地西他濱聯合改良型BUCY預處理方案治療高危型急性髓系白血病

干擾素α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者的前瞻性臨床研究篩選號□□–□□□干擾素α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者的前瞻性隨機對照臨床研究一、背景介紹目前異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）已成為治愈急性白血病(AL)的主要乃至唯一選擇，然而移植后復發(fā)仍然是制約移植成敗的瓶頸,約有30-60%的移植后患者出現復發(fā),尤其是高危AL患者移植后復發(fā)率更高，成為移植后死亡的首要原因。一旦出現血液學復發(fā)，無論采取何種治療方法，均預后不佳，因此復發(fā)的防范重在檢測和預防。如何在出現復發(fā)趨勢的早期階段采取搶先治療手段，阻止疾病進展，降低復發(fā)率，使患者獲得長期無病生存，是目前臨床面臨的一大難題。α-干擾素（IFN-α）屬于I型干擾素，已廣泛應用于臨床抗病毒和抗腫瘤治療中。近年來的研究表明IFN-α還具有重要的抗腫瘤免疫調節(jié)作用，包括恢復腫瘤細胞表面的MHC-I、II分子，上調腫瘤細胞的免疫原性以及共刺激分子和粘附分子的表達，從而克服腫瘤的免疫逃逸；促進樹突狀細胞（DC）的分化，成熟以及提呈腫瘤抗原的能力；增強T細胞和NK細胞的殺傷活力等。最新研究證實α-干擾素在治療allo-HSCT后出現微小殘留病灶(MRD)陽性的急性白血病/骨髓增生異常綜合征患者取得與傳統的預防性供者淋巴細胞輸注（DLI）相似療效。而我們中心前期臨床研究也表明對于具有復發(fā)趨勢的allo-HSCT后AL患者IFN-α-2b搶先治療不僅可有效控制病情進展，降低復發(fā)，而且干擾素的血液學和非血液學毒性均較低，回顧性研究發(fā)現其療效優(yōu)于其他搶先治療手段?，F已證實，地西他濱(decitabine，DAC)對多種惡性血液病均有明顯療效，并已廣泛應用于AML和MDS的治療表面腫瘤相關抗原，增強移植細胞（regulatoryTcells,Treg）降低移植物抗宿主病（graft-versus-hostdisease，GVHD）的發(fā)生。最引人關注的是地西他濱在急性髓細胞白血病異基因造血干細胞中。此外，體外和體內實驗提示DAC能夠上調白血病細胞物抗腫瘤效應，而且還能通過調節(jié)性T移植后維持治療和挽救治療的應用均取得一定療效，而且地西他濱毒副作用輕微，適合用于移植后患者。因此本研究擬采用IFN-α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者，以減少移植后復發(fā)率，降低移植相關不良反版本號：V1.0.01版本日期：2015年11月16日干擾素α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者的前瞻性臨床研究篩選號□□–□□□應，改善移植后生存。二、試驗目的本課題擬設計前瞻性隨機對照研究，探索IFN-α-2b聯合地西他濱搶先治療異基因造血干細胞移植術(allo-HSCT)后具有復發(fā)趨勢的急性白血病患者的療效及安全性。三、試驗設計：3.1受試者入選標準：.1.患者知情同意，志愿受試，并已簽署知情同意書；2.患者年齡12-60歲；3．根據2008年WHO診斷標準，符合急性白血病的患者；4.異基因造血干細胞移植術(allo-HSCT)后具有復發(fā)趨勢的判斷標準需符合至少一個如下條件：a.骨髓形態(tài)示原幼細胞增高至3%-5%之間；b.MRD>1×10-3；c.異特性融合基因由陰轉陽或者WT-1基因拷貝數連續(xù)2次逐步升高>200copies/10000ablcopies；d.應用短串聯重復序列（STR）技術檢測DC，DC≤90%；5.無嚴重的合并癥，無GVHD，無嚴重感、無臟器功能衰竭的患者；3.2排除標準：＜12歲，或＞60歲；1.年齡2.有嚴重感染未控制；3.臟器功能衰竭；4.具有復發(fā)趨勢時存在III度及以上的移植物抗宿主?。℅VHD）；5.已出現血液學復發(fā)。3.3退出標準：1.受試者依從性差，不能按要求配合治療。2.研究者認為不適合參加觀察研究的患者。3.受試者不愿意繼續(xù)進行臨床試驗，要求退出者。3.4剔除標準:1.不符合納入標準。2.符合排除標準者。3.無任何記錄者。版本號：V1.0.02版本日期：2015年11月16日干擾素α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者的前瞻性臨床研究篩選號□□–□□□四、治療方案：合格患者進行入組前的相關檢查，通知研究者，患者簽署知情同意書后抽簽隨機進入干擾素α-2b組或者DLI組。4.1.接受治療前患者需要完成如下檢查：（1）外周血10ml（EDTA抗凝）（2）骨髓穿刺a．骨髓形態(tài)b．白血病免疫分型c．MRDd．染色體e．FISH（性別不合移植）f．特異性融合基因和g．AML突變全套h．STRWT1基因定量4.2.對照組（DLI搶先干預）①DLI：輸注供體G-CSFPBSC(G-PBSC)；應用劑量遞增式DLI，輸注細胞數量需時腫瘤負荷，供體來源，移研究者共同商定；首次DLI劑量：CD3+1×107/kg(一般情況下需要與研究者②供者在G-PBSC采集前4天（即d5）開始G-CSF300ug/d采集前需要常規(guī)，白血病分類，生化，血型，輸血前常規(guī)）合格。③療效檢測：受者移植一月內需每周復查外周血STR，每月復查疾病特異性融合基因或者WT1基因定量檢查以明確療效；α-2b聯合地西他濱組①地西他濱：地西他濱20mg/m2/d×5d，每12周1療程，共4療根據復發(fā)趨勢植后復發(fā)時間與確認)；體檢（血BM+STR+MRD+4.3干擾素程；②IFN-ɑ-2b：地西他濱用藥后血象恢復后給予干擾素治療，300萬u/d皮下注射；③待復發(fā)趨勢逆轉，或患者出現GVHD表現，IFN-ɑ-2b減量為900萬u/w或者300萬U×qd2w,休息2w，進行維持治療。版本號：V1.0.03版本日期：2015年11月16日干擾素α-2b聯合地西他濱搶先治療具有復發(fā)趨勢的異基因造血干細胞移植后急性白血病患者的前瞻性臨床研究篩選號□□–□□□④療效檢測：患者治療中需每周復查外周血STR，每月復查BM+STR+MRD+疾病特異性融合基因檢查以明確療效；五、臨床預后評估指標：①有效性及生存評價標準：治療的有效率、累積疾病進展或無效率、2年無疾病生存率（DFS），2年總生存率（OS）。②安全性評價指標：IFN-ɑ-2b、地西他濱和DLI治療后全血細胞減少、移植物抗宿主病（GVHD）、感染發(fā)生率、IFN-ɑ-2b和地西他濱相關性非