原料藥工藝驗(yàn)證

原料藥工藝驗(yàn)證目錄前提要素工藝驗(yàn)證方法學(xué)驗(yàn)證方案構(gòu)成要素驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素相關(guān)工藝的驗(yàn)證前提要素：

1.研發(fā)報(bào)告的重要性:研發(fā)報(bào)告或系列報(bào)告詳細(xì)地對(duì)API（藥物中的活性成分）或中間體的歷史進(jìn)行描述，報(bào)告應(yīng)包括所有支持現(xiàn)行工藝的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)的綜述。

★研發(fā)報(bào)告為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來源。前提要素：工藝參數(shù)，一旦控制不到位，將對(duì)下游工藝或產(chǎn)品質(zhì)量有重要影響。關(guān)鍵工藝參數(shù)舉例：配料比、料液濃度、反應(yīng)溫度、PH、壓力、攪拌速度、反應(yīng)時(shí)間等。（如普盧利沙星的關(guān)鍵參數(shù)包括溫度、反應(yīng)時(shí)間、真空度、含量等；而蛋白關(guān)鍵參數(shù)主要以PH為主。）關(guān)鍵參數(shù)的確定：a.質(zhì)量因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量；b.安全因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會(huì)增加安全方面的風(fēng)險(xiǎn)；c.環(huán)保因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會(huì)對(duì)環(huán)保產(chǎn)生負(fù)面影響；d.經(jīng)濟(jì)因素：當(dāng)生產(chǎn)操作超過此參數(shù)，可能會(huì)影響成本和收率等。前提要素：

：原料藥驗(yàn)證的起點(diǎn)是辨明那些工序需要驗(yàn)證，通常考慮：

前提要素：

必須進(jìn)一步辨明那些單元操作會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工序的重現(xiàn)性有影響。關(guān)鍵工序包括：a.相關(guān)變化發(fā)生的重要步驟(溶解與結(jié)晶工藝)b.分離步驟(過濾或離心工藝)g.可導(dǎo)致API表面積，粒度，堆/松密度及均勻性變化的工序前提要素：5.關(guān)鍵質(zhì)量特征：原料藥工藝驗(yàn)證應(yīng)該考慮相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量特征，包括：前提要素：

6.設(shè)備確認(rèn)－關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)必須經(jīng)過恰當(dāng)?shù)拇_認(rèn)以展示其能滿足工藝的預(yù)期需求。設(shè)備配置－文件確證關(guān)鍵設(shè)備與輔助系統(tǒng)（如空調(diào)、水系統(tǒng)和工序控制系統(tǒng)連接的合理性）前提要素：7.分析方法：除了藥典方法或其它被認(rèn)可的方法，所有的分析方法應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證，以確證其在實(shí)際情況中的適用性。分析儀器的確認(rèn)應(yīng)該在分析方法的確認(rèn)之前進(jìn)行。工藝驗(yàn)證方法學(xué)：

1.為了展示工藝的可靠與持續(xù)穩(wěn)定最少連續(xù)三批，依據(jù)工藝的復(fù)雜程度可能需要更多的批次，此時(shí)可采用矩陣設(shè)計(jì)。2.必須對(duì)關(guān)鍵工序參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控，控制范圍可依據(jù)歷史數(shù)據(jù)、擴(kuò)批生產(chǎn)報(bào)告和研發(fā)報(bào)告而定，控制措施必須在驗(yàn)證開始之前明確。3.接受標(biāo)準(zhǔn)必須事先明確，通常包括：a.每批的質(zhì)量關(guān)鍵參數(shù);b.相對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批化驗(yàn)結(jié)果接受;4.應(yīng)制定取樣計(jì)劃，取樣計(jì)劃包括：a.取樣點(diǎn);b.取樣時(shí)機(jī);c.取樣量;d.計(jì)劃?rùn)z測(cè)指標(biāo);e.所用檢測(cè)方法;F.取樣負(fù)責(zé)人。

工藝驗(yàn)證方法學(xué)：5.失敗情況處理：a.與工藝不相關(guān)因素:剔除此批，補(bǔ)充一批即可。b.與工藝相關(guān):調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。c.如果由與工藝及設(shè)備能力不相關(guān)因素導(dǎo)致的偏差，且偏差不導(dǎo)致批不合格。經(jīng)過判斷可不增加驗(yàn)證批次。必須對(duì)偏差與失敗的原因進(jìn)行調(diào)查，如必要給出糾正措施，所有這一切作為驗(yàn)證原始記錄的一部分給予保存。驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：

界定草案的適用范圍，主要介紹工藝驗(yàn)證涉及的具體工作內(nèi)容。分部門描述草案執(zhí)行、試驗(yàn)、審核、批準(zhǔn)等的職責(zé)。技術(shù)部門與質(zhì)量部門應(yīng)給予最終批準(zhǔn)。應(yīng)給出計(jì)劃驗(yàn)證工序的詳細(xì)工藝流程圖.圖中顯示所有起始物料、試劑、溶媒、工序條件、轉(zhuǎn)移、副產(chǎn)品、廢料、提純等。工藝流程圖通常用于辨別關(guān)鍵工序。驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：

4.物料應(yīng)給出一份工序中所用物料清單(包括所用濾紙、助濾物)。清單上必需給出：物料名稱、編碼和批號(hào)、數(shù)量、相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、是否來自合格供應(yīng)商。這通常用于鑒別某一物料在工序中的那一步使用。a.每一主要設(shè)備鑒別號(hào)、設(shè)備確認(rèn)方案及報(bào)告參考號(hào)b.相關(guān)操作SOP名稱、參考號(hào)c.相關(guān)清潔SOP名稱、參考號(hào)、清潔驗(yàn)證檔案d.設(shè)備需要的特殊運(yùn)行條件,如致冷劑、壓力等驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：6.廠房a.列出工藝所要求的生產(chǎn)環(huán)境，如必要的話，應(yīng)給出驗(yàn)證時(shí)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄a.所有關(guān)鍵控制參數(shù)、控制范圍，它們的設(shè)定依據(jù)驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：列出所有在線過程試驗(yàn)，應(yīng)包括：工序段、試驗(yàn)地點(diǎn)、使用方法。如試驗(yàn)用于放行判斷，應(yīng)注明。a.應(yīng)制定一取樣計(jì)劃以描述工藝中取樣時(shí)機(jī)。b.計(jì)劃中應(yīng)包括取樣地點(diǎn)、取樣量、取樣方式（或參考程序)、標(biāo)識(shí)、怎樣送給化驗(yàn)室。應(yīng)列出所有接受標(biāo)準(zhǔn)，包括：所有在線工序試驗(yàn)、工序參數(shù)及最終結(jié)果驗(yàn)證方案構(gòu)成要素：應(yīng)列出所有測(cè)試日期、頻率、接受標(biāo)準(zhǔn)等。12。人員培訓(xùn)情況和體檢情況應(yīng)列出所有參加工藝驗(yàn)證的人員的文件培訓(xùn)情況和體檢情況。這部分描述影響驗(yàn)證的偏差怎樣被調(diào)查、評(píng)估和記錄驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素：對(duì)驗(yàn)證工作本身及相關(guān)的驗(yàn)證方案和背景信息進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹描述最終報(bào)告的準(zhǔn)備、審核和批準(zhǔn)的職責(zé)對(duì)驗(yàn)證工作進(jìn)行簡(jiǎn)單的總結(jié)；要求匯總趨勢(shì)和結(jié)論。通過表格形式將所有驗(yàn)證結(jié)果(數(shù)據(jù))與方案中的接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，對(duì)每一接受標(biāo)準(zhǔn)給出通過或失敗的評(píng)估。驗(yàn)證報(bào)告構(gòu)成要素：列出驗(yàn)證中所有的偏差并對(duì)每一偏差進(jìn)行簡(jiǎn)單的描述，將每一偏差報(bào)告附后。寫出如工藝發(fā)生變化應(yīng)安排再驗(yàn)證基于對(duì)驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)的滿足程度、偏差的影響、及工藝表現(xiàn)一致性的展示，對(duì)驗(yàn)證成功還是失敗下出最終結(jié)論。所參考的原始數(shù)據(jù)出處。所有和工藝驗(yàn)證相關(guān)記錄表格附在后面。結(jié)晶工藝的驗(yàn)證：

結(jié)晶工藝是原料藥形成關(guān)鍵步驟，也決定收率。

項(xiàng)目包括：晶種的添加數(shù)量和條件；結(jié)晶的溫度、pH值、攪拌速度、壓力等。

很多公司在結(jié)晶崗位采取計(jì)算機(jī)系統(tǒng)控制，因此應(yīng)該聯(lián)合驗(yàn)證。

對(duì)于無菌原料藥，加入晶種的無菌質(zhì)量和操作過程，都是很關(guān)鍵的。此外，環(huán)境檢測(cè)和工藝用水系統(tǒng)應(yīng)該保持檢測(cè)記錄。離心工藝的驗(yàn)證：

離心工藝的驗(yàn)證是用于驗(yàn)證離心、洗滌的效能。

通過取樣，監(jiān)測(cè)每臺(tái)離心機(jī)的工藝參數(shù)，包括離心洗滌所用溶劑的濃度及用量，洗滌的順序，離心、洗滌、甩干的時(shí)間。

一般離心后每批濕料至少取一個(gè)樣品，測(cè)定色譜純度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等項(xiàng)目，以證明每機(jī)離心濾餅中殘留溶劑、有機(jī)雜

質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)等達(dá)到要求。干燥工藝的驗(yàn)證：

通過相同位置的多次取樣，測(cè)定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)來確定最佳干燥時(shí)間范圍。

通過不同位置的多次取樣，測(cè)定干燥失重，用干燥失重?cái)?shù)據(jù)的RSD來確定干燥器的性能?；旌瞎に嚨尿?yàn)證：

混合機(jī)的投料量可以是混合機(jī)實(shí)際容積的60%-75%考慮，要考察含量、堆積密度等問題。

通過不同時(shí)間間隔的多次取樣，用過篩法測(cè)定粒度分布，應(yīng)符合正態(tài)分布；

不同時(shí)間不同取樣點(diǎn)含量分布。包裝工藝的驗(yàn)證：

因?yàn)樵纤幰话憧刂脐P(guān)鍵工藝和工序中，外包裝一般不屬于工藝驗(yàn)證范圍；對(duì)于制劑產(chǎn)品，所有的操作都屬于工藝驗(yàn)證范圍。

如果外包裝中有自動(dòng)化系統(tǒng)參與包裝，應(yīng)該納入工藝驗(yàn)證范圍。

為了保證工藝驗(yàn)證的完整性，建議原料藥的外包裝操作也納入工藝驗(yàn)證范圍。雜質(zhì)的研究：

對(duì)于新的生產(chǎn)工藝，應(yīng)該對(duì)雜質(zhì)的分布情況（定性、定量）進(jìn)行研究，進(jìn)行不同批次之間的比較，雜質(zhì)含量應(yīng)該一致并且符合標(biāo)準(zhǔn)。

如果某批產(chǎn)品雜質(zhì)有劇烈波動(dòng)，必須調(diào)查。

如果進(jìn)行工藝革新和生產(chǎn)地址的變化，應(yīng)該進(jìn)行工藝再驗(yàn)證；除驗(yàn)證批次以外，還要和以前的工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行比較，質(zhì)量應(yīng)該相當(dāng)或者

更好。穩(wěn)定性研究：

無論是新的生產(chǎn)工藝，還是工藝變更，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品一律進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。

正常工藝沒有變化，每年至少1批追加進(jìn)入長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)；除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。

由于原料藥的生產(chǎn)具體特殊性，一般要生產(chǎn)幾個(gè)中間體，如果時(shí)間有差異，會(huì)造成中間體的暫存狀態(tài)，需要進(jìn)行中間體穩(wěn)定性考察。（如蛋白中間體檢測(cè)時(shí)間較長(zhǎng)，所以需進(jìn)行中間體穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)）

生產(chǎn)3批中間體，進(jìn)行模擬包裝（和成品相同，特殊情況除外），進(jìn)行穩(wěn)定性考察，確定儲(chǔ)存時(shí)間或者復(fù)驗(yàn)周期。溶媒回收和套用：

溶媒可以回收，進(jìn)