器官移植中霉酚酸的藥代動(dòng)力學(xué)

器官移植中霉酚酸的藥代動(dòng)力學(xué)

摘要：霉酚酸酯作為主要的免疫抑制劑已被國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用于預(yù)防、治療移植器官急性排異反應(yīng)。霉酚酸酯在體內(nèi)通過(guò)轉(zhuǎn)化為霉酚酸而發(fā)揮免疫抑制活性。在不同的移植群體中，均可發(fā)現(xiàn)個(gè)體之間霉酚酸藥代動(dòng)力學(xué)的巨大差異，并且體內(nèi)、外因素會(huì)影響其藥代動(dòng)力學(xué)。

關(guān)鍵詞：霉酚酸酯，霉酚酸，藥代動(dòng)力學(xué)，器官移植

霉酚酸酯是霉酚酸的2-嗎啉代乙基酯類(lèi)衍生物。MPA能夠非競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶，后者是T、B淋巴細(xì)胞增殖過(guò)程中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵酶(1)。在目前的國(guó)內(nèi)外器官移植中，MMF已得到廣泛應(yīng)用。

一.霉酚酸的基本藥代動(dòng)力學(xué)

1.吸收

Bullingham等(1)認(rèn)為，無(wú)論口服或靜脈給藥，MMF均能快速且廣泛地被機(jī)體吸收，并在循環(huán)前完全代謝為其活性產(chǎn)物MPA。兩種給藥途徑的MPA藥時(shí)曲線基本相似。平均MPA達(dá)峰時(shí)間約為1h。平均MPA半衰期約為17h，提示每日兩次用藥較為適當(dāng)。兩種給藥途徑的MPA濃度－時(shí)間曲線下面積無(wú)顯著性差異，約為105/L(1)。

2.代謝

MPA經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖苷酸轉(zhuǎn)移酶代謝為無(wú)活性的霉酚酸葡萄糖苷酸。肝臟是UGT最活躍的臟器，也是MPA代謝的主要場(chǎng)所(2)。

Bullingham等(1)發(fā)現(xiàn)用藥后1h內(nèi)，MPAG的血漿濃度低于同一時(shí)刻的MPA濃度，但隨后卻高出數(shù)倍。平均MPAGt1/2與MPA相近，而總MPAGAUC高出MPA四至五倍，相應(yīng)地其平均血漿清除率比MPA低四至五倍。比較MPAG和MPA圖形的早期階段，兩者形狀相似，只是前者較后者延遲并且增寬。

90年代末，Shipkova等(3)在移植受者血液內(nèi)分離出MPA的其它兩種代謝產(chǎn)物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸。MPAG1s對(duì)IMPDH無(wú)抑制作用，不參與免疫反應(yīng)；而在體外實(shí)驗(yàn)中，AcMPAG被發(fā)現(xiàn)可以抑制重組人II型IMPDH，并可抑制淋巴細(xì)胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能夠與血漿蛋白以及其它大分子共價(jià)結(jié)合，這被認(rèn)為是它們免疫與毒性的機(jī)制(5)。

3.腸肝循環(huán)

多藥耐藥相關(guān)蛋白2在肝細(xì)胞表面表達(dá)，其功能是將內(nèi)源性結(jié)合物以及藥物代謝產(chǎn)物排泄入膽汁。Kobayashi等(6)證實(shí)MPAG的膽汁排泄必須依賴(lài)MRP2才能完成。游離MPA也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2優(yōu)先選擇MPAG而不是MPA。

當(dāng)膽汁進(jìn)入小腸，MPAG在微生物的作用下被降解為MPA并被重新吸收進(jìn)入體循環(huán)，此過(guò)程即為MPA的腸肝循環(huán)，在藥時(shí)曲線上表現(xiàn)用藥后6－12h出現(xiàn)的第二峰。目前已證實(shí)，EHC可使MPA-AUC平均增加37%(1)。

研究表明，MPAEHC效應(yīng)顯著影響MMF的體內(nèi)代謝過(guò)程，機(jī)體內(nèi)影響膽汁分泌和膽汁排泄的因素，如結(jié)腸炎、腹瀉和抗生素等可改變腸道吸收功能和/或腸道菌叢的數(shù)量，均可能使MMF的體內(nèi)代謝過(guò)程發(fā)生顯著變化(7)。

4.清除

MPAG通過(guò)腎小管分泌排泄入尿液。口服放射線標(biāo)記的MMF可完全尋回給藥的劑量，其中93%出現(xiàn)在尿液中，6%于糞便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，極微量以MPA的型式由尿液排出(1)。

Shaw等(8)認(rèn)為三種因素調(diào)節(jié)MPA清除率：肝臟、胃腸道的UGT；MPA-EHC；MPA游離度。可以引起MPA清除率發(fā)生巨大改變或與之有關(guān)的因素包括：急性或慢性腎功能不全、伴隨免疫抑制劑如CsA和皮質(zhì)類(lèi)固醇、移植后時(shí)間(2)。另一個(gè)可能的因素為種族差異。

5.游離MPA

MPA與白蛋白的結(jié)合率約為97%，穩(wěn)定的移植患者fMPA占總MPA的1－3%，對(duì)IMPDH的抑制以及對(duì)于絲裂原刺激的淋巴細(xì)胞增殖的抑制均依賴(lài)于fMPA濃度，與白蛋白結(jié)合的特性以及患者自身因素會(huì)顯著改變fMPA和fMPA-AUC(9)。Shaw等(8)認(rèn)為測(cè)定游離MPA濃度以及總MPA濃度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可顯著降低MPA與白蛋白的結(jié)合率：腎移植術(shù)后早期腎功能差的患者；慢性腎功能衰竭的患者；肝移植術(shù)后早期的患者；低白蛋白和/或高膽紅素的患者。

在一項(xiàng)小兒腎移植的研究中發(fā)現(xiàn)，fMPA-AUC是引起MMF相關(guān)副作用的重要因素，大于/L時(shí)白細(xì)胞減少癥或感染的風(fēng)險(xiǎn)增加(13)。

二.霉酚酸酯的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

1.腎移植受者的藥代動(dòng)力學(xué)

Shaw等(11)總結(jié)腎移植患者口服1gBidMMF時(shí)MPA-AUC的范圍為10－60/L。另一些研究(1,12,13,14)也顯示出腎移植受者個(gè)體之間藥代動(dòng)力學(xué)有很大的差異。術(shù)后時(shí)間較短的患者，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康個(gè)體之間差異較大；術(shù)后時(shí)間較長(zhǎng)的受者平均MPA藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康志愿者相近；平均MPAG藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)大于健康個(gè)體，其中AUC∞甚至超過(guò)兩倍，這是因?yàn)镸PAG的血漿濃度取決于腎小球?yàn)V過(guò)率，而GFR在健康個(gè)體與受者之間是有差異的(1)。腎移植群體MPA藥代動(dòng)力學(xué)研究(15)顯示，術(shù)后1周MPA的平均清除率為－L/h，術(shù)后1月的平均清除率為－L/h。

不變劑量下，腎移植術(shù)后3個(gè)月間MPA-AUC12h會(huì)逐漸增加，后期比早期平均增加30－50%，腎移植術(shù)后時(shí)間較長(zhǎng)且移植腎功能良好的患者與健康個(gè)體的藥代動(dòng)力學(xué)相似(1)。

表1腎移植受者M(jìn)PA藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

文獻(xiàn)例數(shù)術(shù)后時(shí)間劑量聯(lián)用Cmax(mg/L)tmax(h)AUC12h(/L)(1)63周1gBidCsA±±±(1)103月gBidCsA±±±(12)213月/1gBidTAC(－)(－11)(－)(13)312月1gBidCsA(－)(－)(－)(14)61周1gBidCsA±±±(14)63月1gBidCsA±±±

2.肝移植受者的藥代動(dòng)力學(xué)

肝移植受者M(jìn)PA藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體之間亦存在很大的差異。Shaw等(11)總結(jié)了22例肝臟移植患者口服1gBidMMF時(shí)MPA-AUC范圍為5－160/L。另一些研究(16-19)也證實(shí)了這種巨大的差異。

肝移植術(shù)后MPA藥代動(dòng)力學(xué)變化趨勢(shì)與腎移植基本一致。Pisupati等(17)報(bào)道了10例肝移植患者的試驗(yàn)，他們的平均MPACmax在移植后1周至1月之間達(dá)到了4倍的增長(zhǎng)，同樣MPA-AUC12h亦隨時(shí)間增加。Brunet等(18)亦報(bào)道了肝移植術(shù)后6月的MPA-AUC12h比早期有顯著增長(zhǎng)。

表2肝移植受者M(jìn)PA藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

文獻(xiàn)例數(shù)術(shù)后時(shí)間劑量聯(lián)用Cmax(mg/L)tmax(h)AUC12h(/L)(16)81月1gBidTAC(－)(－5)40(－)(17)101周－1gBidTAC±a±±(17)101月－1gBidTAC±±±(18)1310天1gBidTAC(－)(－)(－)(19)402周1gBidTAC(－)(－)(－)

三.影響霉酚酸藥代動(dòng)力學(xué)的因素

1.聯(lián)合應(yīng)用其它免疫抑制劑

有多項(xiàng)臨床及基礎(chǔ)研究表明聯(lián)合應(yīng)用CsA會(huì)降低MPA的暴露(1,20-22)。一項(xiàng)關(guān)于CsA對(duì)MPA濃度影響的研究(20)顯示，在聯(lián)合應(yīng)用CsA治療期間，MPA谷濃度顯著降低。而伴隨使用他克莫司時(shí)的MPA暴露高于聯(lián)合CsA，這在一項(xiàng)42例小兒腎移植的試驗(yàn)(21)中得到證實(shí)，那些伴隨使用TAC的患者M(jìn)PA-AUC比伴隨使用CsA的患者平均高出82%。Hesselink等(22)證實(shí)CsA會(huì)阻礙MRP2介導(dǎo)的MPAG轉(zhuǎn)運(yùn)，即阻止MPAG從膽管上皮細(xì)胞進(jìn)入膽汁從而影響MPA-EHC，最終導(dǎo)致MPA暴露度下降，在藥時(shí)曲線上反映出服藥后6－12h降低的MPA濃度。伴隨使用西羅莫司的移植受者M(jìn)PA藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)與合用TAC者相似(23)。

2.嚴(yán)重腎臟病損

隨著GFR的下降，MPAG清除率隨之下降，血漿濃度明顯提升。腎移植術(shù)后嚴(yán)重腎臟病損受者、GFR異常者血漿MPAG濃度較GFR正常者高2－3倍，MPAG-AUC也高出3－6倍(11)。Shah等(24)測(cè)定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA和MPAG血漿清除率發(fā)現(xiàn)，MPA血漿清除率隨GFR下降而輕微下降，提示腎功能損害對(duì)MPA-AUC影響甚微，而MPAG血漿清除率隨GFR的下降而顯著下降。嚴(yán)重腎功能損害患者的MPAG-AUC96h是輕度腎功能損害者或健康者的3至6倍。

Shah等(24)研究了單次口服1gMMF后患者的血漿樣本，認(rèn)為腎功能不全甚至嚴(yán)重腎功能損害對(duì)MMF的脫脂化作用影響甚微。Bullingham等(1)亦認(rèn)為，腎臟病損時(shí)多劑量MMF的藥代動(dòng)力學(xué)與單一劑量相一致，其對(duì)MPA影響很小，而MPAG清除率與肌酐清除率呈線性相關(guān)；另外，MPA和MPAG的蛋白結(jié)合率高，血液透析對(duì)血漿MPA或MPAG濃度無(wú)顯著影響。當(dāng)血漿MPAG處于高濃度時(shí)，MPAG將和MPA競(jìng)爭(zhēng)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致MPA游離度上升(3,11)。尿毒癥亦使MPA的白蛋白結(jié)合率降低，導(dǎo)致藥物的清除率上升，以及fMPA暴露增加，這種影響在低蛋白血癥中尤其明顯，因此，在嚴(yán)重腎損的情況下，fMPA暴露不能由總MPA水平預(yù)測(cè)(11)。

3.血清白蛋白

Nowak等(9)發(fā)現(xiàn)血清白蛋白濃度顯著影響MPA的暴露。中重度肝硬化代償期的患者，當(dāng)其血漿MPA濃度為40mg/L時(shí)，游離度為%，約為正常血漿的2倍(1)。肝移植術(shù)后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同時(shí)膽紅素水平下降，Pisupati等(17)的試驗(yàn)顯示，這段時(shí)間內(nèi)患者M(jìn)PA的血漿蛋白結(jié)合率增加而游離度下降。在移植術(shù)后一周和移植術(shù)后一月之間，游離度有倍的差異，這可能促使了不同的試驗(yàn)或者個(gè)體之間MPA藥代動(dòng)力學(xué)的差異，其中肝移植受者的變異最大(11)。

Jain等(16)認(rèn)為，MPA谷濃度和血清白蛋白濃度之間顯著相關(guān)，MPA谷濃度的增加平行于血清白蛋白濃度的增加。我們移植中心(19)在肝移植受者中觀察到血清白蛋白濃度小于35g/L時(shí)MPA-AUC12h顯著下降。

參考文獻(xiàn)

1.BullinghamR,NichollsA,KammBR.Clinicalpharmacokineticsofmycophenolatemofetil.ClinPharmacokinet1998;34:429-55

2.ShipkovaM,StrassburgCP,BraunF,etal.Glucuronideandglucosideconjugationofmycophenolicacidbyhumanliver,kidneyandintestinalmicrosomes.BrJPharmacol2001;132:1027-34

3.ShipkavaM,WielandE,SchutzE,etal.Theacylglucuronidemetaboliteofmycophenolicacidinhitbitstheproliferationofhumanmononuclearleukocytes.TransplantProc2001;33:1080-1

4.SchützE,ShipkovaM,ArmstrongVW,etal.Identificationofapharmacologicallyactivemetaboliteofmycophenolicacidinplasmaoftransplantrecipientstreatedwithmycophenolatemofetil.ClinChem1999;45:419-22

5.ShipkovaM,ArmstrongVW,OellerichM,etal.Acylglucuronidedurgmetabolites:toxicologicalandanalyticalimplications.TherDrugMonit2003;25:1-16

6.KobayashiM,SaitohH.CyclosporinA,butnotTacrolimus,inhibitsthebiliaryexcretionofmycophenolicacidglucuronidepossiblymediatedbymultidrugresistance-associatedprotein2inrats.JPharmacolExpTher2004;309:1029-35

7.RobertsMS,MagnussonBM.Enterohepaticcirculation：physiological，pharmacokineticandclinicalimplications．ClinPharmacokinet2002;41:751-90

8.ShawLM,NawrockiA.UsingEstablishedImmunosuppressantTherapyEffectively:LessonsfromtheMeasurementofMycophenolicAcidPlasmaConcentrations.TherDrugMonit2004;26:347-51

9.NowakI,ShawLM.Mycophenolicacidbindingtohumanserumalbumin:characterizationandrelationtopharmacodynamics.ClinChem1995;41:1011-7

10.WeberLT,ShipkovaM,ArmstrongVW.Thepharmacokinetic-pharmacodynamicrelationshipfortotalandfreemycophenolicacidinpediatricrenaltransplantrecipients:areportoftheGermanstudygrouponmycophenolatemofetiltherapy.JAmSocNephrol2002;13:759-68

11.ShawLM,KoreckaM,VenkataramananR,etal.Mycophenolicacidpharmacodynamicsandpharmacokineticsprovideabasisforrationalmonitoringstrategies.AmJTransplant2003;3:534-42

12.PawinskiT,HaleM,KoreckaM,etal.LimitedsamplingstrategyfortheestimationofmycophenolicacidareaunderthecurveinadultrenaltransplantpatientstreatedwithconcomitantTacrolimus.ClinChem2002;48:1497-504

13.YuZicheng,ZhouPeijun,XuDa,etal.InvestigationonpharmacokineticsofmycophenolicacidinChineseadultrenaltransplantpatients.BrJClinPharmacol2006;62:446-52

14.YeungS,TongKL.Pharmacokineticstudyofmycophenolatemofetilinasianrenaltransplantrecipients.TransplantProc2000;2001:1753-4

15.ShumB,DuffullSB.Populationpharmacokineticanalysisofmycophenolicacidinrenaltransplantrecipientsfollowingoraladministrationofmycophenolatemofetil.BrJClinPharmacol2003;56:188-97

16.JainA,VenkataramananR,etal.Pharmacokineticsofmycophenolicacidaftermycophenolatemofetiladministrationinlivertransplantpatientstreatedwithtacrolimus.JClinPharmacol2001;41:268-76

17.PisupatiJ,JainA,BurckartG,etal.Intraindividualandinterindividualvariationsinthepharmacokineticsofmycophenolicacidinlivertransplantpatients.JClinPharmacol2005;45:34-41

18.BrunetM,CireraI,MartorellJ,etal.Sequentialdeterminationofpharmacokineticsandpharmacodynamicsofmycophenolicacidinlivertransplantpatientstreatedwithmycophenolatmofetil.Transplantation2006;81:541-6

19.ChenH,PengCH,YuZZ,etal.Pharmacokineticsofmycophenolicacidanddeterminationofareaunderthecurvebyabbreviatedsamplingstrategyinchineselivertransplantrecipients.ClinPharmacokinet2007;46:175-85

20.SmakGregoorPJ,deSevauxRG,HeneRJ,etal.Effectofcyclosporineonmycophenol