5 還原酶抑制劑

5還原酶抑制劑介紹01概述2臨床應(yīng)用1.分類3.藥物相關(guān)的不良反應(yīng)目錄030204基本信息5α-還原酶抑制劑是一類通過抑制5α-還原酶的活性，減少DHT生成，是治療雄激素依賴性疾病的有效手段，也是BHP非手術(shù)治療的主要途徑。目前已開發(fā)的5α-還原酶抑制劑包括甾體和非甾體兩類。概述概述5α-還原酶(5α-reductase)是依賴還原型輔酶Ⅱ(NADPH)的膜蛋白酶，其功能為催化睪酮(T)轉(zhuǎn)化為二氫睪酮(DHT)，當(dāng)DHT在前列腺和皮膚內(nèi)積累到高水平后會引起許多病理變化，如良性前列腺增生癥（BHP）、痤瘡、男性禿發(fā)、女性多毛等。已知人的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同功酶，Ⅰ型酶主要分布于皮膚，Ⅱ型酶主要分布于前列腺體。

5α-還原酶抑制劑是一類通過抑制5α-還原酶的活性，減少DHT生成，是治療雄激素依賴性疾病的有效手段，也是BHP非手術(shù)治療的主要途徑。目前已開發(fā)的5α-還原酶抑制劑包括甾體和非甾體兩類。1.分類1.2非甾體類1.1甾體類1.分類1.1甾體類該類藥物以甾體類以氮雜結(jié)構(gòu)為主，代表藥物為非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。1.1.1非那雄胺非那雄胺為4-氮雜甾體，可以競爭性抑制II型5α還原酶，對l型酶作用微弱。可以使血清二氫睪酮的濃度降低65%-70%，使前列腺中二氫睪酮濃度降低85%-90%。然而，前列腺內(nèi)睪酮水平卻相應(yīng)升高。由于不影響血清中睪酮水平，諸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反應(yīng)則較少見。經(jīng)非那雄胺治療后，前列腺上皮細(xì)胞的凋亡和萎縮會使前列腺縮小，但對基質(zhì)細(xì)胞影響不大。即使在非那雄胺治療期間，前列腺仍然受到血清中和前列腺內(nèi)由l型5α-還原酶轉(zhuǎn)化的二氫睪酮的刺激,而且前列腺內(nèi)睪酮仍然處于生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新藥，可以拮抗這些由殘余酶生成的二氫睪酮的刺激作用。非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性經(jīng)過了長期的臨床驗(yàn)證。一項(xiàng)名為“Porcsar長期有效性和安全性研究”的隨機(jī)雙盲對照臨床研究，觀察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg)或安慰劑治療48個(gè)月的結(jié)果。治療組患者前列腺體積縮小18%，而安慰劑組則增加14%，治療1年之后，前列腺體積不再顯著下降..從第8個(gè)月起可觀察到患者癥狀出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，并一直持續(xù)到研究結(jié)束.結(jié)果提示，非那雄胺可逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，且療效可以持續(xù)數(shù)年。該研究顯示，非那雄胺治療可以顯著降低急性尿潞留的發(fā)生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治療確實(shí)可以顯著降低急性尿儲留的發(fā)生。1.2非甾體類非甾體類5α-還原酶抑制劑大多源自于模擬甾體結(jié)構(gòu)，即去除甾體結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)環(huán),并加以進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾。1.2.1模擬氮雜模擬氮雜類氮雜類是甾體類5α-還原酶抑制劑的主要結(jié)構(gòu)類型之一，對于該類結(jié)構(gòu)的改造方式主要是去除甾體的D環(huán)結(jié)構(gòu)，并對C環(huán)進(jìn)行芳構(gòu)化。Lilly公司首次模擬4-氮雜甾體5α-還原酶抑制劑，研發(fā)出苯并喹諾酮類衍生物，該類化合物大多為Ⅰ型酶抑制劑，部分化合物顯示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50為17nmol·L。1.2.2模擬愛普列特類愛普列特是一種新型非競爭性5α-還原酶抑制劑，可選擇性抑制Ⅱ型酶，對Ⅰ型酶作用較弱，因此僅作用于前列腺，使其DHT水平下降，而對血液循環(huán)中睪酮和DHT水平無甚影響。大多數(shù)三環(huán)羧酸類非甾體5α-還原酶抑制劑的設(shè)計(jì)均是模擬愛普列特結(jié)構(gòu)，并去除甾體B、D環(huán)。1.2.3苯甲酸類抑制劑Hartmann課題組報(bào)道了一類具有良好5α-還原酶抑制活性的含苯甲酸結(jié)構(gòu)的非甾體化合物，對于人體Ⅱ型酶抑制活性(IC50=0.2臨床應(yīng)用2臨床應(yīng)用2.1良性前列腺增生國外一項(xiàng)大規(guī)模、多中心、雙盲、安慰劑對照的研究以評價(jià)非那雄胺治療良性前列腺增生患者中的長期有效性和安全性。在95個(gè)中心3000多例患者參加了4年隨機(jī)給予非那雄胺5mg和安慰劑治療,所有患者入組均有前列腺增大(直腸指檢),前列腺特異性抗原(PSA)水平<10μg·L,伴有中度到重度不等BPH癥狀,最大尿流率<15mL·s。隨機(jī)分組后,每4個(gè)月進(jìn)行1次癥狀積分,尿流率以及終點(diǎn)分析(包括手術(shù)及急性尿潴溜),其中一部分患者作了核磁共振前列腺體積的測定。結(jié)果:在研究期間發(fā)生急性尿潴溜或需外科手術(shù)治療的危險(xiǎn)性非那雄胺組明顯低于安慰劑組。在治療4年以后,患者因BPH癥狀非那雄胺治療組1513例中有69例(5%)需要手術(shù)治療,安慰劑1503例中有152例(占10%)需手術(shù)治療;另外發(fā)生尿潴溜事件,非那雄胺組有42例(3%),而安慰劑組則有99例(7%)。以上說明非那雄胺能逆轉(zhuǎn)BPH進(jìn)程,減少發(fā)生急性尿潴溜和因BPH而需手術(shù)的危險(xiǎn)性。此外,治療組在癥狀積分及尿流率也發(fā)生明顯變化。在持續(xù)4年觀察中非雄胺組的癥狀積分平均下降了2.6,而安慰劑組則下降了1.0(P<0.01)。最大尿流率非那雄胺組平均上升了1.9mL·s,而安慰劑組無明顯變化0.2mL·s-。在最初12個(gè)月中,非那雄胺組前列腺體積縮小了18%,4年中安慰劑組前列腺體積增加了14%,兩組間的差異為32%(P<0.01)。兩組嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。非那雄胺組在第一年治療中比安慰劑有較多的性欲下降及陽萎。但在第2-4年當(dāng)中,兩組間無顯著差別。總之經(jīng)過大規(guī)模多中心研究說明非那雄胺治療良性前列腺增生能顯著改善臨床癥狀,減少急性尿潴溜和手術(shù)的危險(xiǎn)性。療效在治療4個(gè)月時(shí)即出現(xiàn),在長達(dá)4年的研究中顯示較好的持續(xù)性,不良反應(yīng)小、安全。3.藥物相關(guān)的不良反應(yīng)3.藥物相關(guān)的不良反應(yīng)大劑量給藥有乳房觸痛和增大,唇腫脹和皮疹的過敏反應(yīng)、射精障礙和性功能低下,而小劑量給藥很少出現(xiàn)上述不良反應(yīng),在一項(xiàng)5年長期的觀察中出現(xiàn)陽萎、射精量減少的不良反至發(fā)生率<3%。說明小劑量非那雄胺長期治療的安全性。國外報(bào)道19例(男14例,女5例)服用非那雄胺治療脫發(fā)期間發(fā)生中至重度抑郁。最近報(bào)道1例40歲男性