利尿藥和脫水藥詳細

第二十七章利尿藥和脫水藥新鄉(xiāng)醫(yī)學院藥理教研室詹合琴電話：3029101本文檔共61頁；當前第1頁；編輯于星期二\10點36分

利尿藥是作用于腎臟，直接抑制腎小管對水、鈉的重吸收，促進電解質(zhì)和水的排泄，使尿量增多的藥物。臨床主要用于高血壓、心衰及各種心、肝、腎性水腫等疾病。

第一節(jié)利尿藥（diuretics）

本文檔共61頁；當前第2頁；編輯于星期二\10點36分排鉀利尿藥排鉀利尿藥第一節(jié)利尿藥（diuretics）本文檔共61頁；當前第3頁；編輯于星期二\10點36分本文檔共61頁；當前第4頁；編輯于星期二\10點36分

(一)腎小球濾過1.正常成人每日經(jīng)腎小球濾過原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上;排出終尿1-2L;2.由于存在球管平衡的調(diào)節(jié)機制，作用于腎小球的利尿作用小。3.影響終尿量的主要因素為腎小管的再吸收，故目前藥物主要作用于腎小管。一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)

取決于腎血流量和有效濾過壓本文檔共61頁；當前第5頁；編輯于星期二\10點36分(二)腎小管再吸收1.近曲小管：(1)原尿中85%NaHCO340%NaCI、葡萄糖等60%的H2O：被動重吸收(2)近曲小管重吸收重NaHCO3是由近曲小管頂質(zhì)膜（管腔面）的Na+-H+交換子所觸發(fā)的。一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)

通過特定轉(zhuǎn)運系統(tǒng)被重吸收本文檔共61頁；當前第6頁；編輯于星期二\10點36分一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)

1.近曲小管：近端管腔Na+進入細胞(1:1)H+從細胞內(nèi)排到管腔乙酰唑胺抑CA，有弱利尿作用本文檔共61頁；當前第7頁；編輯于星期二\10點36分一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)

(二)腎小管再吸收

近曲小管遠端HCO3-和有機溶質(zhì)被小管液帶走，此時小管液中主要含有NaCI，Na+被持續(xù)重吸收，而H+不再分泌管腔PH，激活Cl-堿交換子，最終凈吸收NaCI。NaCI目前尚無利尿藥影響該過程本文檔共61頁；當前第8頁；編輯于星期二\10點36分2.髓袢降支細段→只吸收H2O（由于高滲、AQP1）;3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部(對水不通透）：(1)再吸收濾過鈉量的30～35%。(2)對NaCI的重吸收依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子。

一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)

是一種水依滲透壓的被動轉(zhuǎn)運本文檔共61頁；當前第9頁；編輯于星期二\10點36分

進入細胞內(nèi)的Na+由基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶主動轉(zhuǎn)運至細胞間質(zhì)，在細胞內(nèi)蓄積的K+擴散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內(nèi)正電位，驅(qū)動鎂和鈣離子的重吸收。此時鈉離子與尿素共同維持髓質(zhì)的高滲狀態(tài)。3.髓袢升支粗段髓質(zhì)和皮質(zhì)部：一、利尿藥作用的生理學和藥理學基礎(chǔ)本文檔共61頁；當前第10頁；編輯于星期二\10點36分高效利尿藥作用部位

呋塞米等抑制Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng),抑制NaCl的重吸收，同時增加鈣、鎂離子的排出。

機制：一方面降低了腎的稀釋功能，另一方面因無法維持髓質(zhì)高滲而降低了腎的濃縮功能，排出大量低滲性尿液。本文檔共61頁；當前第11頁；編輯于星期二\10點36分4.遠曲小管：

(1)再吸收濾過鈉量的10%;(2)對NaCI的重吸收依賴Na+-Cl-（噻嗪類藥物可阻斷）共轉(zhuǎn)運子;(3)腎臟對尿液的稀釋功能：髓袢升支粗段、遠曲小管→相對不通透H2O（水不被吸收）。(4)Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收,PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)可促進對鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑

(二)腎小管再吸收NaCI的重吸收進一步稀釋了小管液本文檔共61頁；當前第12頁；編輯于星期二\10點36分5.集合管:(1)重吸收原尿中2-5%的NaCI;(2)通過主細胞膜上分離的Na+、

K+通道轉(zhuǎn)運Na+和排出K+。進入主細胞內(nèi)的Na+通過基側(cè)質(zhì)膜的Na+-K+-ATP酶轉(zhuǎn)運進入血循環(huán)?？僧a(chǎn)生顯著的官腔負電位，此負電位驅(qū)動Cl-通過旁細胞吸收入血。Na+的重吸收>K+的分泌。

(二)腎小管再吸收醛固酮可增強其活性本文檔共61頁；當前第13頁；編輯于星期二\10點36分影響尿濃縮的最關(guān)鍵因素為：血管升壓素它可以激活V2受體，使cAMP增加,促使AQP2水通道的囊泡向頂質(zhì)膜移動并融合，水通過AQP2通道轉(zhuǎn)運至腎小管上皮細胞，然后再通過基側(cè)質(zhì)膜上的AQP3和AQP4將水吸收入間液。本文檔共61頁；當前第14頁；編輯于星期二\10點36分集合管上皮細胞中水通過AQPs水通道蛋白的轉(zhuǎn)運機制本文檔共61頁；當前第15頁；編輯于星期二\10點36分(3)保鉀利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶作用于集合管。氨苯蝶啶抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+；本文檔共61頁；當前第16頁；編輯于星期二\10點36分（一）袢利尿藥（高效利尿藥）1.常用藥物：呋塞米（furosemide），依他尼酸etacrynicacid(利尿酸)，布美他尼（bumetanide），托拉塞米等。二、常用利尿藥又叫速尿，呋喃苯胺酸本文檔共61頁；當前第17頁；編輯于星期二\10點36分

(1)口服、靜脈均可：口服吸收迅速，30min起效，1h作用達高峰，維持6～8h；靜注5～10min起效，30min作用達高峰，維持2～3h。(2)經(jīng)腎排泄：大部分以原形經(jīng)腎小管分泌和腎小球濾過而排泄，小部分（1/3）經(jīng)膽汁排入腸道，t1/2≈1h。(3)吲哚美辛和丙磺舒與袢利尿藥相互競爭近曲小管的有機酸分泌途徑，若同時使用，則影響后者的排泄和作用。2.藥動學特點排泄快，不易引起蓄積本文檔共61頁；當前第18頁；編輯于星期二\10點36分（1）作用部位:髓袢升支粗段（髓質(zhì)部、皮質(zhì)部）；對NaCl的重吸收具有強大的抑制能

力，是目前最有效（強效、高效）的利尿藥（持續(xù)給予大劑量呋塞米，可使成人24h內(nèi)排尿50-60L）。（2）布美他尼是目前作用最強的利尿藥，比呋塞米強40-50倍。

3.藥理作用使腎小管對鈉的重吸收由99.4%下降為70-80%本文檔共61頁；當前第19頁；編輯于星期二\10點36分（一）袢利尿藥（3）可直接擴張血管，增加全身靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。（4）增加腎血流量，改變腎皮質(zhì)內(nèi)血流分布

（3）和（4）與利尿作用無關(guān)。（5）可促進腎臟前列腺素的合成。本文檔共61頁；當前第20頁；編輯于星期二\10點36分(1)特異性地抑制髓袢升支管腔膜側(cè)的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運子抑制NaCI的重吸收，降低腎臟對尿液的稀釋與濃縮功能（排出大量的等滲尿液)。（2）K+重吸收減少，降低了由于K+的再循環(huán)導致的管腔正電位，減小了鈣、鎂離子重吸收的驅(qū)動力，使其排泄增加。4.利尿機制

導致低鎂血癥本文檔共61頁；當前第21頁；編輯于星期二\10點36分（3）輸送到遠曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+-K+交換增加，從而使K+的排泄進一步增加。（4）大劑量也可抑制近曲小管的碳酸酐酶，使HCO3-排除增加。

Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+、

HCO3-排出增多4.利尿機制

本文檔共61頁；當前第22頁；編輯于星期二\10點36分呋塞米抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運系統(tǒng)→

NaCl的再吸收↓→同時K+的重吸收也↓→Ca2+、Mg2+的再吸收↓本文檔共61頁；當前第23頁；編輯于星期二\10點36分5.利尿藥利尿試驗:

藥物:呋塞米furosemide本文檔共61頁；當前第24頁；編輯于星期二\10點36分操作:家兔耳緣iv;本文檔共61頁；當前第25頁；編輯于星期二\10點36分頸動脈插管,記錄血壓;本文檔共61頁；當前第26頁；編輯于星期二\10點36分輸尿管插管,連于尿滴器,記錄尿滴數(shù);本文檔共61頁；當前第27頁；編輯于星期二\10點36分本文檔共61頁；當前第28頁；編輯于星期二\10點36分（1）嚴重水腫:心、肝、腎性各類水腫，多用于其它利尿藥無效的各種頑固性水腫。（2）急性肺水腫和腦水腫(常用呋塞米)。

通過利尿和擴張血管,減少血容量和細胞外液進而減少回心血量，消除急性肺水腫；同時由于利尿，血液濃縮，血漿滲透壓增高，有利于消除腦水腫，對腦水腫合并心衰者效果良好。

5.袢利尿藥臨床應用本文檔共61頁；當前第29頁；編輯于星期二\10點36分

（3）防治急慢性腎衰:增加尿量和鉀離子的排出，沖洗腎小管，減輕腎小管的萎縮和壞死，但不延緩腎衰進程。（4）治療高鈣血癥:呋塞米抑制Ca2+的重吸收,降低血鈣。（5）加速某些毒物的排泄:藥物中毒時可強迫利尿（達5L以上）→加速毒物排泄。

大劑量呋噻米長效巴比妥、水楊酸類等經(jīng)腎排泄的藥物。本文檔共61頁；當前第30頁；編輯于星期二\10點36分6.不良反應(1)水電解質(zhì)紊亂：可致“四低”：低血容量、低血鉀、低血鈉、低鉀性堿血癥(堿中毒),長期使用可發(fā)生低血鎂；長期使用應補鉀。

（2）耳毒性：耳鳴、聽力減退甚至暫時性耳聾，呈劑量依賴性。可能與引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)紊亂有關(guān);發(fā)生率：布美他尼

＜呋塞米＜依他尼酸（一）袢利尿藥鹽和水排泄增多，集合管分泌K+與H+增強強心苷對心臟毒性，對肝硬化患者可誘發(fā)肝性腦病本文檔共61頁；當前第31頁；編輯于星期二\10點36分6.不良反應（3）高尿酸血癥:袢利尿藥可造成高尿酸血癥，誘發(fā)痛風;（4）胃腸道反應:除一般反應外，也可致胃及十二指腸潰瘍。（5）其他反應：血糖和血脂升高，增加LDH和甘油三酯，降低HDL;白細胞、血小板減少，過敏反應等。

（一）袢利尿藥與細胞外液容積減少，尿酸經(jīng)近曲小管重吸收增加有關(guān)本文檔共61頁；當前第32頁；編輯于星期二\10點36分本文檔共61頁；當前第33頁；編輯于星期二\10點36分1.藥理作用及機制

（二）中效能利尿藥本文檔共61頁；當前第34頁；編輯于星期二\10點36分（二）中效能利尿藥

1.藥理作用及機制本文檔共61頁；當前第35頁；編輯于星期二\10點36分（二）中效能利尿藥1.藥理作用本文檔共61頁；當前第36頁；編輯于星期二\10點36分2.臨床應用（1）水腫：治療各種原因（心性、肝性、腎性）所致的水腫，為輕、中度心源性水腫首選的利尿藥。（2）高血壓：防治高血壓，作為基礎(chǔ)降壓藥與其它藥物合用,減少不良反應，提高療效。（3）尿崩癥:腎性尿崩癥和加壓素無效的中樞性尿崩癥。

(4)抑制高尿鈣引起的腎結(jié)石形成（二）中效能利尿藥

本文檔共61頁；當前第37頁；編輯于星期二\10點36分

3.不良反應（1）水電解質(zhì)紊亂：“五低”，低血容量、低血鎂、低血鉀、低血鈉、低氯血癥，代謝性堿血癥(堿中毒)。

預防：合用保鉀利尿藥；（2）高尿酸血癥：可誘發(fā)痛風;

（二）中效能利尿藥本文檔共61頁；當前第38頁；編輯于星期二\10點36分3.不良反應（3）代謝性變化，與劑量有關(guān)：

高血糖:

可能是抑制了胰島素分泌,以及減少組織利用葡萄糖,糾正低血鉀后可部分翻轉(zhuǎn)高血糖反應;(糾正低血鉀后,對胰島素分泌的抑制作用↓);

高脂血癥:可使血清膽固醇和低密度脂蛋白↑;

（二）中效能利尿藥本文檔共61頁；當前第39頁；編輯于星期二\10點36分

3.不良反應（4）過敏反應:為磺胺類藥物,與磺胺有交叉過敏反應。輕者：皮疹；重者：溶血性貧血、血小板減少和壞死性胰腺炎等。（二）中效能利尿藥本文檔共61頁；當前第40頁；編輯于星期二\10點36分

螺內(nèi)酯：直接拮抗醛固酮受體

氨苯蝶啶：K+－Na+交換抑制劑乙酰唑胺：碳酸酐酶抑制劑

(三)

保鉀利尿藥保鉀利尿藥本文檔共61頁；當前第41頁；編輯于星期二\10點36分

1.作用機制:(1)為醛固酮的競爭性拮抗劑，可競爭性地與腎小管遠端和集合管細胞漿中的醛固酮受體結(jié)合，抑制Na+-K+交換，促進Na+和水的排出，減少K+排泄（排Na+保K+）。

(2)該藥也能干擾細胞內(nèi)醛固酮活性代謝物的形成，影響醛固酮作用的發(fā)揮而排Na+保K+。

螺內(nèi)酯(spironolacton)又名安體舒通（Antisterone）本文檔共61頁；當前第42頁；編輯于星期二\10點36分2.作用特點：(1)利尿作用弱、慢、久；口服1d起效，2～4d達高峰，維持3～4d。(2)常與噻嗪類或高效利尿劑合用，用于伴有醛固酮增多的頑固性的心、肝、腎性水腫。（3）充血性心力衰竭：利用其排鈉、利尿、抑制心肌纖維化等機制而改善患者狀況。

螺內(nèi)酯(spironolacton)增強利尿效果，減少鉀丟失。本文檔共61頁；當前第43頁；編輯于星期二\10點36分(三)

保鉀利尿藥螺內(nèi)酯(spironolacton)3.不良反應：

（1）頭痛、困倦、精神紊亂。（2）久用可引起高血鉀（腎功能不全者禁用），

性激素樣副作用，男子女性化等。本文檔共61頁；當前第44頁；編輯于星期二\10點36分1.作用部位：遠曲小管末端和集合管。2.作用機制:

（1）直接阻滯遠曲小管和集合管的Na+通道抑制Na+-K+交換，同時由于減少Na+的吸收，使管腔的負電位降低，因此驅(qū)動K+分泌的動力減少，抑制K+分泌。（2）阿米洛利還可抑制Na+-H+和Na+-Ca2+交換（3）作用不受血中醛固酮的影響。

氨苯喋啶（triamteren）

阿米洛利

本文檔共61頁；當前第45頁；編輯于星期二\10點36分本文檔共61頁；當前第46頁；編輯于星期二\10點36分

氨苯喋啶（triamteren）阿米洛利3.作用特點：（1)利尿作用弱、快、短；口服2～4h起效，6h達高峰，維持7～9h;(2)常與中效、高效利尿藥合用:治療肝硬化腹水及其它頑固性水腫。

(3)不良反應：高血鉀;偶見消化道反應；與吲哚美辛合用可致急性腎衰。

本文檔共61頁；當前第47頁；編輯于星期二\10點36分

乙酰唑胺acetazolamide1.作用與機制（1）通過抑制近曲小管碳酸酐酶（CA）的活性而抑制HCO3-的重吸收（85%）；近曲小管Na+可結(jié)合HCO3-排出，集合管Na+重吸收增多，使K+分泌相對增多。（2）抑制腎臟以外的CA依賴性HCO3-的轉(zhuǎn)運，但轉(zhuǎn)運方向相反，近曲小管：抑制轉(zhuǎn)運入血；睫狀體：由血液向外轉(zhuǎn)運；脈絡(luò)叢，向腦脊液分泌。（3）尿中HCO3-、K+和水的排出增多。

（四）碳酸酐酶抑制藥本文檔共61頁；當前第48頁；編輯于星期二\10點36分脫水反應碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)→抑制CA的活性減少H+生成→減弱Na+-H+交換→產(chǎn)生排Na+利尿作用.本文檔共61頁；當前第49頁；編輯于星期二\10點36分乙酰唑胺acetazolamide

2.應用:

作用弱，很少作為利尿藥使用。(1)治療各型青光眼（抑制眼部CA活性→抑制睫狀體產(chǎn)生房水→降低眼內(nèi)壓），是應用最廣的適應癥。(2)急性高山?。ㄒ种颇X部CA活性→抑制腦脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液→減輕腦水腫）（四）碳酸酐酶抑制藥頭暈頭痛、失眠、腦水腫本文檔共61頁；當前第50頁；編輯于星期二\10點36分（四）碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺acetazolamide（3）堿化尿液?？纱龠M尿酸、胱氨酸和弱酸性物質(zhì)的排泄。（4）糾正代謝性堿中毒?？捎糜谑褂美騽┻^多而造成的代謝性堿中毒以及呼吸性酸中毒繼發(fā)的代謝性堿中毒。（5）其它：癲癇輔助治療；伴低血鉀的周期性癱瘓；治療嚴重高磷酸血癥。鉀離子和血容量減少或是因為體內(nèi)鹽皮質(zhì)激素水平過高引起。本文檔共61頁；當前第51頁；編輯于星期二\10點36分乙酰唑胺acetazolamide

3.不良反應（1）可能有骨髓抑制、皮膚毒性和磺胺樣腎損害等過敏反應。（2）代謝性酸中毒：長期用藥后，由于體內(nèi)的HCO3-減少可導致高氯性酸中毒，持續(xù)使用后有效利尿作用只能維持2-3日。（3）尿結(jié)石其減少HCO3-的作用會導致磷酸鹽尿和高鈣尿癥。（4）失鉀。本文檔共61頁；當前第52頁；編輯于星期二\10點36分分類藥物尿電解質(zhì)排泄排鈉力作用部位

Na＋K＋CI－

高效類：呋塞米+++

+++++

～23％

髓袢升支

粗段髓質(zhì)

利尿酸+++++++～23％和皮質(zhì)部

中效類噻嗪類+++++～8％遠曲小管近端低效類螺內(nèi)酯+-+～2％遠曲小管

氨苯喋啶+-+～2％和集合管

各類利尿藥物作用的比較本文檔共61頁；當前第53頁；編輯于星期二\10點36分第二節(jié)脫水藥

（Osmoticdiuretics）

是一類能夠提高血漿滲透壓，產(chǎn)生組織脫水，通過腎臟排出大量水分和部分電解質(zhì)的藥。脫水藥特點:(1)iv不易透過毛細血管進入組織;(2)易經(jīng)腎小球濾過;不易被腎小管再吸收;(3)在體內(nèi)不易被代謝。(4)對機體無毒性、無過敏性。本文檔共61頁；當前第54頁；編輯于星期二\10點36分

第二節(jié)脫水藥

（Osmoticdiuretics）

常用脫水藥：

20%甘露醇(Mannilol)25%山梨醇50%葡萄糖、尿素

本文檔共61頁；當前第55頁；編輯于星期二\10點36分一、藥理作用與機制1.脫水：(1)iv/ivgtt后,藥物不