在臨床試驗(yàn)過程中如何解讀臨床試驗(yàn)方案

CRC課堂：在臨床試驗(yàn)過程中如何解讀臨床試驗(yàn)方案CRC角色和職責(zé)CR（臨床研究協(xié)調(diào)員）是經(jīng)主要研究者授權(quán)，根法規(guī)、GCP和方案要求在臨床試驗(yàn)中協(xié)助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)判斷的相關(guān)事務(wù)性工作的人員CRC作為臨床試驗(yàn)的參與者、調(diào)者，是接各部門的紐帶，將各位研究者工作人員及相關(guān)部門緊密地聯(lián)系起來共同完成臨床試驗(yàn)。CRC的工作范圍涉及到臨床試驗(yàn)的各個(gè)方面，深入理解方案的醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)，參與方案的評(píng)估，也是CRC的職責(zé)，包括以下幾點(diǎn)：方案整體把握：確定方案的目的和設(shè)計(jì)，審核和評(píng)估方案的清晰度、完整性，保護(hù)受試者安全和利益?？尚行栽u(píng)估：試驗(yàn)前評(píng)估方案的可行性，受試人群的實(shí)際存在性。評(píng)估方案是否符合科學(xué)性、倫理性。細(xì)節(jié)把控入排標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格把控防止或阻止方案偏離，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、追蹤、報(bào)告、記錄不良事件。2臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)的靈魂，為試驗(yàn)的實(shí)施提供了依據(jù)、方和標(biāo)準(zhǔn)，是藥品進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估的主要文件，接決定臨床試驗(yàn)方案的質(zhì)量和整體進(jìn)度。臨床試驗(yàn)分期與分類按照研發(fā)階段分為I期、II期、III期和IV期，按照研究目的分為臨床藥理研究、探索性臨床試驗(yàn)、確證性臨床試驗(yàn)和上市后研究。I期臨床藥理研究：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，為II期臨床試驗(yàn)確定探索性劑量范圍，研究安全耐受劑量和藥代動(dòng)力學(xué)，參與試驗(yàn)人數(shù)不少于20~30例。II期探索性臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段，目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。III期確證性臨床試驗(yàn)：通過較大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。IV期上市后研究：新藥上市后由申請(qǐng)人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段，目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)。藥物系列研究的一個(gè)首要邏輯是先前研究的結(jié)果應(yīng)影響后續(xù)研究的計(jì)劃。每一個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，目的是為了知道下一個(gè)臨床試驗(yàn)所要做的內(nèi)容，提供數(shù)據(jù)支持。每一個(gè)產(chǎn)品背景不同，臨床試驗(yàn)分期與類型存在差異。研究計(jì)劃應(yīng)經(jīng)常隨著研究結(jié)果而作適當(dāng)?shù)母淖?。療效評(píng)估療效觀測(cè)指標(biāo)應(yīng)該盡量選擇量化重復(fù)性高觀測(cè)方法明確具體的指標(biāo)。通過療效評(píng)估指標(biāo)，可快速掌握臨床試驗(yàn)方案的靈魂和要素，療效評(píng)估指標(biāo)可分為主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。主要療效反映試驗(yàn)藥物的作用靶點(diǎn)和治療特點(diǎn)需針對(duì)試驗(yàn)的主要目的制定。主要療效指標(biāo)，特別作為主要療效指標(biāo)的替代指標(biāo)可能隨著醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)發(fā)展和科學(xué)的進(jìn)步會(huì)有變化如腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)早期多使用客觀緩解率（ORR）為替代指標(biāo)，現(xiàn)在更多的直接使用總生存率的終點(diǎn)指標(biāo)。又比如說，現(xiàn)行糖尿病的治療藥物指標(biāo)明確規(guī)定糖尿病的治療藥物，主要終點(diǎn)指標(biāo)只能是糖化血紅蛋白（Hb1AC）。因此主要療效評(píng)估指標(biāo)要根據(jù)實(shí)際情況制定次要療效指標(biāo)對(duì)主要療效指標(biāo)起支持輔助作用。治療方案治療方案中包括用藥時(shí)間、用藥劑量、用藥周期、劑量調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)、樣品存放等。臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)會(huì)以流程圖方式體現(xiàn)出來因此流程圖作為是整個(gè)方案的核心，也是研究者通常操作時(shí)候最關(guān)注的內(nèi)容?？v列按實(shí)際操作順序排好橫列是檢查周期和時(shí)間點(diǎn)備注中要明確每個(gè)標(biāo)注信息的含義，提示操作者時(shí)間點(diǎn)和檢測(cè)內(nèi)容，簡明扼要。一個(gè)完美的流程圖可以不用查找方案即可完成操作。如何解讀試驗(yàn)方案臨床試驗(yàn)首先是一個(gè)醫(yī)學(xué)行為，醫(yī)判斷貫穿項(xiàng)目執(zhí)行的始終，而定一個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目成功與否，與究設(shè)計(jì)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、可作性分不開。臨試驗(yàn)設(shè)計(jì)涉及內(nèi)容十分寬，要有臨床醫(yī)學(xué)，理學(xué)，毒理學(xué)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等多學(xué)科背景。而對(duì)于CRC而言，在項(xiàng)目執(zhí)行的效率和質(zhì)量方面成為owne，始帶著思考去工作，深理解方案設(shè)計(jì)的醫(yī)學(xué)邏輯和理念，才會(huì)更好協(xié)助研究者分析和解決問題。時(shí)嵐老師重點(diǎn)從以下幾點(diǎn)解答CRC在工作中遇到的方案解讀方面的疑惑：目標(biāo)人群臨床試驗(yàn)方案中，對(duì)于受試者的篩選和入組都有嚴(yán)格的規(guī)定或條件限制合適的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)可確保試驗(yàn)藥物用在正確的受試者群體上，以反應(yīng)藥物的作用。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)不僅關(guān)系到療效和安全性的檢測(cè)，還關(guān)系到受試者的招募速度。CRC需要逐條理解入選和排除標(biāo)準(zhǔn)例如方案中寫明確排除無法控制的高血壓II級(jí)以上患者，就要明確無法控制的高血壓II級(jí)的定義。CRC要學(xué)會(huì)找出每個(gè)臨床試驗(yàn)方案中入選或排除標(biāo)準(zhǔn)的共同點(diǎn)，知情同意書、避孕、年齡、體重、腫瘤分期等，通過舉一反三快速掌握入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。若患者發(fā)生不良事件依從性差影響療效和判別或不符合入選標(biāo)準(zhǔn)而誤納入，根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求，是需要退出本次臨床試驗(yàn)的。例如：方案中明確寫入組年齡≤65歲，但是目前有一位66歲的病人，一定需要退出嗎？建議，若入組年齡這樣的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)疾病無多大影響，對(duì)主要療效也無多大影響CRC在工作過程中雖要嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)方案，但也要學(xué)會(huì)靈活把握。不良事件臨床安全性評(píng)估主要內(nèi)容是不良事件的出現(xiàn)觀察患者服藥后生命體征（體溫、心率、血壓、呼吸）變化，并對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)、特殊檢查（根據(jù)藥物作用特性安排），以不良事件發(fā)生率作為安全性的主要指標(biāo)。不良事件與試驗(yàn)藥物因果關(guān)系的判定嚴(yán)重不良事件的上報(bào)程序與處理措施，在臨床試驗(yàn)中十分重要，處理不當(dāng)會(huì)給受試者帶來風(fēng)險(xiǎn)。每個(gè)研究中心的研究者描述不良事件的名稱存在差異，例如同樣是腹部不適，有些研究者會(huì)寫腹痛有些會(huì)寫為腹脹CRC要拓寬知識(shí)面，帶著思考去工作，遇到不懂的問題及時(shí)查找資料或詢問研究者，才會(huì)更好協(xié)助研究者分析和解決問題。方案違背和方案偏離方案違背是指偏離研究方案，以至于影響受試者的權(quán)利、健康等或影像研究數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性和可靠性。方案偏離是指偏離研究方案，但并未造成嚴(yán)重后果，例如因節(jié)假日原因造成的訪視超窗。對(duì)于方案偏離和方案違背，CRC需要做好記錄，告知研究者以做出相應(yīng)的處理措施，同時(shí)與患者及時(shí)溝通，臨床試驗(yàn)需要每一個(gè)參與人的配合，這樣才能使方案違背和偏離在第一時(shí)間得以糾正或解決。最后給大家分享了幾個(gè)快速理解方案的方法與建議其中最好的方法就是通過自己對(duì)于方案的歸納總結(jié)，繪制出便于自己查閱和理解的圖表，并寫上備注幫助理解記憶另外方案不是獨(dú)立存在的可以結(jié)合方案，有針對(duì)性地關(guān)聯(lián)閱讀CRF、ICF、SOP等，不僅對(duì)臨床試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)有了了解，也加深了對(duì)試驗(yàn)方案的理解?？偨Y(jié)：以勤為本，以學(xué)為路藥物臨床試驗(yàn)方案的撰寫不是一個(gè)簡單的過程設(shè)計(jì)時(shí)的每一個(gè)步驟都要充分考慮方案的專業(yè)性、可操作性及試驗(yàn)完成后統(tǒng)計(jì)分析的需要。方案撰寫