、中藥材庫(kù)、凈藥材庫(kù)、空調(diào)主控室、配電室組成、鍋爐及廠區(qū)地面進(jìn)行了硬化等改造工作。形成年產(chǎn)片劑20億片，膠囊劑1億粒，顆粒劑1000萬(wàn)袋，中藥提取物100噸，中藥飲片500噸的生產(chǎn)能力。同時(shí)嚴(yán)格按保健食品GMP和藥品GMP正在改建的能生產(chǎn)10ml口服液3600萬(wàn)支和100ml口服液300萬(wàn)瓶的口服液生產(chǎn)車間正在建設(shè)。目前，本公司形成了能夠生產(chǎn)包括中藥、西藥、抗生素、保健食品口服液、食品、中藥提取物等的綜合性制藥企業(yè)。公司占地面積50980m2，其中預(yù)留面積為8020m2，綠化面積為9670m2，約占總面積31.2%，建筑面積為24000m2。其中質(zhì)量保證部為510m2，生產(chǎn)車間總計(jì)6200m2，倉(cāng)庫(kù)面積為2000m2。2001至2003年連續(xù)被評(píng)為臨沂市醫(yī)藥系統(tǒng)先進(jìn)單位，2004年5月一次性通過了國(guó)家局的GMP認(rèn)證，2004年年底被認(rèn)定為高新技術(shù)企業(yè)，2005年被評(píng)為臨沂市農(nóng)業(yè)重點(diǎn)龍頭企業(yè)。公司堅(jiān)持以市場(chǎng)為中心，以新產(chǎn)品研發(fā)為突破口，堅(jiān)持四個(gè)創(chuàng)新和科學(xué)發(fā)展觀，積極創(chuàng)建先進(jìn)的企業(yè)文化，打造優(yōu)秀的公司品牌和良好的企業(yè)形象，為建成現(xiàn)代化的企業(yè)管理制度并力爭(zhēng)在5年內(nèi)把公司建成魯南地區(qū)產(chǎn)值、利稅、效益、知名度高第二位的大型企業(yè)集團(tuán)制藥企業(yè)。把公司建成一個(gè)集“產(chǎn)、學(xué)、研、銷”于一體的“科、工、貿(mào)”聯(lián)合體，形成年產(chǎn)值10億元，利稅過億元的規(guī)模，使之成為全市醫(yī)藥行業(yè)的第二大知名品牌。1銀杏葉功效成分簡(jiǎn)述銀杏葉具有豐富的活性成分和巨大的藥用功效：概括的說：銀杏樹是目前發(fā)現(xiàn)的當(dāng)今世界上最奇特、對(duì)人類貢獻(xiàn)最大的植物，特別是銀杏葉具有五大成分五大功效，銀杏葉將是世界上最有發(fā)展前景的中藥材，能夠治療世界上很多的疑難雜癥：（1）.黃酮苷類：對(duì)心腦血管疾病，高血脂，高血壓，清除氧自由基具有顯著的療效，是目前世界上治療該類疾病最顯著的藥物。（2）.銀杏內(nèi)酯A、B、C、M類：是血小板活化因子（PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。（3）.白果內(nèi)酯類：白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對(duì)因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。（4）.銀杏酚酸類：可促進(jìn)胃液和膽汗的分泌；具有抗細(xì)菌和消炎的作用；制成無(wú)殘留農(nóng)藥；含有抗真菌物質(zhì)，能夠真正刺激神經(jīng)中樞系統(tǒng)的作用。（5）.聚異戊烯醇類：促進(jìn)造血功能，改善肝臟機(jī)能，對(duì)再生障礙性貧血（白血病），對(duì)各種肝病、糖尿病具有最顯著的療效，是治療這類疾病最具有開發(fā)前景的藥物。1.1銀杏葉主要成分研究情況：自20世紀(jì)60年代開始，許多國(guó)家采用現(xiàn)代分離技術(shù)對(duì)銀杏葉的化學(xué)成分進(jìn)行研究，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)銀杏葉的多方面生物活性與其所含特定化學(xué)成分有關(guān)。德國(guó)WillamarSchwabe首次注冊(cè)了銀杏葉的一種簡(jiǎn)單提取物，并于1972年申請(qǐng)了專利（WSchwabeDE176708和DE2117429），定名為EGb761，將其用于治療心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有顯著療效，且無(wú)毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物（ginkgolides）具有顯著療效，且無(wú)毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物具有增強(qiáng)血小板活化因子（PAF） 拮抗的作用。將銀杏制劑列為治療藥物的國(guó)家有德國(guó)、法國(guó)和中國(guó)，其他國(guó)家均只將其用為保健食品或非處方用藥。美國(guó)開發(fā)出的銀杏保健食品已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)，使人們對(duì)銀杏葉的保健藥用價(jià)值更加重視，對(duì)銀杏葉化學(xué)成分研究也越來越深入。最近不斷從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)一些新的生物活性成分。迄今為止，從銀杏葉中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種化學(xué)成分。這些化學(xué)成分主要有黃酮苷類（flavonoidglycosides）、萜內(nèi)酯類(terpenoids)、聚異戊烯醇類(polyprenols)、6-羥基犬尿喹啉酸(6-hydroxykynurenicacid,6HKA)、有機(jī)酸、銀杏酚酸類(phenolicacids)及烷基酚、烷基酚酸（又稱銀杏酸，ginkgolicacids）、4ˊ-甲氧基吡哆醇(4ˊ-O-methypyridoxine)等。※黃酮類化合物：（1）組成及結(jié)構(gòu)銀杏葉中黃酮類化合物(flavonoids)可分為黃酮、又黃酮和兒茶素等三類化合物，共有36種，主要以苷的形式存在，是銀杏葉的主要藥理成分之一，含量較高，在銀杏葉中含量變化較大。據(jù)作者對(duì)貴州等地330份樣品及銀杏葉生產(chǎn)發(fā)育期間黃酮苷含量的檢測(cè)分析表明：不同地區(qū)、各單株之間變化幅度在0.2%～2.74%；葉中黃酮苷含量＞0.8%者占測(cè)定數(shù)的48.0%；不同生育期間葉中黃酮苷含量相差2倍左右，4月份含量最高，4～6月份呈下降趨勢(shì)，6至10月含量變化不明顯。（2）銀杏黃酮：銀杏黃酮的苷元有7種，即槲皮素（quercetin）、山奈素（kaempferol）、異鼠李素（isorhamnetin）、楊梅素（myricetin）、芹菜素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、三粒小麥黃酮（tricetin）等，前三種是其主要成分。銀杏葉及其提取物（GBE）的質(zhì)量控制中主要檢測(cè)這三種黃酮苷元的含量。銀杏黃酮又稱單黃酮，銀杏葉中3種主要單黃酮類的結(jié)構(gòu)銀杏黃酮中，槲皮素類的化合物有9個(gè)，其糖基主要是葡萄糖和鼠李糖基，有些糖基上還連接有肉桂?；?。山奈素比槲皮素在3ˊ位少一個(gè)酚羥基，極性較小，銀杏葉中山奈素類化合物有8個(gè)。異鼠李素是槲皮素的3ˊ上羥基被甲基化的衍生物，銀杏葉中異鼠李素化合物有4個(gè)。（3）雙黃酮：銀杏葉中的雙黃酮是由兩分子黃酮母核通過C—C鍵聚合而成的一類化合物，一共有6種，即銀杏素（ginkgetin），異銀杏素（isogenkgetin）、穗花杉雙黃酮（amentoflavone）、金錢松雙黃酮（sciadoputydin）、去甲銀杏雙黃酮（bilobetin）、5ˊ-甲氧基去甲銀杏雙黃酮（5ˊ-methoxybilo-betin）等。（4）兒茶素類：兒茶素類化合物具有治療肝中毒的作用和抗腫瘤活性。銀杏葉中的兒茶素類化合物有6種，即兒茶素（catechin）、表兒茶素（epicatechin）、沒食子酸兒茶素（gallocat-echin）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin）、4，8″-兒茶素沒食子兒茶素（4，8″-catechingallocatechin）和4，8″-沒食子兒茶素沒食子兒茶素（4，8″-gallocatechingallocatechin）。（5）銀杏黃酮類化合物的理化性質(zhì)黃酮類為酚性成分，屬多環(huán)多元酚類，由于含有苯并γ-吡酮而形成β-烯醇酮（β-enolone）結(jié)構(gòu)，這種烯醇酮結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特性是黃酮分子中的酚羥基的弱酸性與鐵鹽的顯色反應(yīng)；還能與鋁形成配合物，使光吸收長(zhǎng)移，顯較深的顏色，可用于鑒定黃酮類化合物（即鋁鹽比色法）；同時(shí)酚羥基具有還原性，表現(xiàn)在提取加工過程中的氧化變色，在撮份離時(shí)可加入還原劑進(jìn)行保護(hù)。銀杏黃酮類化合物的苷元多為結(jié)晶體、苷多為無(wú)定性粉末。黃酮苷類由于在結(jié)構(gòu)中引入糖基，故均有旋光性，且多為左旋。銀杏黃酮、黃酮醇及其苷類子含有7，4ˊ-位助色團(tuán)，顏色為深黃色；在紫外光下產(chǎn)生熒光，可用于銀杏黃酮類化合物的定性檢驗(yàn)。銀杏黃酮類化合物的苷元一般難溶于或不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑及稀堿溶液中。銀杏黃酮苷與糖結(jié)合成苷后，水溶性相應(yīng)增大，一般可溶于熱水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中，難溶于乙醚、石油醚、苯、氯仿等有機(jī)溶劑。銀杏黃酮類化合物因分子中具有酚羥基而顯弱酸性，可溶于堿性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺等。※銀杏萜內(nèi)酯：（1）組成和結(jié)構(gòu)銀杏內(nèi)酯化合物屬于萜類化合物，又稱為銀杏萜內(nèi)酯，由倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯組成，是銀杏葉中一類重要的活性成分。白果內(nèi)酯（bilobalide）屬倍半萜內(nèi)酯，是R.T.Major于1967年和K.Weinges1969年分離得到的，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的一個(gè)倍半萜內(nèi)酯化合物。銀杏內(nèi)酯A（GA）、銀杏內(nèi)酯B（GB）、銀杏內(nèi)酯C（GC）、銀杏內(nèi)酯M（GM）、銀杏內(nèi)酯J（GJ）（ginkgolideA、ginkgolideB、ginkgolideC、ginkgolideM、ginkgolideJ）為二萜內(nèi)酯化合物，于1932年由S.Furukawa首次從銀杏葉中分離出來，1967年才由K.Nakanish、M.Maruyama和K.Okabe等人進(jìn)一步分離和確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。白果內(nèi)酯類分子骨架由15個(gè)碳原子組成，具有互相稠合在一起的4個(gè)五元環(huán)，其中有1個(gè)五元碳環(huán)，3個(gè)五元內(nèi)酯碳環(huán)，五元環(huán)上連有1個(gè)天然產(chǎn)物中罕見的叔丁基。白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對(duì)因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。而銀杏內(nèi)酯類化合物的分子骨架由20個(gè)碳原子組成，具有6個(gè)五元環(huán)，其中有2個(gè)五元碳環(huán)，3個(gè)五元內(nèi)酯環(huán)，1個(gè)四氫呋喃環(huán)，2個(gè)五元碳環(huán)以螺環(huán)的形式連接在一起，其余的環(huán)以稠合的方式連接，形成一個(gè)剛性籠狀的特殊立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。銀杏內(nèi)酯分子中均具有天然產(chǎn)物中罕見的叔丁基。銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C、銀杏內(nèi)酯M、銀杏內(nèi)酯J結(jié)構(gòu)差別在于含有羥基數(shù)目和羥基連接的位置不同。銀杏內(nèi)酯均為強(qiáng)血小板活化因子拮抗劑，是銀杏葉中特殊生理活性的關(guān)鍵成分。國(guó)內(nèi)外對(duì)這類成分做了大量化學(xué)、藥理和臨床研究。作者1989年以來對(duì)貴州等地及不同生育期生長(zhǎng)的銀杏葉進(jìn)行了分析測(cè)定，在327多份樣品檢測(cè)結(jié)果中發(fā)現(xiàn)銀杏葉中萜內(nèi)酯含量差異很大，變幅為0.04%～1.17%。0.3%以上者占樣本數(shù)的35.2%；萜內(nèi)酯組分中銀杏內(nèi)酯（GA+GB+GC）含量大于白果內(nèi)酯（BB）含量。不同生育期間葉中萜內(nèi)酯含量相差5～10倍，秋季（9～10月）含量最高。（2）銀杏內(nèi)酯類化合物的理化性質(zhì)銀杏內(nèi)酯類化合物為白色結(jié)晶，味苦，熔點(diǎn)為300℃左右。其中銀杏內(nèi)酯M加熱至280℃分解，無(wú)明顯熔點(diǎn)。因分子中含有羥基和多個(gè)含氧酯基，比一般的倍半萜和二萜類化合物的極性大，易溶于乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中。銀杏內(nèi)酯類化合物對(duì)濃酸和強(qiáng)氧化劑很穩(wěn)定，用濃硝酸溶解銀杏內(nèi)酯類化合物后蒸發(fā)至干，其內(nèi)酯仍不破壞。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中含有多個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。與堿作用生成鹽，可溶于水。將生成的鹽用酸酸化，則生成原來的內(nèi)酯而不溶于水，卻溶解于有機(jī)溶劑，這一特性可用于銀杏內(nèi)酯的提取分離。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中有C1、C2、C3、C7、C8、C10、和C14等7個(gè)手性碳原子，這些手性碳原子的構(gòu)型決定了銀杏內(nèi)酯類化合物的剛性籠狀構(gòu)型及其特殊的生物活性?！郛愇煜┐迹壕郛愇煜┐紝儆诙嘞┐碱悾ɑ蚨噍拼碱悾?，是銀杏葉中存在的一種類酯化合物。由一系列異戊烯基單元首尾相連構(gòu)成的長(zhǎng)鏈化合物，有順式和反式兩種。1982年日本田中康之等從銀杏葉中分離出聚異戊烯醇類化合物，其分子中異戊烯基單元數(shù)為14～22。王成章（1992）等證明我國(guó)銀杏葉也含有樺木聚異戊烯醇型聚異戊烯醇，其分子中異戊烯基單元數(shù)為15～21。這類化合物廣泛存在于哺乳動(dòng)物的肝臟、胰臟和腎臟等器官中，對(duì)維持肝功能，促進(jìn)造血功能能起到重要作用，是一類值得引起重視的，具有廣闊開發(fā)前景的生物活性成分。近年來對(duì)銀杏葉中聚異戊烯醇類化合物進(jìn)行了系統(tǒng)分離、純化及組分鑒定，采用石油醚浸提、硅膠柱吸附、以石油醚-氯仿乙酸乙酯梯度洗脫，獲得聚異戊烯醇產(chǎn)物純度為79.0%，得率為0.4%～0.49%。聚異戊烯醇類化合物的異戊烯基結(jié)構(gòu)單元數(shù)為15～22。研究結(jié)果表明，銀杏葉中聚異戊烯醇類化合物含量隨產(chǎn)地和樹齡不同相差甚大，其中以貴州省正安縣銀杏基地樹葉（2～5年生）中含量最高（12.1mg/g），是貴州省務(wù)川縣老樹葉（15年以上）的8倍左右?！袡C(jī)酸類銀杏葉中含有脂肪酸、羥基酸、莽草酸、氨基酸及6-羥基犬尿喹啉酸（6-HKA）等。6-HKA是廣譜中樞神經(jīng)氨基酸拮抗劑，它作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），能降低腦缺氧，是銀杏葉提取物中一種重要的生物活性成分，近年來已引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，其全面的藥理作用有待進(jìn)一步研究。氨基酸也是銀杏葉中重要的有機(jī)酸。對(duì)銀杏葉中氨基酸測(cè)試結(jié)果表明：銀杏葉中氨基酸含量極其豐富，總氨基酸量為10.7%～15.4%（干基計(jì)），均含有9種必需氨基酸，氨基酸組成合理，必須氨基酸含量占總氨基酸的比值達(dá)39.1%～41.5%，必需氨基酸占非必需氨基酸比值為66.5%～70.9%?！铀帷⑼榛蛹巴榛铀犷愩y杏葉中酚酸類（phenolicacids）據(jù)波蘭MariaEllnain-Woj-taszek（1997）報(bào)道主要有7種，即原兒茶酸（protocatechuicacid）、p-羥基苯酸（p-hydroxybenzoicacid）、香草酸（vanillicacid），咖啡酸（caffeicacid）、p-香豆酸（p-coumaricacid）、隊(duì)員魏酸（ferulicacid）、綠原酸（chlorogenicacid）。近年來，酚酸及其酯的生物活性引起了廣泛的關(guān)注。其中阿魏酸、香豆酸、咖啡酸及綠原酸可促進(jìn)胃液和膽汗的分泌。香豆酸、香草酸和咖啡酸有抗細(xì)菌和消炎的作用，原兒茶酸是一種抗真菌物質(zhì)，綠原酸還有刺激神經(jīng)中樞系統(tǒng)的作用。經(jīng)HPLC法分析了銀杏葉，根和種皮中的7種游離酚酸，其含量分別為19.9μg/g鮮葉；345μg/g根和2.71μg/g種皮中。經(jīng)水解后，原兒茶酸是主要組分，含量最高達(dá)272μg/g（鮮），主要存在于葉和根中。烷基酚及烷基酚酸屬于長(zhǎng)鏈苯酚類化合物，目前所說的銀杏酸主要指這類化合物，其中有白果酸（ginkgolicacid）、氫化白果酸（hydroginkgolicacid）、銀杏酚（bilobol）、白果酚（ginkgol），這些成分可能與致過敏、致突變有關(guān)，是銀杏葉提取物中毒副作用成分，銀杏葉提取物（GBE）中要控制其含量在5μg/g以下。據(jù)作者研究，我國(guó)銀杏葉銀杏酸含量為500～2000μg/g，并采用現(xiàn)代分離手段，控制GBE產(chǎn)品銀杏酸含量在2～3μg/g。另外，4ˊ-甲氧基吡哆醇（4ˊ-O-methmylpyridoxine，MPN）是白果的主要毒性成分（毒害神經(jīng)），也存在于銀杏葉中，據(jù)德國(guó)波恩大學(xué)AnsgarArenz等（1996）報(bào)道，在銀杏葉中4ˊ-甲氧基吡哆醇含量2～4mg/kg。這種毒素不僅為維生素B6的拮抗劑，并能在大腦中抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化為4-氨基丁酸（GABA），其毒性反應(yīng)主要引起陣發(fā)性痙攣、神經(jīng)麻痹等。※一般營(yíng)養(yǎng)成分銀杏葉中含有多種營(yíng)養(yǎng)成分，據(jù)作者對(duì)貴州不同地區(qū)銀杏葉測(cè)定結(jié)果表明：其蛋白質(zhì)、糖、維生素C、胡蘿卜素、維生素E及礦質(zhì)元素鈣、磷、鐵、氟、銅、錳、鋅、鉻、鈷、硼、硒等含量極豐富，是食品資源的重要原料。1.2.國(guó)外對(duì)銀杏葉開發(fā)研究情況在距今1.7億年前的中生代，銀杏類植物遍布全世界，成為地球上分布最廣泛地植物群落。直到目前，除了南極洲和赤道兩側(cè)外，在地球上中生代沉積的巖石中，均已發(fā)現(xiàn)了葉形和脈序與現(xiàn)代銀杏非常相似的銀杏類植物葉化石。大約到了距今一百萬(wàn)年前的第三紀(jì)末和第四紀(jì)初，整個(gè)地球氣候變冷，北半球發(fā)生了強(qiáng)大的冰川運(yùn)動(dòng)，隨之植物群落也發(fā)生了根本性的變化。銀杏類植物抗不住這一嚴(yán)寒的侵襲，大部分地區(qū)的銀杏類植物全部滅絕，在亞洲大陸也頻于絕種。只在東亞——中國(guó)、朝鮮、韓國(guó)和日本的局部地區(qū)被保留下來，成為當(dāng)今具有重大科學(xué)價(jià)值的“活化石”。隨著人類社會(huì)的不斷向前發(fā)展，這一孑遺植物又在世界各地繁衍起來。銀杏在日本分布于北到本州青森縣，南達(dá)九州鹿兒島的廣大地區(qū)。在日本：研制出了十余種銀杏系列化妝品投放國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)，開辟了銀杏加工利用增值的新途徑。銀杏列為中藥，最早見于十四世紀(jì)吳瑞的《日用本草》、李時(shí)珍的《本草綱目》。日本學(xué)者山下太藏、左藤文比生（1930）和中尺浩（1941）分析出銀杏葉片中含有黃酮。70年代初，我國(guó)北京制藥廠及日本藥物學(xué)家分別用銀杏葉提取物——黃酮甙類，制造出用于治療心血管和腦血管疾病的片劑、針劑。法國(guó)學(xué)者從銀杏葉片中分離出銀杏精B，它可抑制血小板活化因子的活性，同時(shí)還可防止過敏反應(yīng)。銀杏外種皮的腐蝕作用，多年來已引起銀杏產(chǎn)區(qū)人們的關(guān)注。葉秀蓮等（1987）從銀杏外種皮中提取出銀杏酸和銀杏酚，成為治療小兒腦膜炎藥物的主要原料。盡管如此，銀杏種仁中卻含有有毒物質(zhì)，食用過量會(huì)引起中毒。本世紀(jì)40年代，在波蘭的拉卡夫，專門建立了銀杏種植園。另外，在法國(guó)巴黎、保加利亞、匈牙利、前蘇聯(lián)的克里米亞半島南岸及高加索一帶也栽植著銀杏，并能安全越冬。在意大利帕杜阿植物園，也栽植著自中國(guó)引種的銀杏。隨著藥物科學(xué)研究事業(yè)的向前發(fā)展和銀杏廣泛引種于世界各地，近三百年來，國(guó)外植物學(xué)家逐漸開始對(duì)銀杏作深入細(xì)致地植物學(xué)研究，其中凱普費(fèi)（kaempfer）是歐洲第一個(gè)研究銀杏的植物學(xué)家。1690年他觀察了栽植在日本的銀杏，隨后對(duì)銀杏作了植物學(xué)描述和記載，但他比我國(guó)有關(guān)銀杏的記載卻晚了430多年。凱普費(fèi)率先提出“Ginkgo”這個(gè)名字。1771年林奈（Linnaeus）采納了這個(gè)名稱，并根據(jù)許多標(biāo)本上葉片具有深裂的特征，用“biloba”作為種名。1896年，在植物科學(xué)史上，記載著一項(xiàng)轟動(dòng)世界的重要發(fā)現(xiàn)，日本東京帝國(guó)大學(xué)小石川植物園的助教平瀨作五郎發(fā)現(xiàn)了具有運(yùn)動(dòng)機(jī)能的銀杏精子，并繪制出了銀杏精子外形圖。他的發(fā)現(xiàn)得到了當(dāng)?shù)貜氖轮参镄螒B(tài)解剖學(xué)研究的井健次郎博士、德國(guó)植物形態(tài)學(xué)家哥貝爾和英國(guó)植物化石學(xué)家斯科物等人的承認(rèn)。平瀨作五郎成為世界上最早發(fā)現(xiàn)銀杏具有精子的科學(xué)家。他在植物科學(xué)史上的偉大貢獻(xiàn)，將會(huì)永遠(yuǎn)載入史冊(cè)。Arnott詳細(xì)研究了1000多枚銀杏葉片后，第一次揭示出銀杏葉片大約有10%具有葉脈聯(lián)合的現(xiàn)象。Favre—Duchartre(1956)在法國(guó)巴黎地區(qū)，對(duì)銀杏生殖周期作了詳細(xì)觀察和研究，獲得了銀杏達(dá)到種子成熟大約需要14個(gè)月的結(jié)論。Tuleck等（1960）報(bào)道了起源于班葉銀杏愈傷組織的一個(gè)精氨酸型突變細(xì)胞系，對(duì)此引起了許多植物學(xué)家的關(guān)注。在銀杏雌雄性的鑒別上，在原來形態(tài)鑒別的基礎(chǔ)上，巖崎文雄（1980）首先提出了同功酶鑒別法，隨后他又提出化學(xué)鑒別法。這兩種方法在生產(chǎn)實(shí)踐上都可推廣應(yīng)用，70年代日本從我國(guó)進(jìn)口大量銀杏樹葉，從中提煉出治療心血管疾病和腦血管疾病的黃酮甙藥物，首次用于臨床，療效很好，這在當(dāng)時(shí)轟動(dòng)了整個(gè)醫(yī)藥界。直到1989年秋季新加坡廣播電視臺(tái)還繼續(xù)播送這一消息。日本對(duì)白果多次作了食品成分分析，提出了各組成的含量。日本是非常講究食品結(jié)構(gòu)的國(guó)家，日本人民每餐必吃5～6個(gè)白果。目前白果已成為日本人民必不可少的食品。白果在職貯藏期間易發(fā)生硬化和變質(zhì)，是果品貯藏亟待解決的問題。巖崎滿里子（1984）作了這方面的試驗(yàn)研究，他設(shè)計(jì)了五種試驗(yàn)貯藏條件，結(jié)果表明，以低溫低濕密閉貯藏和低溫密閉貯藏為最好。齋藤明（1979）首先進(jìn)行了從花粉發(fā)生愈傷組織，再?gòu)挠鷤M織誘導(dǎo)器官分化的嘗試，獲得了完整的銀杏單倍植株，成為銀杏科研的世界創(chuàng)舉。美國(guó)的伊利諾斯州是美國(guó)著名的“銀杏之鄉(xiāng)”，1978年6月該州的銀杏愛好者們組建了一個(gè)“金色化石樹”協(xié)會(huì)，以促進(jìn)該州102個(gè)縣銀杏的研究和發(fā)展。該協(xié)會(huì)成員雖然喜歡銀杏，但不喜歡中國(guó)古代起的“鴨掌”這個(gè)不雅致的名字，也不喜歡園藝家起的恰如其分的名字“白果樹”。因此，該協(xié)會(huì)發(fā)起人Ronsiss建議改為“金色化石樹”，一是因?yàn)殂y杏是“活化石”；二是因?yàn)榍锛撅h揚(yáng)著金色的樹葉，二者連在一起組成“金色化石樹”。1984年，該協(xié)會(huì)又改組成“國(guó)際金色化石樹協(xié)會(huì)”，除南非以外，會(huì)員分布于世界各地，1984年有會(huì)員800多名，到1992年已發(fā)展至1000多名，這個(gè)組織的建立不僅促進(jìn)了美國(guó)銀杏事業(yè)的發(fā)展，也促進(jìn)了世界銀杏事業(yè)的發(fā)展。目前世界各國(guó)都在積極引種和栽植銀杏，有的作為科研試材，有的作為用材和采收白果。在植物學(xué)研究迅速發(fā)展的情況下，銀杏的科學(xué)稠密將逐漸被揭開。銀杏的食用、藥用和保健價(jià)值，在國(guó)外已受到重視，并積極進(jìn)行開發(fā)利用。國(guó)際市場(chǎng)上銀杏非常走俏，供貨不足，特別是日本、香港、德國(guó)對(duì)我國(guó)要求供貨最為迫切，積極與我國(guó)洽淡擴(kuò)大銀杏進(jìn)口業(yè)務(wù)。國(guó)外以日本、韓國(guó)和德國(guó)對(duì)銀杏綜合開發(fā)利用最有成效，主要用于食品、醫(yī)藥、保健品和化妝品。據(jù)最近幾年的統(tǒng)計(jì)，年銷售額達(dá)40億美元，每公斤銀杏黃酮甙國(guó)際市場(chǎng)的銷售價(jià)為400美元。日本的果農(nóng)、加工廠家和商業(yè)企業(yè)，對(duì)銀杏形成了產(chǎn)、供、銷一條的服務(wù)體系。目前東京白果市場(chǎng)的銷售量日益增長(zhǎng)，價(jià)格一直呈上漲趨勢(shì)。目前，日本市場(chǎng)上銀杏的零售價(jià)每公斤為1500～2500日元。名古屋市還建立了白果專營(yíng)市場(chǎng)。日本市場(chǎng)上銷售的白果都是小包裝，每包200克、300克、400克、500克。白果已成為日本國(guó)民每餐必備的佳膳。他們除把銀杏做成雞蛋糕、亍酷等外，還加工成罐頭、冷凍食品等在市場(chǎng)上進(jìn)行常年供應(yīng)。優(yōu)良品種金兵衛(wèi)7月中旬即可上市，為應(yīng)市場(chǎng)急需，可賣出高價(jià)錢。常溫下白果保鮮期僅為2～3個(gè)月，為提高商品價(jià)格，延長(zhǎng)供貨時(shí)間，日本采取了低溫（2℃）、高濕（相對(duì)濕度：85～90%）的保鮮措施，貯藏期可達(dá)6個(gè)月。日本對(duì)銀杏種核也劃分了分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。日本國(guó)內(nèi)的銀杏年產(chǎn)量不能保證市場(chǎng)的常年供應(yīng)，因此僅福岡一縣每年還需從中國(guó)和韓國(guó)進(jìn)口約100噸銀杏。銀杏在日本被廣泛用于保健食品和醫(yī)藥，這對(duì)日本發(fā)展銀杏生產(chǎn)，起到了積極地促進(jìn)作用。自70年代以來，銀杏葉的開發(fā)利用在國(guó)外已引起人們的極大興趣，國(guó)外對(duì)銀杏葉的開發(fā)利用已十分重視。1966年，德國(guó)醫(yī)藥科學(xué)有首先發(fā)現(xiàn)了銀杏葉中含有通血脈和降低膽固醇的藥用成分，隨后科學(xué)家們先后在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)了幾百種藥用成分。從此，銀杏葉的綜合開發(fā)利用便開始了。德國(guó)Schwabe制藥業(yè)公司出口的銀杏葉制劑專用名稱為Tcbonjn，有針劑、液劑、靜脈注射用針劑、糖衣片及長(zhǎng)效緩稀片等五種制劑。從銀杏葉中提煉出來的黃酮甙，具有改善腦血管循環(huán)及控制周圍血管失調(diào)的作用，是治療高血壓、腦動(dòng)脈硬化、糖尿病和心血管疾病的良藥，且長(zhǎng)期使用無(wú)毒副作用。西歐市場(chǎng)上有大量的銀杏葉制劑出售，頗受用戶歡迎。從70年代中期起，德國(guó)每年從韓國(guó)進(jìn)口達(dá)1000萬(wàn)美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為2500美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。前述五種制劑，在德國(guó)年銷售額達(dá)600萬(wàn)美元。法國(guó)天然及合成制藥業(yè)公司出口的銀杏葉制劑專用名稱為Tanakan，是一種液劑。法國(guó)天然及合成制藥業(yè)公司自1975年開發(fā)此產(chǎn)品以來，僅此一種制劑，年銷售金額高達(dá)6000萬(wàn)美元。銀杏葉制劑，近幾年在德國(guó)和法國(guó)被作為降血壓的特效藥。自1968年韓國(guó)成立銀杏研究院以來，即對(duì)銀杏葉的藥用成分進(jìn)行了深入的研究，特別是近幾年，韓國(guó)注意對(duì)銀杏葉的綜合加工利用和研究。韓國(guó)企業(yè)界把銀杏葉作為除高麗參以外的又一大保健品資源，銀杏研究院和制藥、食品、化妝品企業(yè)的研究所，都在積極研究將銀杏葉藥用成分用于藥品、食品、化妝品的途徑，在此方面也取得了不少成果。韓國(guó)制藥業(yè)公司已從銀杏葉中提煉出解毒劑、抗真菌劑、抗生素癌劑豐治療哮喘、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物以及食品、化妝品添加劑。從銀杏葉中提煉的食品和化妝品添加劑已進(jìn)入商品化階段。韓國(guó)各制藥業(yè)企業(yè)每年在國(guó)內(nèi)收購(gòu)銀杏樹葉3000～4000噸用于制造藥品。據(jù)韓國(guó)有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國(guó)和國(guó)際上擁有廣闊的市場(chǎng)。在韓國(guó)境內(nèi)，這些產(chǎn)品的高層規(guī)模每年為1000億元（約740韓國(guó)元合1美元）。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá)20億美元。韓國(guó)各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。目前韓國(guó)制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國(guó)和法國(guó)的制藥業(yè)廠家每年從韓國(guó)進(jìn)口1200噸銀杏樹葉，價(jià)值約350萬(wàn)美元。韓國(guó)東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得1億美元的利潤(rùn)。該公司用銀杏樹葉作原料成功的生產(chǎn)出“靜克敏”，可預(yù)防和醫(yī)治高血壓、糖尿病和心臟病，還可兼作解毒劑。在美國(guó)銀杏葉機(jī)構(gòu)化采收后，通過氣干處理，使含水量達(dá)到12%，把干燥后的銀杏葉打成180公斤一捆，然后再運(yùn)到歐洲的加工廠去加工。每100公斤銀杏葉可制得1公斤提取物（黃酮類、萜類、苦內(nèi)酯等8種化合物）。每公斤提取物售價(jià)為3萬(wàn)美元。這些提取物除醫(yī)藥應(yīng)用外，還可做成保健食品、保健飲料、巧克力糖、口香糖和其他食品。近幾年，日本兒玉株式會(huì)社每年向西歐市場(chǎng)出口銀杏樹葉達(dá)數(shù)百噸。瑞典每年從中國(guó)進(jìn)口大量用于治療心絞痛、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化和腦血管痙攣等疾病的銀杏葉干浸膏藥。80年代以來，世界上許多國(guó)家對(duì)銀杏葉藥物藥理化學(xué)成分及臨床效果進(jìn)行了廣泛地研究。銀杏葉提取物在亞洲和歐洲國(guó)家中年銷售額在5億美元以上。二、項(xiàng)目市場(chǎng)前景分析：銀杏為目前世界上較為成熟的植物提取物，以銀杏提取物為原料制成的各種制劑，科學(xué)家的應(yīng)用于藥物、保健食品、功能性飲料等產(chǎn)品。銀杏制劑是近年暢銷的中成藥品種，在心腦血管用藥中處于比較重要的地位。在全球的天然藥物中，銀杏制劑是用量最大的品種之一。中國(guó)的銀杏制劑市場(chǎng)在1997—2000年曾經(jīng)快速增長(zhǎng)，各地大量種植銀杏樹、開辟種植園。2000—2002年，銀杏制劑藥物的各種劑型均受市場(chǎng)歡迎，片劑、注射劑成為制劑市場(chǎng)的主導(dǎo)劑型。膠囊、滴劑也展示了良好的發(fā)展?jié)摿ΑＴ谥袊?guó)生產(chǎn)銷售銀杏制劑的企業(yè)30余家，有銀杏制劑的原研企業(yè)——德國(guó)威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國(guó)博?！嫫丈鷩?guó)際制藥公司（達(dá)納康）、北京雙鶴制區(qū)股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（999銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡(luò)欣通）等。但具備國(guó)藥準(zhǔn)字的產(chǎn)品占少數(shù)。從銀杏葉制劑醫(yī)院市場(chǎng)集中度看，德國(guó)威瑪舒培大藥廠、浙江康恩貝制藥公司、上海中藥制藥一廠、廣東深圳海王藥業(yè)有限公司等5家企業(yè)的市場(chǎng)占有率達(dá)到81.6%。其中德國(guó)威瑪舒培大藥廠金納多占有最大用藥份額為26.9%。法國(guó)博?！嫫丈扑幖瘓F(tuán)2002年全球銷售收入7.04億歐元。從黏土中提取有效成份而制成的治療兒童腹瀉藥思密達(dá)和從銀杏葉中提取有效成分而制成的藥物達(dá)納康，在去年其全部產(chǎn)品銷售額中占據(jù)著34.8%的份額。韓國(guó)第三大跨國(guó)公司SK研發(fā)的治療高血壓的銀杏葉提取藥物，2002年銷售額達(dá)到1300萬(wàn)美元，超過中國(guó)同類最好企業(yè)。貴州益佰制藥的“銀杏達(dá)莫”注射液在處方藥市場(chǎng)的進(jìn)攻咄咄逼人，營(yíng)銷手段豐富多彩，10萬(wàn)大獎(jiǎng)滿天飛，臨床推廣手冊(cè)、單面更是精心策劃，益佰制藥作為民營(yíng)制藥的生力軍，勇猛有余，如能實(shí)施良好的客戶關(guān)系策略，將成為中國(guó)制藥領(lǐng)土完整域的一匹黑馬。中國(guó)的銀杏制劑市場(chǎng)目前仍然處于嬰兒時(shí)期，未來的空間巨大。國(guó)產(chǎn)品種和進(jìn)口品種可以說仍然處于同一起跑線上，各自具備成為領(lǐng)跑者的機(jī)會(huì)。銀杏葉制劑產(chǎn)品已被世界所公認(rèn).目前主要的市場(chǎng)情況如下:目前的我國(guó)市場(chǎng)現(xiàn)狀僅處在一個(gè)剛認(rèn)識(shí)、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國(guó)的市場(chǎng)空間是巨大的，是不可限量的。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達(dá)120億元，并每年80%的速率遞增，這是其他任何中藥材所沒有的。國(guó)內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國(guó)人對(duì)銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)處在一個(gè)剛剛萌芽的階段。如凍干粉針等至今是一片空白，還沒有國(guó)家新藥，處在研究階段，主要靠進(jìn)口。國(guó)內(nèi)的銀杏葉粗提物80%以上出口到國(guó)外。國(guó)外市場(chǎng)：從70年代中期起，德國(guó)每年從韓國(guó)進(jìn)口達(dá)1000萬(wàn)美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為2500美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。80年代從中國(guó)進(jìn)口銀杏葉。據(jù)80年代初統(tǒng)計(jì)，世界年銷售額達(dá)40億美元。90年代初，韓國(guó)各制藥業(yè)企業(yè)每年在國(guó)內(nèi)收購(gòu)銀杏樹葉3000～4000噸用于制造藥品。據(jù)韓國(guó)有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國(guó)和國(guó)際上擁有廣闊的市場(chǎng)。在韓國(guó)境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為1000億韓元。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá)20億美元。韓國(guó)各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。目前韓國(guó)制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國(guó)和法國(guó)的制藥業(yè)廠家每年從韓國(guó)進(jìn)口1200噸銀杏樹葉，價(jià)值約350萬(wàn)美元。韓國(guó)東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得1億美元的利潤(rùn)。國(guó)外市場(chǎng)如歐美市場(chǎng)、日韓市場(chǎng)已經(jīng)是越來越成熟，消費(fèi)群體對(duì)銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識(shí)越來越深刻，越來越龐大。外國(guó)從80年代中期對(duì)中國(guó)的銀杏葉進(jìn)行掠奪式的搶購(gòu)。銀杏葉原料和提取物市場(chǎng)穩(wěn)步上升。銀杏葉制劑市場(chǎng)一直是新藥開發(fā)的熱門，由于產(chǎn)品的前景好，市場(chǎng)廣闊，利潤(rùn)空間大。但真正開發(fā)轉(zhuǎn)化為大生產(chǎn)而投放于市場(chǎng)的產(chǎn)品僅僅是銀杏葉片、膠囊等低附加值產(chǎn)品，真正的高附加值產(chǎn)品至今是空白，隨著心腦血管疾病的患病率正在逐年不斷的增大，因此，銀杏葉制劑產(chǎn)品的市場(chǎng)前景是不容置疑的。從03年開始進(jìn)行應(yīng)來了銀杏葉開發(fā)的第二個(gè)高峰期，有專家預(yù)測(cè)說銀杏葉產(chǎn)品的開發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動(dòng)中國(guó)人對(duì)銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步提高，帶動(dòng)中國(guó)銀杏產(chǎn)業(yè)的更大發(fā)展。本產(chǎn)品銀杏葉凍干粉產(chǎn)品將填補(bǔ)世界空白，正常投產(chǎn)后將實(shí)現(xiàn)年銷售收入10億元，利稅3.5億元。三、項(xiàng)目研究工作概況（一）功能主治及命名依據(jù)本品具活血化瘀通經(jīng)活絡(luò)之功效，用于缺血性腦中風(fēng)。中醫(yī)辯證屬中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證，癥見半身不遂，口知歪斜，言語(yǔ)匯謇澀或不語(yǔ)，感覺減或消失，面色恍白，氣短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足腫脹，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)、細(xì)緩或細(xì)弦者。本品由銀杏葉一味藥制成，劑型為凍干粉劑。根據(jù)新藥審批辦法《有關(guān)中藥新藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定·命名原則》中主要藥物加劑型的方法，命名為注射用銀杏葉凍干粉。（二）處方來源，選題目的、選題依據(jù)注射用銀杏葉凍干粉的處方為科研方。銀杏在我國(guó)有漫長(zhǎng)的藥用、食用史，素有活化石之稱。據(jù)《食療本草》記載，其可用于心悸怔中，肺虛咳喘等癥。特別是近十年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)銀杏葉提取物（GEB）進(jìn)行了較深入的研究。鑒于西藥在治療中風(fēng)病時(shí)尚不能避免嚴(yán)懲的副作用，故我公司科研人員把傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代藥理研究成果相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代制藥工藝技術(shù)研制而成具有臨床療效確切、使用安全，起效迅速的中藥二類新藥——注射用銀杏葉凍干粉。中風(fēng)又名卒中。本病起病急驟，證見多端，變化迅速，與風(fēng)性善行數(shù)變的特征相似，故以中風(fēng)名之。是以卒然昏仆，不省人事，伴口眼歪斜，半身不遂，語(yǔ)言不利，或不經(jīng)錯(cuò)仆而僅以僻不遂為主的一種疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：其發(fā)生的主要因素在于患者平素氣血虧虛，與心、肝、腎三臟陰陽(yáng)失調(diào)，加之憂思惱怒，或飲酒飽食，或外邪侵襲等誘因，以致氣血運(yùn)行受阻，肌膚筋脈失于濡養(yǎng)：或陰虧于下，肝陽(yáng)暴張，陽(yáng)化風(fēng)動(dòng)，血隨氣逆，挾痰挾火，橫竄經(jīng)隧，蒙蔽清竅，而形成上實(shí)下虛，陰陽(yáng)互不維系的危急證候。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中是指“發(fā)展迅速，具有血管源性腦功能局灶性障礙，并且持續(xù)時(shí)間超過24小時(shí)或引起死亡的臨床癥候群”。因?yàn)樗褐杆心X血管病的突然發(fā)作，故又稱：“腦血管意外”。將腦血管病分為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血、腦梗塞、腦血管痙攣等。引起腦座中的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥，血液高粘滯綜合癥等疾病。因此中風(fēng)病是中老年人最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高，致殘率高的特點(diǎn)。我國(guó)近年統(tǒng)計(jì)表明腦卒中發(fā)病率為120～180/10萬(wàn)人，患病人數(shù)約500～600萬(wàn)人。每年死于腦卒中者約100萬(wàn)人，幸存者約3/4不同程度喪失勞動(dòng)能力，重度致殘者占40%以上，每年新發(fā)病約130～150萬(wàn)人，其中60萬(wàn)以上的病例為腦梗塞患者。因此，如何提高腦血管病在恢復(fù)期的治愈率，改善患者的生存質(zhì)量，已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重要課題。西醫(yī)學(xué)治療缺血性腦卒中的方法主要有以下：增加腦血流量，包括顱內(nèi)外動(dòng)脈旁路搭橋術(shù)，能使座中的死亡率和再發(fā)率減少20%；由于缺血性腦卒中80%以上是由血栓或栓塞造成的，因此，鏈激酶和尿激酶等溶栓劑常作為腦栓塞的常規(guī)治療，能改善病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀促進(jìn)神經(jīng)功能擴(kuò)張半球周圍的正常血管床，但往往不能增加缺血區(qū)血的流量；抗血小板和抗凝治療經(jīng)證明是有臨床療效的方法，抗血小板藥物臨床主要有ASP、潘生丁、噻氯吡啶等，此類藥物可顯著降低腦卒中的復(fù)發(fā)率。甘露醇、速尿、腎上腺糖皮質(zhì)激素是腦卒中胖子水療法的主要措施之一，迅速使用脫水劑能減輕癥狀或拯救生命。鈣離子拮抗劑，阿片受體拮抗劑，血小板激活因子拮抗劑對(duì)缺血性腦傷有保護(hù)治療作用。上述治療對(duì)于急性期挽救病人的生命起到了積極的作用。但西醫(yī)往往重治療，輕康復(fù)，忽略了病人恢復(fù)期功能的治療，且從西醫(yī)角度來看，目前對(duì)恢復(fù)期尚無(wú)積極有效的治療方法，中醫(yī)治療本病強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，結(jié)合中醫(yī)的針炙、推拿、藥浴等方法，對(duì)于降低腦卒中后的致死率，致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)恢復(fù)期的基礎(chǔ)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為氣虛，陰虛，兼夾標(biāo)實(shí)主要為血瘀。本虛者，因年老體虛，腎精虧虛，而“肝腎同源”，故腎精虧虛可致肝血不足，肝腎陰虛，陰虛無(wú)以制陽(yáng)，則風(fēng)陽(yáng)亢張，上擾清竊，或操持過度，形神失養(yǎng)，致陰血暗耗，虛陽(yáng)化風(fēng)，擾動(dòng)為患；或房室不節(jié)，縱欲傷精，致水虧于下，火旺于上，發(fā)為本病。瘀血者多因正氣虛衰，氣虛運(yùn)血無(wú)力，血腦瘀滯；或暴怒傷肝，肝陽(yáng)暴亢，血隨氣逆，上壅清竊，瘀結(jié)于腦脈；或肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，發(fā)為本病，因此治療上強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，祛邪與扶正并舉。再結(jié)合中醫(yī)的針灸、推拿、藥浴等方法，更與西醫(yī)相配合，從整體上調(diào)調(diào)機(jī)體的失衡狀態(tài)，可改善大腦局部的神經(jīng)及血管功能，對(duì)于降低腦卒中后的致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著的作用。目前，用于治療腦卒中恢復(fù)期的中草藥近百種，現(xiàn)代藥學(xué)研究和臨床研究均證實(shí)對(duì)該病有確切的療效，且新藥不斷出現(xiàn)，但是隨著我國(guó)人口老齡化問題的日趨嚴(yán)重，腦中風(fēng)病人急劇上升，治療腦中風(fēng)恢復(fù)期的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明銀杏葉中含有黃酮類化合物，萜類化合物等生物活性成份，這些成份具有相當(dāng)強(qiáng)烈的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)過剩的自由基，阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機(jī)體的免疫力等。其黃酮類成份，能擴(kuò)冠；改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，還有高層這敏，抗休克、抗器官移植排斥反應(yīng)等作用，是首選的治療心腦血管疾病的天然藥物。因此，開發(fā)和利用銀杏葉治療心、腦血管疾病有著廣闊的前景。（三）制備工藝及其研究資料制備工藝工藝研究用正交試驗(yàn)法確定最佳提取工藝。（四）與質(zhì)量有前的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料銀杏葉為現(xiàn)行版藥典收載藥材，有據(jù)可查。（五）臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及臣草說明我們對(duì)該藥組方擬定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。1、鑒別對(duì)本品銀杏葉采用薄層色譜法鑒別，斑點(diǎn)清晰，故列入標(biāo)準(zhǔn)中。2、含量測(cè)定本品每瓶含總黃酮醇苷不得少五25.0mg、每瓶含銀杏總內(nèi)酯不得少于12.0mg。并經(jīng)中試，連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，初步制定了臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。（六）臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料經(jīng)過三個(gè)月的正常室溫下放置考核，本品在臨床研究用藥品包裝，在常溫下質(zhì)量是穩(wěn)定的，直接與藥物接觸的包裝材料對(duì)藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性無(wú)影響。（七）臨床試驗(yàn)用樣品及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的3倍）產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)。（八）與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料銀杏葉凍干粉iv7.416、2.472、0.824g生藥/kg能顯著降低局灶性腦缺血再灌注后大鼠腦組織的梗塞范圍和含水量，改善其神經(jīng)行為。腦組織勻漿生化指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低腦組織中MDA含量，升高SOD含量。腦組織病理切片顯示該藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用明顯。表明該藥對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性局灶性腦缺血有顯著的保護(hù)作用。銀杏葉凍干粉iv能明顯縮短實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血大鼠的翻正反射恢復(fù)時(shí)間，還能顯著降低腦缺血再灌注后腦組織中伊文思藍(lán)的含量。即降低腦血管通透性，表明該藥對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血有保護(hù)作用。銀杏葉凍干粉iv能明顯增加小鼠急性不完全性腦缺血后2h內(nèi)的存活數(shù)，表明該藥對(duì)小鼠急性不完全性腦缺血有保護(hù)作用，iv的ED50為3.25g/kg（95%可信限為2.68—51.7g/kg）。Iv后10min即開始起效，達(dá)峰時(shí)間20min左右，持續(xù)時(shí)間可達(dá)120min以上。同一劑量組iv的效應(yīng)強(qiáng)于ig。還能明顯延長(zhǎng)小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時(shí)間，表明該能提高小鼠耐缺氧的能力。銀杏圳凍干粉iv給藥對(duì)麻醉犬的腦血浪量，腦血管阻力，血壓，心率和心電均無(wú)明顯影響。銀杏葉凍干粉對(duì)PAF誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集有明顯抑制作用。對(duì)ADP誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集抑制作用較弱。該藥iv和PAF誘導(dǎo)兔體內(nèi)血小板聚集也有明顯抑制作用；該藥對(duì)血小板無(wú)明顯影響。Iv時(shí)可降低兔紅細(xì)胞壓積和全血粘度，尤其是對(duì)高切變速率的全血粘度改善作用更明顯，高劑量組對(duì)低、高切變速率時(shí)全血粘度均可有改善作用。Iv可明顯抑制大鼠和家兔動(dòng)——靜脈旁路血栓形成。Iv可明顯延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間。（九）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料家犬麻醉（戊巴比妥鋼i.v30mg/kg）狀態(tài)下，靜脈滴注銀杏葉凍干粉大、中、小三個(gè)劑量（2.7、0.9、0.3g/kg生藥三劑量），總體積10ml/kg，對(duì)給藥5、10、15、30、60、90、120分鐘測(cè)定的血壓（SBP、DBP、BP）、呼吸頻率、振幅、體溫、心率、心電圖（P、QRS、ST、T波間期、振幅）參數(shù)，均無(wú)明顯變化。銀杏葉凍干粉大、中、小三個(gè)劑量組（9.0、4.5、1.5g/kg生藥三劑量），按0.1ml/10g體重小鼠腹腔注射，藥后30分鐘，對(duì)小鼠腹腔注射45mg/kg戊巴比妥鈉，動(dòng)物的睡眠時(shí)間與生理鹽水對(duì)照組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p>0.05）；對(duì)小鼠腹腔注射25mg/kg戊巴比妥納動(dòng)物入睡個(gè)數(shù)大劑量組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.05）；對(duì)小鼠10分鐘內(nèi)自發(fā)活動(dòng)次數(shù)，大、中劑量組與對(duì)照組比較p<0.05。綜上所述：銀杏葉凍干粉上述劑量對(duì)犬血壓、呼吸、體溫、心電圖無(wú)影響；高劑量與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用，能增加小鼠入睡個(gè)數(shù)；對(duì)小鼠自主活動(dòng)有一定抑制作用。（十）動(dòng)物急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料銀杏葉凍干粉小鼠靜脈注射的，最大給藥量小鼠死亡率為30%，iv急性毒性試驗(yàn)無(wú)法測(cè)出LD50，小鼠iv最大耐受量為21.3g生藥/kg，相當(dāng)于的臨床用藥的128倍（臨床擬用量為10g生藥/60kg/日，即0.167g生藥/kg）。銀杏葉凍干粉小鼠腹腔注射最大給藥量小鼠死亡率為15%，ip給藥無(wú)法LD50,經(jīng)試驗(yàn)結(jié)果表明銀杏葉凍干粉小鼠腹腔注射LD50大于53.4g生藥/kg，相當(dāng)于臨床擬量的320倍。（十一）動(dòng)物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料1、大白鼠長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)取Sprague-Dawley大鼠80只，試驗(yàn)分高（600mg提取物/kg）\k(190mg提取物/kg)、低（60mg提取物/kg）劑量組及5%葡萄糖注射液對(duì)照組，每組動(dòng)物20只，雌雄各半。腹腔注射，每天一次，每周給藥6天，試驗(yàn)周期為13周。各試驗(yàn)組留1/2動(dòng)物以觀察4周恢復(fù)期變化。結(jié)果表明，大鼠的行為活動(dòng)、皮毛色澤及糞便均屬正常。攝食量未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用的有關(guān)的異常變化。高、中、低劑量組動(dòng)物的體重增長(zhǎng)與對(duì)照組相比無(wú)顯著差異。主要的臟器生量及其九與對(duì)照組比較未見顯著性差異。血液學(xué)和血液生化學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，高、中、低劑量組大鼠血液所檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組比較未見明顯由于藥物所所的異常變化。病理切片結(jié)果顯示，個(gè)別主要臟器均有不同程度輕度改變，通過Ridit分析，非藥物本身所引起的病理改變，肺臟的改變可能系病毒或細(xì)菌感染所致，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)注意肝臟指標(biāo)的變化。據(jù)此推測(cè)，高中低劑量邊疆腹腔注射給予該藥13周，大志未表現(xiàn)出明顯的毒性反就。在本試驗(yàn)條件下，諞藥ip給藥13周，對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為600mg提取物/kg。若人以60kg計(jì)，銀杏注射液對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量（600mg提取物/kg）約相當(dāng)于人用劑量的120倍（人用劑量為300mg提取物/天/60kg人）。2、狗長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)本試驗(yàn)觀察該藥邊疆靜脈注射（iv）給藥13周Beagle犬所發(fā)生的各種反應(yīng)，以評(píng)估該藥的安全性。Beagle犬24只，試驗(yàn)分藥物高（300mg提取物/kg）、中（95mg提取物/kg）、低（30mg提取物/kg）組及空白對(duì)照組（5%葡萄糖注射液）。每組動(dòng)物6只，雌雄各半。靜脈注射，每日一次，每周6次，試驗(yàn)周期為13周。各試驗(yàn)組準(zhǔn)備2只動(dòng)物觀察4周恢復(fù)期變化。結(jié)果表明，靜脈注射該藥13周后對(duì)犬的血常規(guī)、血清生化、尿常規(guī)和攝食量等均未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用有關(guān)的異常變化。動(dòng)物的活動(dòng)狀況在給藥后一切正常。與對(duì)照組相比，各給藥組的犬體重及體重增長(zhǎng)正常且在同周內(nèi)無(wú)顯著差異。犬心電圖各項(xiàng)指標(biāo)正常。組織切片檢查表明，在所有受檢臟器中均未見明顯的病理改變。犬心電圖各項(xiàng)指標(biāo)正常。組織切片檢查表明，在所有受檢臟器中均未見明顯的病理改變。在本試驗(yàn)條件下，銀杏葉凍干粉iv給藥13周對(duì)犬的無(wú)毒劑量為300mg提取物/kg，約相當(dāng)于人用劑量的60倍（人用劑量為300mg提取物/天/60kg人）。（十二）處方組成及功能主治。用中醫(yī)藥理論闡述適應(yīng)病癥的病因、病機(jī)、治法與方解略（十三）臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案及供臨床醫(yī)師參閱的藥理、毒理研究結(jié)論綜述。由我公司臨床藥理專家設(shè)計(jì)完成。（十四）補(bǔ)充資料——安全性試驗(yàn)注射用銀杏葉凍干粉對(duì)Beagle犬肢靜脈血無(wú)溶血及紅細(xì)胞凝集，對(duì)健康豚鼠和Beagle犬無(wú)過敏反應(yīng)，對(duì)家兔肌肉注射未見注射部位肌肉組織有異常改變。對(duì)家兔耳靜脈滴注無(wú)明顯血管刺激反應(yīng)，對(duì)家兔無(wú)致熱原反應(yīng)。經(jīng)以上試驗(yàn)，結(jié)果表明該制劑是安全的。四、藥材指紋圖譜（一）銀杏葉藥材HPLC指導(dǎo)紋圖譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)1、名稱、漢語(yǔ)拼音【名稱】銀杏葉【漢語(yǔ)拼音】Yinxingye2、來源【基源】本品為銀杏科植物銀杏GinkgobilobaL.的干燥葉?！井a(chǎn)地】江蘇泰州。【采收期】9-10月?！井a(chǎn)地加工】秋季葉尚綠時(shí)采收，及時(shí)干燥。3、供試品溶液的的制備（略）4、對(duì)照品溶液的制備（略）5、測(cè)定方法（略）照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》）2000年版一部附錄（ⅥD）測(cè)定。色譜條件和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（略）測(cè)定法（略）6、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)（1）指紋圖譜（略）（2）共有指紋峰的標(biāo)定：（略）（3）共有指紋峰面積的比值；（略）（4）非共有峰面積；（略）（2）銀杏葉藥材HPLC指紋圖譜檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)起草說明1、名稱、漢語(yǔ)拼音（略）2、來源；（略）3、供試品溶液的制備；（略）4、對(duì)照品溶液的制備；（略）5、測(cè)定方法；（略）照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》）2000年版一部附錄（ⅥD）測(cè)定。儀器和試劑Waters600E泵；Waters996PAD檢測(cè)器；Millennium32工作站；717自動(dòng)進(jìn)樣器。色譜條件：（略）測(cè)定方法的選擇；（略）流動(dòng)相的確定；（略）檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇：（略）穩(wěn)定性試驗(yàn)取批次為3的樣品。按供試品溶液制備方法制備供試品，分別在0，1，22，24，30小時(shí)檢測(cè)指紋圖，結(jié)果見表1，2。結(jié)果表明各色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間和峰面積的比值基本沒有明顯的變化，符合指紋圖的要求。精密度試驗(yàn)取批次為3的樣品，按供試品溶液制備方法制備供試品，邊疆進(jìn)樣5次，檢測(cè)指紋圖，結(jié)果見表3，4。結(jié)果表明各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和單峰面積大于或等于10%總峰面積的色譜峰面積的比值基本一致，符合指紋圖的要求。重現(xiàn)性試驗(yàn)取批次為3的樣品5份，按供試品溶液制備方法制備供試品，檢測(cè)指紋圖，結(jié)果見表5，6。結(jié)果表明各共有峰的相對(duì)保留時(shí)間和單峰面積大于或等于10%總峰面積的鈀譜峰面積的比值基本一致，符合指紋圖的要求。五、臨床方案——以血塞能注射液為對(duì)照藥評(píng)價(jià)銀杏葉凍干粉，治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期（瘀血阻絡(luò)型中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)）的有效性和安全性的分層隨機(jī)、多中心臨床研究。（一）試驗(yàn)背景資料并根據(jù)《新藥審批原則》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》及新藥的功能主治和藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)等資料制定臨床方案。（二）試驗(yàn)?zāi)康闹饕^察銀杏葉凍干粉治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期患者的療效及安全性和不良反應(yīng)。病例入選者應(yīng)符合動(dòng)脈粥樣硬化腦梗塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合瘀血阻絡(luò)引起的中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。本次試驗(yàn)是采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲、多中心試驗(yàn)方法進(jìn)行。（三）倫理要求向受試者說明銀杏葉凍干粉的臨床用途，本次試驗(yàn)的目的，給藥方法及療程，需要進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及由此采取的搶救治療的措施等；實(shí)驗(yàn)必須征得受試者的自愿同意，并由本人簽署知情同意書方可實(shí)行。（四）病例入選診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1986年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)會(huì)修訂的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》及在此基礎(chǔ)上制定的新的中風(fēng)中醫(yī)診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)）。（1）主癥：半身不遂，口舌歪斜，神志昏蒙，舌強(qiáng)言謇或不語(yǔ)，偏身麻木。（2）次癥：頭痛、眩暈、瞳神變化，飲水發(fā)嗆，目偏不瞬，共濟(jì)失調(diào)。（3）急性起病。（4）病發(fā)多有誘因，未發(fā)前常有先兆癥狀。（5）好發(fā)年齡多在40歲以上。具有主癥2個(gè)以上或一個(gè)主癥兩個(gè)次癥，急性起病，結(jié)合舌象、脈象、誘因、先兆、年齡等方面的特點(diǎn)即可確定診斷。不具備上述條件，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果亦可確診。2、中醫(yī)辯證中經(jīng)絡(luò)、瘀血阻絡(luò)證。癥見：半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)不利，偏身麻木，口角流涎，舌質(zhì)暗或有瘀點(diǎn)瘀斑，舌苔薄白，脈沉澀。3、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1989年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第二次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議第三次修訂的《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》）動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗塞①常于安靜狀態(tài)下發(fā)??；②大多數(shù)發(fā)病時(shí)無(wú)明顯頭痛和嘔吐；③發(fā)病可較緩慢，多逐漸進(jìn)展，或呈現(xiàn)階段性進(jìn)行，多與腦動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，也可見于動(dòng)脈炎、血液病等；④一般發(fā)病后1-2日內(nèi)意識(shí)清楚或輕度障礙；⑤有頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和/或椎一基底動(dòng)脈系統(tǒng)癥狀和體征；⑥腰穿腦脊液一般不應(yīng)含血；⑦CT檢查發(fā)現(xiàn)腦梗塞部位。4、中風(fēng)分期標(biāo)準(zhǔn)（1）急性期：發(fā)病在2周以內(nèi)。（2）恢復(fù)期：發(fā)病2周至半年。（3）后遺癥期：發(fā)病半年以上。六、臨床實(shí)施方案銀杏葉凍干粉臨床試驗(yàn)根據(jù)《新藥審批原則》，采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲、多中心試驗(yàn)方法進(jìn)行。（一）試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)1、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：本次試驗(yàn)是采用隨機(jī)、對(duì)照、單盲、多中心的研究方法，病例分組采用簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法。將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)的合格受試者，采用隨機(jī)方法按1∶1∶1比例隨機(jī)分入治療A組、治療B組與對(duì)照組。整個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)擬在五家醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行，治療A組120例，治療B組120例，對(duì)照組120例。每家醫(yī)院試驗(yàn)病例數(shù)72例，每組觀察病例數(shù)不小于20例。2、受試對(duì)象符合試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)單位的住院和門診病人。門診病人應(yīng)嚴(yán)格控制可變因素，保證受試者單純按試驗(yàn)方案用藥。1、試驗(yàn)分組與用藥方法本品治療缺血性腦中風(fēng)恢復(fù)期患者，故在受試準(zhǔn)備期進(jìn)行藥物洗脫1周，以避免其他藥物治療效應(yīng)的影響。治療A組：銀杏葉凍干粉，以5%～10%葡萄糖注射液100ml稀釋后靜脈滴注，每日一次。對(duì)照組：血塞通注射液5ml，以5%～10%葡萄糖注射液100ml稀釋后滴注，每日一次。療程：每一療程為兩周。3、合并用藥：臨床試驗(yàn)過程中，可配合西醫(yī)的支持療法及使用，自由劑清除劑，腦代謝改善劑等療法，但不得使用血小板激活因子拮抗劑類藥物。（二）藥品編盲本試驗(yàn)為隨機(jī)、單盲、平行對(duì)照的多中心臨床試驗(yàn)，用于藥品隨機(jī)編盲的隨機(jī)數(shù)字表由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員提供，利用SHIFT+RAN#健計(jì)算器隨機(jī)產(chǎn)生。按試驗(yàn)中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。并由與本次試驗(yàn)無(wú)關(guān)人員完成藥品編盲及應(yīng)急信件的準(zhǔn)備工作，其中藥品經(jīng)隨機(jī)編盲后的藥品編號(hào)即為隨機(jī)號(hào)。分藥結(jié)束后，盲底將一式二份。七、療效性判定（一）對(duì)治療前后患者的神志、言語(yǔ)、肢體運(yùn)動(dòng)功能等主癥進(jìn)行綜合評(píng)定參照1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。1、疾病療效判定標(biāo)準(zhǔn)2、臨床療效評(píng)定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3、中醫(yī)證候改善程度的判定注：計(jì)算公式（尼莫地平法）為[（治療前積分—治療后積分）/治療前積分]×100%。八、項(xiàng)目進(jìn)展已獲臨床批件.臨床批件或新藥證書轉(zhuǎn)讓九、項(xiàng)目投資及建設(shè)情況第二章市場(chǎng)需求預(yù)測(cè)一、市場(chǎng)預(yù)測(cè)1.國(guó)內(nèi)市場(chǎng)：目前的我國(guó)市場(chǎng)現(xiàn)狀僅處在一個(gè)剛認(rèn)識(shí)、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國(guó)的市場(chǎng)空間是巨大的，是不可限量的。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達(dá)120億元，并每年80%的速率遞增，這是其他任何中藥材所沒有的。國(guó)內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國(guó)人對(duì)銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識(shí)處在一個(gè)剛剛萌芽的階段。國(guó)內(nèi)的消費(fèi)意識(shí)還較低，技術(shù)水平還較落后，很多研究成果因缺少資金很難轉(zhuǎn)為生產(chǎn)力，如凍干粉針等至今是一片空白，還沒有國(guó)家新藥，主要靠進(jìn)口，但價(jià)格又很昂貴，大多數(shù)國(guó)內(nèi)的消費(fèi)群體還消費(fèi)不起。中國(guó)的銀杏葉制劑開發(fā)就處在這樣一個(gè)怪圈中。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)一片空白，銀杏葉制劑的治療效果以被世界所公認(rèn)，市場(chǎng)前景不可估計(jì)。國(guó)際市場(chǎng)的銀杏葉制劑產(chǎn)品如注射劑類產(chǎn)品幾百多元一支，實(shí)際成本也（除去開發(fā)費(fèi)用）只有幾元一支，屬于高附加值產(chǎn)品。雖然銀杏葉提取物市場(chǎng)經(jīng)歷了1998年進(jìn)入市場(chǎng)低谷至2004年整整6年的最低市場(chǎng)低谷，但沒有影響到制劑產(chǎn)品的價(jià)格，并且一直居高不下。從今年開始進(jìn)行全力的反彈，迎來了銀杏葉開發(fā)的第二個(gè)高峰期，有專家預(yù)測(cè)說五年之內(nèi)銀杏葉開發(fā)的將持續(xù)走高，將推動(dòng)中國(guó)人對(duì)銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步發(fā)展。這一定能帶動(dòng)銀杏葉制劑產(chǎn)品的大量消費(fèi)創(chuàng)造了條件。2.國(guó)外市場(chǎng)從70年代中期起，德國(guó)每年從韓國(guó)進(jìn)口達(dá)1000萬(wàn)美元的銀杏葉提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為2500美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。80年代從中國(guó)進(jìn)口銀杏葉。據(jù)80年代初統(tǒng)計(jì)，世界年銷售額達(dá)40億美元。90年代初，韓國(guó)各制藥業(yè)企業(yè)每年在國(guó)內(nèi)收購(gòu)銀杏樹葉3000～4000噸用于制造藥品。據(jù)韓國(guó)有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國(guó)和國(guó)際上擁有廣闊的市場(chǎng)。在韓國(guó)境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為1000億韓元。在美國(guó)，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá)20億美元。韓國(guó)各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場(chǎng)調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)。目前韓國(guó)制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國(guó)和法國(guó)的制藥業(yè)廠家每年從韓國(guó)進(jìn)口1200噸銀杏樹葉，價(jià)值約350萬(wàn)美元。韓國(guó)東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得1億美元的利潤(rùn)。國(guó)外市場(chǎng)如歐美市場(chǎng)、日韓市場(chǎng)已經(jīng)是越來越成熟，消費(fèi)群體對(duì)銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識(shí)越來越深刻，越來越龐大。外國(guó)從80年代中期對(duì)中國(guó)的銀杏葉進(jìn)行掠奪式的搶購(gòu)。每公斤提取物最高售價(jià)達(dá)到過3萬(wàn)美元。這些提取物除醫(yī)藥應(yīng)用外，還可做成保健食品、保健飲料、巧克力糖、口香糖和其他食品。1998年達(dá)到了最低谷。2003年開始反彈，從04年開始進(jìn)行全力的反彈，應(yīng)來了銀杏葉開發(fā)的第二個(gè)高峰期，有專家預(yù)測(cè)說五年之內(nèi)銀杏葉開發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動(dòng)中國(guó)人對(duì)銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步發(fā)展。特別是從2003年全國(guó)各地反饋來的信息表明，已有供不應(yīng)求的態(tài)勢(shì)，國(guó)內(nèi)銀杏葉提取物（GBE）由原來的每公斤30美元左右，已上升到60美元，國(guó)際市場(chǎng)更是供不應(yīng)求，法、德等國(guó)的高質(zhì)量提取物已升至在每公斤800美元。在非洲市場(chǎng)，銀杏葉制劑產(chǎn)品倍受歡迎，被當(dāng)作“神物”市場(chǎng)前景相當(dāng)好。銀杏葉制劑年銷售額達(dá)260億美元，而且逐年增長(zhǎng)。二、銷售預(yù)測(cè)銀杏葉中主要含有銀杏總黃酮、銀杏內(nèi)酯、白果內(nèi)酯、聚異戊烯醇等活性成分，如黃酮類：對(duì)心腦血管疾病，高血脂，高血壓，清除氧自由基具有顯著的療效，是目前世界上治療該類疾病最顯著的藥物。如銀杏內(nèi)酯A、B、C、M類：是血小板活化因子（PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。如白果內(nèi)酯類：白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對(duì)因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。聚異戊烯醇促進(jìn)造血功能，改善肝臟機(jī)能，對(duì)再生障礙性貧血（白血?。?，對(duì)各種肝病、糖尿病具有最顯著的療效，是治療這類疾病最具有開發(fā)前景的藥物。產(chǎn)品功效奇特，市場(chǎng)前景是相當(dāng)廣闊的。預(yù)計(jì)建成投產(chǎn)后高質(zhì)量銀杏葉及銀杏及內(nèi)酯凍干粉針劑、白果內(nèi)酯凍干粉針劑、聚異戊烯醇凍干粉針劑市場(chǎng)價(jià)格400元/支，以產(chǎn)量200萬(wàn)支計(jì)算，銷售收入8億元。滴丸按市場(chǎng)價(jià)格1.5元計(jì)算，按1億粒計(jì)算銷售收入1.5億元，軟膠囊1000萬(wàn)粒按市場(chǎng)單價(jià)5元計(jì)算，銷售收入5000萬(wàn)元，原料2000公斤，一半自用，一半用于出口按市場(chǎng)價(jià)6.2萬(wàn)美元千克（折合人民幣每千克50萬(wàn)元），銷售收入5億元。共計(jì)年銷售收入15億元，年利潤(rùn)5億元。公司經(jīng)過多年的發(fā)展，銷售網(wǎng)絡(luò)遍布國(guó)內(nèi)外，銷售渠道一方面除了面向進(jìn)出口公司面向國(guó)外市場(chǎng)外，另一方面與國(guó)內(nèi)的很多銀杏制劑生產(chǎn)廠家有著密切的業(yè)務(wù)聯(lián)系，同時(shí)企業(yè)內(nèi)部制劑產(chǎn)品需求一部分用于生產(chǎn)銀杏葉口服液、銀杏片國(guó)內(nèi)銷售及出口非洲市場(chǎng)，因此銷售工作是本項(xiàng)目中最容易的工作。同時(shí)狠抓銷售隊(duì)伍建設(shè)，面向全國(guó)廣招銷售精英，著力打造一支精干的銷售隊(duì)伍。計(jì)劃在全國(guó)各大、中城市分設(shè)銷售機(jī)構(gòu)，以優(yōu)良的售前、售后服務(wù)拓寬銷售渠道，以優(yōu)秀的廣告策劃樹立公司良好的企業(yè)形象，從而增加企業(yè)及產(chǎn)品知名度，產(chǎn)品市場(chǎng)前景將會(huì)更加廣闊。公司嚴(yán)格按按照最新技術(shù)工藝要求和GMP要求對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行全程監(jiān)控。本項(xiàng)目設(shè)計(jì)力求選用國(guó)內(nèi)先進(jìn)設(shè)備，自控水平較高，注重節(jié)能降耗，以達(dá)到提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低產(chǎn)品成本從而降低售價(jià)，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的目的。因此，本項(xiàng)目無(wú)論從產(chǎn)品品種、產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品價(jià)格等方面都有很強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，只要抓住這次市場(chǎng)機(jī)會(huì)，能夠在最短的時(shí)間內(nèi)收回投入。第十三章投資估算一、投資估算1、概述：根據(jù)項(xiàng)目?jī)?nèi)容，本估算包括三個(gè)車間、化驗(yàn)室、動(dòng)力站、污水處理站等工程項(xiàng)目的工藝設(shè)備等估算投資額為2億元，包括流資6200萬(wàn)元和新藥開發(fā)資金1800萬(wàn)元。2、采用定額、指標(biāo)、費(fèi)用、費(fèi)率和設(shè)備價(jià)格2．1建筑工程：九六年版《山東省建筑工程綜合預(yù)算定額》和《山東省臨沂市工程建設(shè)材料預(yù)算價(jià)格》并參考類似工程預(yù)算指標(biāo)估列。2．2安裝工程：《化工建設(shè)概算定額》2．3定型設(shè)備：各生產(chǎn)廠提供的定型設(shè)備現(xiàn)行出廠價(jià)格。2．4非標(biāo)設(shè)備：采用機(jī)械工業(yè)部、化學(xué)工業(yè)部《非標(biāo)設(shè)備計(jì)價(jià)辦法匯編》2．5建筑工程的綜合費(fèi)率按臨沂市有關(guān)規(guī)定。二、資金來源本項(xiàng)目總投資估算為2億元，其中：固定資產(chǎn)投資為1.2億元，流動(dòng)資金6200萬(wàn)元，新藥開發(fā)資金為1800萬(wàn)元。主要通過合作或融資的方式獲得，少部分資金由公司籌得。第十四章經(jīng)濟(jì)效益分析一、編制依據(jù)該項(xiàng)目品種銷售價(jià)格是根據(jù)國(guó)家對(duì)新藥給予企業(yè)的定價(jià)權(quán)，參照國(guó)外、國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品的現(xiàn)行價(jià)格，確定了該項(xiàng)目品種的價(jià)格。1、生產(chǎn)規(guī)模及產(chǎn)品產(chǎn)量該項(xiàng)目產(chǎn)品正常年生產(chǎn)規(guī)模原料200噸，凍干粉針劑600萬(wàn)支。2、項(xiàng)目計(jì)算期該項(xiàng)目擬3年建成，第四年即可試產(chǎn)，生產(chǎn)負(fù)荷達(dá)到設(shè)計(jì)能力的80%，第五年后到100%，滿負(fù)荷生產(chǎn)，生產(chǎn)壽命期18年，計(jì)算期為20年。3、項(xiàng)目投資估算本項(xiàng)目總投資估算為2億元，其中：固定資產(chǎn)投資為12000萬(wàn)元，流動(dòng)資金估算為6200萬(wàn)元。二、產(chǎn)品成本估算總成本費(fèi)用估算正常年份為2.19億元，成本費(fèi)用估算說明如下：1、原材料及公用系統(tǒng)價(jià)格本項(xiàng)目產(chǎn)品所需的各種原材料、輔助材料及燃料動(dòng)力價(jià)格均以現(xiàn)行市場(chǎng)價(jià)格為基礎(chǔ)。估計(jì)：黃酮甙按市場(chǎng)價(jià)60美元/公斤，包括其他輔料共計(jì)約3900萬(wàn)元2、工資及福利估算：該項(xiàng)目新增定員118人，工資及附加費(fèi)按8000元/人，年提取福利基金比例按工資總額的20%，預(yù)計(jì)工資及福利費(fèi)用113.28萬(wàn)元。3、固定資產(chǎn)折舊和無(wú)形資產(chǎn)及遞延資產(chǎn)攤銷計(jì)算在固定資產(chǎn)投資中，除土地費(fèi)用進(jìn)入固定資產(chǎn)原值外，其余費(fèi)用均為無(wú)形及遞延資產(chǎn)。固定資產(chǎn)原值為1.35億元，按綜合折舊率5‰計(jì)算折舊，折舊年限為12年，年折舊額為807.42萬(wàn)元。無(wú)形資產(chǎn)為6000萬(wàn)元，按10年攤銷，年攤銷費(fèi)用為600萬(wàn)元。遞延資產(chǎn)為800萬(wàn)元，按5年攤銷，年攤銷費(fèi)用為160萬(wàn)元。4、修理費(fèi)用計(jì)算修理費(fèi)按年提取，全年提取300萬(wàn)元5、借款利息計(jì)算流動(dòng)資金如果按借款計(jì)算，利息計(jì)入財(cái)務(wù)費(fèi)用，正常年應(yīng)計(jì)利息為500萬(wàn)元。6、其他費(fèi)用計(jì)算其他費(fèi)用是在制造費(fèi)用、銷售費(fèi)用、管理費(fèi)用扣除工資及福利費(fèi)、折舊費(fèi)、攤銷費(fèi)、修理費(fèi)后的費(fèi)用，估算如下：6．1制造費(fèi)用的其他費(fèi)用按工資總額的50%計(jì)提，約提取70萬(wàn)元6．2銷售費(fèi)用中的其他費(fèi)用按銷售收入的10%計(jì)提，約提取1.5億元6．3管理費(fèi)用中的其他費(fèi)用按車間成本的9%計(jì)提，約提取450萬(wàn)元上述三項(xiàng)費(fèi)用之和為1.552億元，計(jì)入其他費(fèi)用。三、財(cái)務(wù)評(píng)價(jià)依據(jù)本項(xiàng)目評(píng)價(jià)采用投資利潤(rùn)率。即投資利潤(rùn)率、投資利稅率及內(nèi)部收益四、銷售收入本項(xiàng)目產(chǎn)品正常年銷售收入為15億元，正常年銷售利潤(rùn)總額為2億元，所得稅按利潤(rùn)的33%提取，全年提所得稅0.66億元。五、盈利能力分析所得稅后財(cái)務(wù)凈現(xiàn)FNPV（I0=15%）1.34億元所得稅后財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率FIRR為67.0%所得稅后投資回收期滿0.8年以上各數(shù)據(jù)說明，稅后的FIRR為67.0%大于零，靜態(tài)投資回收期0.8年，無(wú)投資風(fēng)險(xiǎn)，說明盈利能力滿足產(chǎn)業(yè)要求，所以該項(xiàng)目在財(cái)務(wù)上是可考慮接受的。根據(jù)損益表和固定資產(chǎn)投資估算表計(jì)算主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)：年凈利潤(rùn)總額1.34投資利潤(rùn)率=———————————×100%=——————-×100%=67%固定資產(chǎn)投資+流動(dòng)資金2六、盈虧平衡分析以生產(chǎn)能力利用率表示的盈虧平衡點(diǎn)年固定成本2.19BEP=—————————————————×100%=————————×100%=17.02%年銷售收入-年可變成本-年銷售稅金附加15-0.8-1.34計(jì)算結(jié)果表明該項(xiàng)目只要達(dá)到設(shè)計(jì)能力的17.02%時(shí)，收與支即可達(dá)到平衡，企業(yè)就可以保本，因此該項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)性較小。從以上財(cái)務(wù)評(píng)估看，財(cái)務(wù)內(nèi)部收益率高于行業(yè)基準(zhǔn)收益率，投資回收期短，項(xiàng)目有一定的抗風(fēng)險(xiǎn)能力，因此該項(xiàng)目從財(cái)務(wù)上講是可行的。第十五章評(píng)價(jià)結(jié)論一、綜合評(píng)價(jià)1、產(chǎn)品方案和建設(shè)規(guī)模銀杏葉制劑產(chǎn)品質(zhì)量超過國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品，完全可達(dá)到出口產(chǎn)品要求。為滿足市場(chǎng)需求，提高產(chǎn)量和質(zhì)量，改善生產(chǎn)環(huán)境，對(duì)現(xiàn)有的工藝設(shè)備進(jìn)行技術(shù)改造，其產(chǎn)品方案是合理的。建設(shè)規(guī)?？紤]了市場(chǎng)容量和企業(yè)承受能力，項(xiàng)目所需物料供應(yīng)有保障。企業(yè)有十多年的銀杏葉制劑研究和制藥生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，技術(shù)優(yōu)勢(shì)較強(qiáng)。本項(xiàng)目擬定的產(chǎn)品規(guī)模是有廣闊的市場(chǎng)前景的。因此建設(shè)規(guī)模是合適的。2、技術(shù)水平可靠性項(xiàng)目產(chǎn)品是由山東制藥有限公司分別與上海復(fù)旦大學(xué)、貴州藥物研究院、合肥工業(yè)大學(xué)合作工藝的基礎(chǔ)上經(jīng)過多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上改造而成的，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝國(guó)內(nèi)先進(jìn)。所選設(shè)備自控水平高，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。設(shè)計(jì)中注重節(jié)能降耗，加強(qiáng)勞動(dòng)安全衛(wèi)生、消防、環(huán)境保護(hù)等治理措施，達(dá)到國(guó)家有關(guān)法規(guī)、規(guī)范及標(biāo)準(zhǔn)要求。因此產(chǎn)品工藝路線是可行的，勞動(dòng)安全衛(wèi)生、消防和環(huán)保措施是有效的。3、建設(shè)的可行性該項(xiàng)目是在臨沂市郯城縣原廠址擴(kuò)建的，廠區(qū)自然條件、地理位置、交通運(yùn)輸、當(dāng)?shù)厥┕f(xié)作條件等對(duì)項(xiàng)目建設(shè)都是有利的。所需原輔料、包裝材料供應(yīng)方便，公用系統(tǒng)配套齊全，供應(yīng)有保障，故項(xiàng)目的改造條件是好的。4、經(jīng)濟(jì)效益初步經(jīng)濟(jì)效益測(cè)算可見，稅后投資回收期不到一年，經(jīng)濟(jì)效益是相當(dāng)可觀的。二、結(jié)論本項(xiàng)目產(chǎn)品方案合理，建設(shè)規(guī)模合適，工藝技術(shù)先進(jìn)可靠，勞動(dòng)安全和環(huán)保措施有效，建設(shè)條件較好，稅后內(nèi)部收益率較好，企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益較好。綜上所述，本項(xiàng)目技術(shù)上是可行的，經(jīng)濟(jì)上是合理的。目錄TOC\o"1-2"\h\z\u第一章總論 11.1項(xiàng)目背景 11.2項(xiàng)目概況 111.3問題與建議 17第二章需求分析 192.1世界人口老齡化及其相關(guān)問題 192.2中國(guó)人口老齡問題及社會(huì)福利化現(xiàn)狀 202.3XX省老年人社會(huì)福利化現(xiàn)狀 232.4需求分析及預(yù)測(cè) 24第三章建設(shè)內(nèi)容與建設(shè)規(guī)模 283.1建設(shè)規(guī)模 283.2建設(shè)內(nèi)容 28第四章場(chǎng)址選擇 314.1建設(shè)場(chǎng)址 31HYPERLI