他汀類的區(qū)別

一文讀懂7種臨床常用他汀類藥物的異同2017—02—02刪瑞舒觥卿片可定刪瑞舒觥卿片可定缸口他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊，目前已成為抗動脈粥樣硬化，降低心血管疾病風(fēng)險的基石。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他?。澜抵?、辛伐他?。ㄊ娼抵?，普伐他?。ㄆ绽蹋⒎ニ。▉磉m可）、阿托伐他?。⑵胀祝⑷鹗娲。啥ǎ┮约捌シニ。η逯?。歴pnr普伐他汀鈉片歴pnr普伐他汀鈉片1!0,■7-]tinTill'Y*gF莓叩畳￥檸川楷r■aiwui氮伐他汀鈉般:wf?tiffVfyRiis?iTaiA崇適可?JT3l>H“他汀類藥物有相同的功能團一羥基戊二酸，都具有相同的共性，如均可競爭性抑制膽固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每個他汀類藥又具有獨特的異質(zhì)性（個性）：如藥效學(xué)的強度（降脂效價）、藥動學(xué)的參數(shù)、適應(yīng)證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學(xué)的影響等均不相同。下面從不同的幾個方面對他汀類藥物做一比較。Iji*洛伐他汀片LIJtftLETlIji*洛伐他汀片LIJtftLETl20b?X10片產(chǎn)物」W^SHSQKlESSF^fcS尹範(fàn).*.^2J7iJ*"arfflHpSrpDj?>J他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物1天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀[2溶性與脂溶性]親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結(jié)合力強、作用持續(xù)久、風(fēng)險更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性問題。他汀類藥物是水溶性還是脂溶性，是由它們的油水分配系數(shù)或辛醇/水分配系數(shù)，他汀類藥的油水分配系數(shù)與其吸收、分布、代謝、以及排泄強烈相關(guān)。無論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數(shù)應(yīng)是中性，即不太疏水性也不太親水性。他汀類藥物親脂性順序依次為西立伐他汀〉辛伐他汀〉洛伐他汀〉氟伐他汀〉阿托伐他汀〉瑞舒伐他汀〉普伐他汀兩類他汀類藥分布方式的區(qū)別在于親脂性他汀類藥是通過被動轉(zhuǎn)運和非選擇性擴散進入肝細胞和非肝組織；而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動轉(zhuǎn)運進入到肝臟與非肝組織如肌肉等。66種値汀類藥的油水分配系數(shù)及親脂丿親水性項目西立誡他5T宰伐他汀氟代他汀阿拓伐他汀替住他河LogD1.50-1.751.50^1.751.00^1.251.00^1.25-0.25^(-0.50)-0.75^(1.0)親脂/米水親脂性?親脂性親水性中性親感性親水性LogD表示在生理條件［pH=7.4）藥物在血清中的聳配系數(shù)土濟專/■沾盤!匹伐他汀屬于親脂性的7種也汀類藥監(jiān)的藥代動力學(xué)換盤他打汀他打生物利用度30%5%1724%>80%14%20%血漿蛋白結(jié)合宰95%53.1%98%96%>98%88%半褻期00331.51.2111413-20肝藥酵3A43A4無2C9很少）3A43C9,3C19代謹物活性<有無無無70%^有排泄全盟％糞60%膽升.9酣勲嚀號糞.9臨勲10%10%尿1辭屎玄9茁粽2方巖薛用尿.普伐他汀除具有良好的藥動學(xué)特性：（1）是天然水溶性他汀，很少能透過血-腦脊液屏障，因而中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)極低；（2）血漿蛋白結(jié)合率低，可與華法林、地高辛等高蛋白結(jié)合藥物聯(lián)合使用；（3）是唯一不主要依賴細胞色素P450酶系代謝的他汀，可與大量與P450酶系相關(guān)的藥物合用，而不會產(chǎn)生相互作用。如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環(huán)抱素、免疫抑制劑等；循環(huán)中無活性代謝產(chǎn)物，進一步減少其全身副反應(yīng)。另外，亞洲人群心血管疾病一級預(yù)防的MEGA研究表明，非強化劑量的普伐他汀即能有效降低亞洲人群心腦血管事件，且安全性高于其他他汀，老年高?；颊咭话阃瑫r服用多種藥物，因而普伐他汀特別適用于老年人群。［給藥時機］給藥時機食物影響洛伐他河?xùn)藨幉[玄握少3臥宰錢他訂善伐他汀唾前影呻1啜牧*不影響療效亂伐他汀影昨］生物利用.意但不乾長吸收阿托伐他河一克丹葺畫忙專冷E乳逍瑞舒我施汀—元瀉宜走坯琶匕E'A*吹收率下降2皿『ALCTt影吃匹伐他汀一天丙蚩是任老七耳頑丐加恥延艮滋整下降，空是肛?zé)o至若巨差弄他汀類藥物主要作用于膽固醇合成的限速酶，而肝臟合成膽固醇往往在夜間，一般的他汀類藥物半衰期較短，所以一般要求在臨睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有較長的半衰期及較好的降脂療效，可于一天內(nèi)任意固定時間服用。食物可促進洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐時服用；對其他藥物并無明顯影響。居效討美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類:1降低LDL-C水平＜30%稱為低強度2降低LDL-C水平30%~50%稱為中強度3降低LDL-C水平＞50%稱為高強度若要降低LDL-C水平＞50%,指南只推薦阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，這兩種藥物也稱為強效他汀。眸低LDLC水平落伐■他汀李伐他汀普愷他汀殖優(yōu)他盯壓搜他訂阿死伐他汀瑞舒優(yōu)他汀<30%2QmgIDmg10-20mg20-40mgImg20-40mg40-80itigHOmg2-4nglO-ZOmg5-lOing>50^140-8Unig20-40mg雖然常用的7個他汀類藥物都具有降脂作用，但由于它們化學(xué)結(jié)構(gòu)功能團的不同，其適應(yīng)證也有差別。美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)7種他汀類藥的適應(yīng)證就各不相同，（見下表“V”表示可于相應(yīng)疾病的治療）。2007年3月8日FDA又一次批準(zhǔn)阿托伐他汀的5個新增適應(yīng)證：非致死性心臟病發(fā)作、致死性與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術(shù)以及心臟病的胸痛。此外，2010年6月29日,國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）亦批準(zhǔn)了阿托伐他汀直接治療冠心病的新適應(yīng)證。FDA擾準(zhǔn)的7種也辛丁糞藥適應(yīng)還比較1■適應(yīng)證ST他打勉汀廉損性高膽礙諄曲癥44VVJ原發(fā)崔異常8腦蟹自七癥77混合社血脂異常444V■/4離三醍甘潔血癥44■1■J4J冕合子型家垛睦厲冊血盤44J心血管事件的一憑預(yù)防■/4V4■/心血彗車件的二隸預(yù)防444亠葩■吋■/>［肝臟安全性］所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發(fā)生率不到1%,單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關(guān)的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規(guī)定期檢測肝酶。轉(zhuǎn)氨酶v3XULN的升高不應(yīng)視為他汀治療的禁忌證。如果轉(zhuǎn)氨酶〉3XULN,應(yīng)停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續(xù)或換用他汀治療。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。［韋1肉安全屮生］不同他汀的嚴重肌肉不良事件發(fā)生率存在差別，但總體發(fā)生率低［。無癥狀的輕度肌酸激酶（ck）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規(guī)監(jiān)測CK水平，除非患者出現(xiàn)肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現(xiàn)肌肉癥狀并伴CK>5XULN,應(yīng)停止他汀類藥物治療。FDA對2005年1月7日至2011年3月31日不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)庫中他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)進行了分析。結(jié)果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反應(yīng)明顯高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀與洛伐他汀肌肉不良反應(yīng)為最低。6種他汀類藥物肌肉事件發(fā)生率從高到低依次為：瑞舒伐他汀〉氟伐他汀〉阿托伐他汀〉辛伐他汀〉普伐他汀〉洛伐他?。勰I臟安全t生］他汀在腎安全性方面存在異質(zhì)性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球濾過率（eGFR）V30ml/（min?1.73m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他??；使用阿托伐他汀不需調(diào)整劑量，其它均需調(diào)整劑量。瑞舒伐他汀發(fā)生腎毒性源于化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，F(xiàn)DA批準(zhǔn)瑞舒伐他汀最大日劑量為40mg,而CFDA批準(zhǔn)其最大日劑量為20mg。［藥物相互作才I臨床上使用他汀類藥物的患者多數(shù)聯(lián)合使用其他藥物，而他汀類經(jīng)過CYP450進行代謝，臨床上易于發(fā)生藥物間的相互作用，從而導(dǎo)致嚴重后果；普伐他汀及匹伐他汀這兩種藥物幾乎不經(jīng)CYP450代謝，對需經(jīng)肝臟代謝的藥物影響較小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需經(jīng)P4503