急性冠脈綜合征預(yù)防進(jìn)展

急性冠脈綜合征預(yù)防進(jìn)展

[關(guān)鍵詞]冠狀動(dòng)脈疾病動(dòng)脈粥樣硬化炎癥急性冠脈綜合征

[摘要]預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有其內(nèi)在的和外在的因素。3羥基3甲基戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧＣｏＡ)還原酶抑制藥、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α激動(dòng)藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ＡＣＥ)抑制藥、抗感染藥物等是目前預(yù)防急性冠脈綜合征的主要治療方法。1991年ＢＡＤＩＭＡＮ提出急性冠脈綜合征概念。按照這一概念,把穩(wěn)定型心絞痛作為一類(lèi),把不穩(wěn)定型心絞痛、非Ｑ波型心肌梗死、Ｑ波型心肌梗死歸為另一類(lèi),稱(chēng)之為急性冠脈綜合征。急性冠脈綜合征概念的提出具有極其重要的意義,是近年來(lái)心血管領(lǐng)域內(nèi)重大進(jìn)展之一。急性冠脈綜合征概念的提出和急性冠脈綜合征診斷治療上的進(jìn)步在理論和實(shí)踐上都具有重要意義。本文對(duì)急性冠脈綜合征的預(yù)防上的新進(jìn)展作一綜述。急性冠脈綜合征的病因當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后,使血管內(nèi)皮下膠原組織暴露,隨之發(fā)生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠狀動(dòng)脈阻塞。由于阻塞程度和機(jī)體代償?shù)牟町?產(chǎn)生了不同的后果。冠狀動(dòng)脈被不完全阻塞時(shí),引起不穩(wěn)定型心絞痛。冠狀動(dòng)脈被完全阻塞或幾乎完全阻塞,但伴有體內(nèi)早期自動(dòng)溶栓或伴有充分的側(cè)支循環(huán)等時(shí),引起非Ｑ波型心肌梗死;而不伴有體內(nèi)早期自動(dòng)溶栓或不伴有充分的側(cè)支循環(huán)等時(shí),則引起Ｑ波型心肌梗死。由此可見(jiàn),冠狀動(dòng)脈內(nèi)存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是引起急性冠脈綜合征的根本原因,而斑塊破裂是引起急性冠脈綜合征的直接原因。預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是預(yù)防急性冠脈綜合征的最主要手段。成熟的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要由2部分組成:(1)較堅(jiān)硬的主要由膠原組成的纖維帽,約占動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的70%,可穩(wěn)定斑塊,使之不易破裂。(2)富含脂質(zhì)的粘稠狀的粥樣物質(zhì),無(wú)膠原組織、無(wú)血管、很少細(xì)胞成分。它主要是由巨噬細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)[主要成分為低密度脂蛋白(ｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ,ＬＤＬ)]后,其溶酶體破裂,使細(xì)胞自身溶解所引起。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是否破裂取決于內(nèi)在因素和促發(fā)因素2個(gè)因素。1內(nèi)在因素動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小及其組成成分粥樣物質(zhì)在斑塊中所占比例越大,斑塊越易破裂。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂還與其中所含脂質(zhì)成分有關(guān)。當(dāng)粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇酯形式存在時(shí)(在體溫下呈液狀),斑塊容易破裂。而當(dāng)粥樣物質(zhì)中脂質(zhì)以膽固醇結(jié)晶形式存在時(shí)(在體溫下呈膠凍狀),斑塊不易破裂。纖維帽纖維帽的厚度、強(qiáng)度及其膠原組織含量多少對(duì)于防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂至關(guān)重要。纖維帽越厚,強(qiáng)度越大,所含膠原組織越多,斑塊越不易破裂[1]。正常纖維帽中含有一種膠原合成細(xì)胞,可不斷補(bǔ)充新的膠原組織。當(dāng)該細(xì)胞缺乏時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂。膠原組織量的多少還與斑塊處平滑肌細(xì)胞的量有關(guān)。炎癥過(guò)程可使平滑肌細(xì)胞凋亡,使膠原合成減少。當(dāng)纖維帽大量鈣化時(shí),纖維帽的僵硬度增加,也使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂。炎癥和細(xì)胞浸潤(rùn)炎癥和細(xì)胞浸潤(rùn)是促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的最重要因素。目前已知,纖維帽并非是靜止的和一成不變的,而是不斷地經(jīng)歷著重構(gòu)和代謝活動(dòng)。炎癥介質(zhì)可調(diào)節(jié)膠原的合成和降解過(guò)程,使其平衡發(fā)生變化。γ干擾素可抑制平滑肌細(xì)胞合成間質(zhì)膠原。炎癥時(shí)細(xì)胞液可使降解血管細(xì)胞外基質(zhì)的酶表達(dá)增加。基質(zhì)金屬蛋白酶如間質(zhì)膠原酶和膠酶可使膠原降解,使纖維帽變?nèi)?。?xì)胞浸潤(rùn)時(shí)巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌蛋白溶解酶使細(xì)胞外基質(zhì)降解,纖維帽變?nèi)?。最近研究表明由炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)的細(xì)胞自溶酶可使彈性蛋白變?nèi)?也使纖維帽變?nèi)酢Ｔ谘装Y介質(zhì)和氧化的脂蛋白的作用下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成1型膜金屬蛋白酶。該酶可激活4型膠原酶,使膠原破壞。4型膠原是內(nèi)膜下重要基質(zhì)。4型膠原破壞可使內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下組織的連接破壞,使內(nèi)膜發(fā)生損傷。在正常情況下,內(nèi)皮細(xì)胞可合成和分泌一氧化氮(ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ,ＮＯ)。ＮＯ可使核因子ｋａｐｐａＢ(ＮＦκＢ)(一種有關(guān)炎癥介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄因子)的抑制物產(chǎn)生增加。而在炎癥過(guò)程中產(chǎn)生的超氧陰離子可使ＮＯ破壞。2促發(fā)因素纖維帽上所承受的張力有下列因素時(shí)纖維帽所承受的張力增大:(1)冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力增高;(2)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊半徑增大;(3)纖維帽變薄;(4)粥樣物質(zhì)呈液狀;(5)纖維帽上不同僵硬度部分的交界處;(6)管腔非嚴(yán)重阻塞處。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的壓縮力當(dāng)主動(dòng)脈舒張壓較高,冠脈內(nèi)血流速度較慢時(shí),斑塊呈偏心性時(shí),動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所承受的側(cè)壓力較大。當(dāng)斑塊明顯突出于管腔時(shí),斑塊與正常管腔的交界處所承受的壓縮力增加。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽的彎曲動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲?？墒挂讚p的斑塊破裂。心肌的收縮舒張,心臟由于呼吸運(yùn)動(dòng)及本身收縮所引起的擺動(dòng),冠脈內(nèi)周期性的流量、壓力變化,均是引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽彎曲的原因。斑塊和纖維帽表面積越大,彎曲的程度越大。偏心性斑塊彎曲程度較大。長(zhǎng)期、持續(xù)的斑塊彎曲可使纖維帽衰竭,最終發(fā)生自動(dòng)破裂。而一次劇烈的彎曲即可使纖維帽破裂。急性冠脈綜合征預(yù)防進(jìn)展13羥基3甲基戊二酰輔酶Ａ(ＨＭＧＣｏＡ)還原酶抑制藥降脂作用ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥是一種重要的降脂藥物。通過(guò)降脂作用,可降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中粥樣物質(zhì)的比例,并使粥樣物質(zhì)中膽固醇酯成分減少,膽固醇結(jié)晶比例增加,使斑塊不易破裂。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚可減少泡沫細(xì)胞的形成?？寡装Y作用大量研究表明除降脂作用外,ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚通過(guò)其他作用機(jī)制發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中,ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥可減少炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的數(shù)目。在膽固醇和復(fù)發(fā)事件(ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｔｅｖｅｎｔｓ,ＣＡＲＥ)研究中,普伐他汀不僅可使心血管事件發(fā)生率減少,還可使Ｃ反應(yīng)蛋白(Ｃｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ,ＣＲＰ)濃度減少。而ＣＲＰ是一個(gè)重要的炎癥指標(biāo)。隨著巨噬細(xì)胞數(shù)目的減少,基質(zhì)金屬蛋白酶數(shù)量減少,組織因子濃度也減少[10]。研究表明ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥可使白細(xì)胞粘附因子、血管細(xì)胞粘附因子1(ｖａｓｃｕｌａｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ1,ＶＣＡＭ1)(均為炎癥介質(zhì))表達(dá)減少;可抑制組織因子的表達(dá);可干擾Ｇ蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞周期調(diào)節(jié),從而抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖;通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,可減慢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥還可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中新生的微血管減少。斑塊中新生的微血管可作為白細(xì)胞進(jìn)入斑塊的通道。此外,新生的微血管易破裂、出血,可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊擴(kuò)大。因此ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥通過(guò)防止斑塊內(nèi)出血,可防止斑塊突然增大[11]。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥還可增加ＮＯ的合成和分泌。動(dòng)物研究表明,鼠應(yīng)用ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥后可使腦血量增加,腦梗死范圍減少[12]。ＨＭＧＣｏＡ還原酶抑制藥尚可使凝血ＶＩＩａ和Ｘ因子結(jié)合能力降低,還可增加纖溶酶原激活物的表達(dá),抑制纖溶酶原激活物抑制物(ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,ＰＡＩ)的表達(dá)[13]。2過(guò)氧化物酶體增殖激活受體α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍａｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒα,ＰＰＡＲα)激動(dòng)劑ＰＰＡＲα是轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的一部分。它可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的基因表達(dá)增加。ＰＰＡＲα被激活后,可使腫瘤壞死因子(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ,ＴＮＦ)作用下ＶＣＡＭ1表達(dá)減少,使炎癥過(guò)程受到抑制。ＰＰＡＲα被激活后還可使組織因子表達(dá)減少[14]。退伍軍人事務(wù)ＨＤＬ干擾試驗(yàn)(ｖｅｔｅｒａｎｓａｆｆａｉｒｓＨＤＬｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｔｒｉａｌ,ＶＡＨＩＴ)觀察到吉非貝齊(ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ)在沒(méi)有顯著降低ＬＤＬ的情況下,可顯著降低心血管事件的發(fā)生率[15]。進(jìn)一步研究表明吉非貝齊可激活ＰＰＡＲα。里昂心臟研究(Ｌｙｏｎｈｅａｒｔｓｔｕｄｙ)觀察到地中海飲食(含較大比例不飽和脂肪酸)在不改變ＬＤＬ水平的情況下可降低冠心事件發(fā)生率。而地中海飲食也可激活ＰＰＡＲα[13]。研究還觀察到與ＰＰＡＲα很接近的ＰＰＡＲγ發(fā)生突變時(shí),可引起胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等疾病[16]。ＰＰＡＲγ激動(dòng)劑可抑制巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的致炎癥作用[17]。3血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ,ＡＣＥ)抑制藥減少促發(fā)因素ＡＣＥ抑制藥通過(guò)降低血壓,可使主動(dòng)脈壓力降低和冠狀動(dòng)脈灌注壓降低,使纖維帽所受的張力變小,還可使纖維帽所受的側(cè)壓力降低;通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮性,使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和纖維帽所受的彎曲減少;通過(guò)抗增殖作用,可抑制血管平滑肌增殖和遷移。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后,ＡＣＥ抑制藥通過(guò)抗血小板和促進(jìn)纖維蛋白溶解作用可減輕斑塊破裂的后果?？寡装Y作用大量研究表明ＡＣＥ抑制藥減少心血管事件發(fā)生率的作用與其降壓作用不成比例。在心臟結(jié)果預(yù)防評(píng)估(ｈｅａｒｔｏｕｔｃｏｍｅｓｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｅｖａｌｕａｔｉｏｎ,ＨＯＰＥ)中,ＡＣＥ抑制藥使血壓降低很小幅度,但卻使心血管事件發(fā)生率顯著下降[18]。目前已知,血管緊張肽ＩＩ(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ,ＡＴＩＩ)積極參與了炎癥反應(yīng)。ＡＴＩＩ可促進(jìn)白細(xì)胞介素6和巨噬細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白1的合成[19]。ＡＣＥ抑制藥可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物炎癥細(xì)胞因子減少,并抑制ＮＦκＢ激活[13]。腎素血管緊張肽系統(tǒng)(ｒｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ,ＲＡＳ)激活可使氧自由基產(chǎn)生增加,而ＡＣＥ抑制藥對(duì)此有抑制作用[20]。ＡＣＥ抑制藥可使緩激肽含量增加,而緩激肽通過(guò)增加ＮＯ合成可干擾ＮＦκＢ的轉(zhuǎn)錄途徑[13]。4抗感染治療近來(lái)大量研究表明肺炎衣原體和巨細(xì)胞病毒與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[21]。感染無(wú)疑可加重血管局部的炎癥反應(yīng),使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂。ＳＡＬＤＥＥＮ等通過(guò)ＰＣＲ、電鏡、免疫染色和組織培養(yǎng)等方法觀察到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上存在肺炎衣原體[21]。肺炎衣原體感染后,其脂多糖可與低密度脂蛋白相結(jié)合,從而損壞血管內(nèi)皮,并使泡沫細(xì)胞形成增加,最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。肺炎衣原體的產(chǎn)物,如熱休克蛋白、內(nèi)毒素能促進(jìn)局部炎癥反應(yīng),并激活巨噬細(xì)胞的致動(dòng)脈粥樣硬化作用[13]。另外,有動(dòng)脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮上90%存在巨細(xì)胞病毒的核酸,而無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化病變的血管內(nèi)皮上僅59%存在巨細(xì)胞病毒的核酸(Ｐ=),表明巨細(xì)胞病毒可能是引起動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)因素[21]。羅紅霉素對(duì)肺炎衣原體有效。目前,一些評(píng)價(jià)抗感染治療是否能降低心血管事件發(fā)生率的大型、隨機(jī)研究正在進(jìn)行中[13]。

5其他

血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩ

Ｉａ受體拮抗藥抑制了血小板聚集的最后共同途徑。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中,

血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥可抑制血小板聚集和血栓形成,使冠狀動(dòng)

脈保持通暢。血小板糖蛋白ＩＩｂ/ＩＩＩａ受體拮抗藥的優(yōu)點(diǎn)是:(1)抗血小板作

用強(qiáng)。(2)不良反應(yīng)少,嚴(yán)重出血不良反應(yīng)更少。(3)有靜脈、口服2種制劑,使用較

方便。(4)雖然問(wèn)世時(shí)間不長(zhǎng),但有關(guān)的大型臨床試驗(yàn)較多,臨床證據(jù)充分。

冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療是急性冠脈綜合征的重要治

療方法。在急性冠脈綜合征的預(yù)防中冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療的作用是:(1)冠狀動(dòng)脈內(nèi)

安放支架可使該處動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不易破裂和脫落。(2)冠狀動(dòng)脈內(nèi)介入治療使

血管狹窄程度改善或消失,一旦發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂后血管完全阻塞的可能

性減少。預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑快破裂和急性冠脈綜合征的發(fā)生具有十分重要的意義

。隨著研究的深入,我們期待著更明確、更有效的預(yù)防急性冠脈綜合征的新方法的

問(wèn)世。

[參考文獻(xiàn)]

[1]ＤＡＶＩＥＳＭＪ.Ｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ:ｔｈ

ｅｔｗｏｆａｃｅｓｏｆｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ.Ｔ

ｈｅＰａｕｌＤｕｄｌｙＷｈｉｔｅＬｅｃｔｕｒｅ1995[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔ

ｉｏｎ,1996,94(8):20132020.

ｖａｎｄｅｒＷＡＬＡＣ,ＢＥＣＫＥＲＡＥ,ｖａｎｄｅｒＬＯＯＳＣＭ,ｅｔ

ａｌ.Ｓｉｔｅｏｆｉｎｔｉｍａｌｒｕｐｔｕｒｅｏｒｅｒｏｓｉｏｎｏｆｔｈ

ｒｏｍｂｏｓｅｄｃｏｒｏｎａｒｙａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｐｌａｑ

ｕｅｉｓｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｐｒｏ

ｃｅｓｓｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔｐｌａｑｕｅｍ

ｏｒｐｈｏｌｏｇｙ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1994,89(1):3644.

ＬＩＢＢＹＰ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｅｓｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｃｏｒｏ

ｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1995,91(11):2844

2850.

ＳＵＫＨＯＶＡＧＫ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ＲＡＢＫＩＮＥ,ｅｔａｌ.Ｅｖ

ｉｄｅｎｃｅｆｏｒｉｎｃｒｅａｓｅｄｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｓｉｓｂｙｉｎ

ｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅｓ1ａｎｄ3ｉｎｖｕｌｎｅｒａ

ｂｌｅｈｕｍａｎａｔｈｅｒａｍａｔｏｕｓｐｌａｑｕｅｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌ

ａｔｉｏｎ,1999,99(19):25032509.

ＳＨＩＧＰ,ＳＵＫＨＯＶＡＧＫ,ＧＲＵＢＢＡ,ｅｔａｌ.Ｃｙｓｔａｔｉｎ

Ｃｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｉｎｈｕｍａｎａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎ

ｄａｏｒｔｉｃａｎｅｕｒｙｓｍｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ,1999,104(9)

:11911197.

ＭＡＣＨＦ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ＦＡＢＵＮＭＩＲＰ,ｅｔａｌ.Ｔｌｙｍ

ｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｄｕｃｅｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｍａｔｒｉｘ

ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｂｙａＣＤ40Ｌｄ

ｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ:ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｕｂ

ｕｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｍＪＰａｔｈｏｌ,1999,154(1):229238.

ＤｅＣＡＴＥＲＩＮＡＲ,ＬＩＢＢＹＰ,ＰＥＮＦＨＢ,ｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｉ

ｃｏｘｉｄｅｄｅｃｒｅａｓｅｓｃｙｔｏｋｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｅｎｄｏｔ

ｈｅｌｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎ.Ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｅｌｅｃｔｉｖ

ｅｌｙｒｅｄｕｃｅｓｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｄｈ

ｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅｓａｎｄｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏ

ｋｉｎｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ,1995,96(1):6068.

ＢＵＳＴＯＳＣ,ＨＥＲＮＡＮＤＥＺＰＲＥＳＡＭＡ,ＯＲＴＥＧＯＭ,ｅｔ

ａｌ.ＨＭＧＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙａｔｏｒｖａ

ｓｔａｔｉｎｒｅｄｕｃｅｓｎｅｏｉｎｔｉｍａｌｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉ

ｎａｒａｂｂｉｔｍｏｄｅｌｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ[Ｊ].ＪＡｍ

ＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ,1998,32(7):20572064.

ＲＩＤＫＥＲＰＭ,ＲＩＦＡＩＮ,ＰＦＥＦＦＥＲＭＡ,ｅｔａｌ.Ｌｏｎｇｔ

ｅｒｍｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒａｖａｓｔａｔｉｎｏｎｐｌａｓｍａｃｏｎｃ

ｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆＣｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｔｅｉｎ:ｔｈｅＣｈｏｌｅ

ｓｔｅｒｏｌａｎｄＲｅｃｕｒｒｅｎｔＥｖｅｎｔｓ(ＣＡＲＥ)Ｉｎｖｅｓｔｉ

ｇａｔｏｒｓ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,100(3):230235.

[10]ＡＩＫＡＷＡＭ,ＶＯＧＬＩＣＳＪ,ＳＵＧＩＹＡＭＡＳ,ｅｔａｌ.Ｄｉｅｔ

ａｒｙｌｉｐｉｄｌｏｗｅｒｉｎｇｒｅｄｕｃｅｓｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒｅ

ｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｒａｂｂｉｔａｔｈｅｒｏｍａ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔ

ｉｏｎ,1999,100(11):12151222.

[11]ＭＯＵＬＴＯＮＫＳ,ＨＥＬＬＥＲＥ,ＫＯＮＥＲＤＩＮＧＭＡ,ｅｔａｌ.Ａ

ｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｅｎｄｏｓｔａｔｉｎｏｒＴＮ

Ｐ470ｒｅｄｕｃｅｉｎｔｉｍａｌｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎａ

ｎｄｐｌａｑｕｅｇｒｏｗｔｈｉｎａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＥｄｅｆｉ

ｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,1999,99(13):17261732.

[12]ＥＮＤＲＥＳＭ,ＬＡＵＦＳＵ,ＨＵＡＮＧＺ,ｅｔａｌ.Ｓｔｒｏｋｅｐｒｏ

ｔｅｃｔｉｏｎｂｙ3ｈｙｄｒｏｘｙ3ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｒｙｌ(ＨＭＧ

)ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｅｎｄ

ｏｔｈｅｌｉａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａ

ｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ,1998,95(15):88808885.

[13]ＬＩＢＢＹＰ.Ｃｕｒｒｅｎｔｃｏｎｃｅｐｔｓｏｆｔｈｅｐａｔｈｏｇｅ

ｎｅｓｉｓｏｆｔｈｅａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓ[Ｊ].Ｃ

ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,2001,104(3):365372.

[14]ＭＡＲＸＮ,ＭＡＣＫＭＡＮＮ,ＳＣＨＯＮＢＥＣＫＵ,ｅｔａｌ.ＰＰＡＲａ

ｌｐｈａａｃｔｉｖａｔｏｒｓｉｎｈｉｂｉｔｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒｅｘｐ

ｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｙｔｅｓ[Ｊ

].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ,2001,103(2):213219.

[15]ＲＵＢＩＮＳＨＢ,ＲＯＢＩＮＳＳＪ,ＣＯＬＬＩＮＳＤ,ｅｔａｌ.Ｇｅｍｆ

ｉｂｒｏｚｉｌｆｏｒｔｈｅｓｅｃｏｎｄａｒｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｃｏ

ｒｏｎａｒｙｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅｉｎｍｅｎｗｉｔｈｌｏｗｌｅｖｅｌｓ

ｏｆｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ

[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ,1999,341(6):410418.

[16]ＢＡＲＲＯＳＯＩ,ＧＵＲＮＥＬＬＭ,ＣＲＯＷＬＥＹＶＥ,ｅｔａｌ.Ｄｏｍ

ｉｎａｎｔｎｅｇａｔｉｖｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｈｕｍａｎＰ