中藥制劑的穩(wěn)定性

中藥制劑的穩(wěn)定性第一頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

學(xué)習(xí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)

能解釋藥物制劑制備和儲(chǔ)存中藥物不穩(wěn)定因素及穩(wěn)定化方法

能力目標(biāo)

掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法理解藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法了解制劑中化學(xué)降解的途徑第二頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

一、中藥制劑穩(wěn)定性研究的意義二、中藥制劑穩(wěn)定性研究的范疇以及現(xiàn)狀

第一節(jié)概述第三頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

定義：藥物制劑穩(wěn)定性（stability）是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力。

分類第二節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素及穩(wěn)定化方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法第四頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

pH

溶劑易水解的藥物，可選擇非水溶劑以提高其穩(wěn)定性

表面活性劑輔料廣義酸堿催化的影響離子強(qiáng)度的影響影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素及解決方法第五頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

PH

pH較低時(shí)主要是H+催化，pH較高時(shí)主要是OH－催化，pH中等時(shí)為H+與OH－共同催化或與pH無關(guān)。

酯類、酰胺類藥物常受H+與OH－催化水解，又稱專屬酸堿催化或特殊酸堿催化。藥物的氧化反應(yīng)也受溶液的pH影響。

調(diào)節(jié)pH應(yīng)注意綜合考慮穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個(gè)方面。pH調(diào)節(jié)劑一般是鹽酸、氫氧化鈉或與藥物本身相同的酸或堿。第六頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性表面活性劑

表面活性劑可增加某些易水解藥物制劑的穩(wěn)定性。表面活性劑也可加快某些藥物的分解，降低藥物制劑的穩(wěn)定性。對(duì)具體藥物制劑應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)來選用表面活性劑。廣義酸堿催化的影響

磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的緩沖液都是廣義的酸堿，要注意它們對(duì)藥物的催化作用。第七頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性影響藥物制劑穩(wěn)定性的外界因素及解決方法溫度光線

空氣濕度與水分金屬離子包裝材料①可采取選用較高純度的原輔料②制備中不使用金屬器具③加入金屬螯合劑等附加劑①防止光、熱、水汽和空氣等因素的影響②避免包裝材料與藥物制劑間的相互作用原料藥物水分含量一般控制在1%左右第八頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性空氣

防止氧化的根本措施是除去氧氣：①通入惰性氣體以置換其中的氧②固體藥物制劑可采用真空包裝③加入抗氧劑也是經(jīng)常使用的方法④抗氧劑協(xié)同劑光線

①光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應(yīng)避光，②在處方中加入抗氧劑③在包衣材料中加入遮光劑④使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光第九頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性

延緩水解的方法：調(diào)解pH值；降低溫度；改變?nèi)軇?；制成干燥固體。防止氧化的方法：降低溫度；避免光線；驅(qū)逐氧氣；添加抗氧劑；控制微量金屬離子；調(diào)解pH值。中藥制劑穩(wěn)定化的方法第十頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性第三節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

加速試驗(yàn)

長(zhǎng)期試驗(yàn)

穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目經(jīng)典恒溫法課堂活動(dòng)第十一頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗(yàn)包括用于進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的原料藥供試品及藥物制劑供試品。

供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所用供試品的包裝采用的藥物分析與有關(guān)物質(zhì)的檢查方法從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求影響因素試驗(yàn)：用一批原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)：用三批供試品進(jìn)行第十二頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)

加速實(shí)驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)和物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為新藥的研究、申報(bào)、生產(chǎn)提供必要的資料。供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置6個(gè)月。

穩(wěn)定性試驗(yàn)方法第十三頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。

供試品三批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度60%±10%的條件下考察36個(gè)月。

對(duì)溫度特別敏感的藥品，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。第十四頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊要檢查內(nèi)容物有無沉淀注射劑性狀、含量、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)，應(yīng)考察無菌栓劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象第十五頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目糊劑性狀、均勻性、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑性狀、均勻性、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度，乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑如為溶液，應(yīng)考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)；如為混懸液，還應(yīng)考察粒度、再分散性；洗眼劑還應(yīng)考察無菌度；眼用丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑性狀、含量、檢查有無分層、有關(guān)物質(zhì)第十六頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性第十七頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目貼劑（透皮貼劑）性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力沖洗劑、洗劑、灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），沖洗劑應(yīng)考察無菌度涂劑、涂膜劑、搽劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸型），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)；耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查鼻用制劑性狀、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)；鼻用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查第十八頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性經(jīng)典恒溫法理論依據(jù)Arrhenius方程K=Ae－E/(RT)，其對(duì)數(shù)形式為：化學(xué)動(dòng)力學(xué)有關(guān)公式反應(yīng)類型零級(jí)反應(yīng)(偽)一級(jí)反應(yīng)積分式C=－Kt+C0lgC=－Kt/2.303+lgC0t1/2t1/2=C0/(2K) t1/2=0.693/K

t0.9t0.9=0.1C0/K

t0.9=0.1054/K

第十九頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性經(jīng)典恒溫法試驗(yàn)方法試樣分別在各種不同溫度下加熱，通常不能少于4個(gè)，定時(shí)取樣測(cè)定含量或濃度，依據(jù)同溫度下含量與時(shí)間的關(guān)系確定反應(yīng)級(jí)數(shù)，求出各溫度時(shí)的反應(yīng)速度常數(shù)K。將lgK對(duì)1/T作圖為一直線，斜率為－E/2.303R，據(jù)此求出活化能E，進(jìn)而可求K25℃，最后求出藥物降解10%所需要的時(shí)間（t0.9），即藥物制劑的有效期。第二十頁(yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性課堂活動(dòng)例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一個(gè)月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)

問：①降解半衰期為多少？②第40天的含量變?yōu)槎嗌伲竣矍蟠巳芤旱挠行?。第二十一?yè)，共二十二頁(yè)，編輯于2023年，星期六第21章中藥制劑的穩(wěn)定性答案：

∵C＝C