第6章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

本文檔共25頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分花生四烯酸（AA）PGG2白三烯類（LTs）COXPGH2PG異構(gòu)酶血栓素合成酶LO血栓素類（TXA2）前列腺素類（PGs）解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥PG過氧化酶花生四烯酸的代謝途徑×本文檔共25頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AnipyreticAnalgesics公元前十五世紀(jì)希波克拉底描述了咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年拉菲爾?皮里亞從植物中提取出SalicylicAcid。SalicylicAcid1860年Kolbe合成開辟了一條工業(yè)生產(chǎn)的道路。CO26atm,125~140oC1875年水楊酸鈉在臨床上使用，但對胃有刺激作用。解熱鎮(zhèn)痛藥只對慢性鈍痛（牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、月經(jīng)痛等）有良好的作用。能使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常。

本文檔共25頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分1887年合成非那西汀（Phenacetin），發(fā)現(xiàn)對氨基酚的羥基被醚化后，藥理作用增強(qiáng)且毒性降低。Phenacetin1893年P(guān)aracetamol上市，具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，毒性低于Phenacetin。Paracetamol上市50年后發(fā)現(xiàn)Paracetamol是Phenacetin和Acetanilide的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物。后因非那西汀副作用大而被撤消1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺具很有強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，稱退熱冰并在臨床上使用，但其毒性太大。1884年德國化學(xué)家LuduryKnorr在研究奎寧類似物的過程中合成出安替比林，后偶然發(fā)現(xiàn)安替比林具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物。本文檔共25頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分安乃近MetamizoleSodium安替比林Phenazone氨基比林Aminophenazone受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)，引入二甲氨基，鎮(zhèn)痛效果良好，得到氨基比林。在此基礎(chǔ)上引入亞甲基磺酸鈉，提高水溶性，可注射。三個(gè)藥因會(huì)引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等，前兩個(gè)被淘汰。1853年乙酰水楊酸被合成，1897年拜爾公司的費(fèi)利克斯?霍夫曼從新合成出純品，發(fā)現(xiàn)對胃腸道刺激較小。經(jīng)大力宣傳推廣，在1899年批準(zhǔn)藥用，取名為Aspirin。本文檔共25頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分水溶性與穩(wěn)定性Aspirin微溶于水，在堿性溶液中溶解并同時(shí)水解，本品貯存中遇潮氣即緩緩水解。鑒定方法Aspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色。阿斯匹林Aspirin分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)水楊酸乙?；弧⑺畻钏犷愃幬锉疚臋n共25頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分作用機(jī)制Aspirin為不可逆抑制Prostaglandine環(huán)氧酶，從而抑制下丘腦Prostaglandine的合成，達(dá)到解熱鎮(zhèn)痛的作用。還能特異性地抑制或減少TAX2的合成，有抗血小板凝集及血栓形成的作用。口服時(shí)對胃有局部刺激作用，由于Aspirin抑制胃粘膜的PGs的生成導(dǎo)致消化道潰瘍、出血。吸收與代謝途徑Aspirin為弱酸性藥物，在酸性條件下不易解離，在胃及小腸上部易于吸收，粘膜Aspirin代謝主產(chǎn)物為與葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合物，以此種形式排出體外。本文檔共25頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分Glycin構(gòu)效關(guān)系陰離子是活性的必要的結(jié)構(gòu)，如果酸性降低，鎮(zhèn)痛作用保持，抗炎活性減少。羥基的位置移到間位或?qū)ξ换钚韵?。羧基置換成酚羥基可影響療效和毒性。本文檔共25頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分Aspirin衍生物阿司匹林鋁鹽AluminiumAcetylsalicylate賴氨匹林Aspirin-Lysine卡巴比林鈣Aspirin-Lysine阿司匹林精氨酸鹽Aspirin-Arginine貝諾酯（撲炎痛）Benorilate氟苯柳Flufenisal攣藥是指將兩個(gè)相同或不同先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。攣藥的設(shè)計(jì)目的主要有兩個(gè)，一是將相同作用的藥或同一藥物的兩分子拼合，產(chǎn)生更強(qiáng)的作用，或降低副作用，或改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；二是將不同藥理作用的藥拼合在一起，產(chǎn)生新的或聯(lián)合作用。雙水楊酸酯Salsalate本文檔共25頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分二、苯胺類藥物乙酰苯胺acetanilide對乙酰氨基酚paracetamol非那西丁phenacetin導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸有腎毒性，導(dǎo)致胃癌及視網(wǎng)膜毒性。對乙酰氨基酚Paracetamol及其代謝途徑Acetanilide和Phenacetin的體內(nèi)代謝物，毒性較小的Phenacetin，但大劑量可導(dǎo)致肝、腎小管壞死和低葡萄糖昏迷。該藥只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前列腺素合成。本文檔共25頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分腎排出谷胱甘肽N-乙酰基亞胺醌引起肝壞死、腎衰竭肝蛋白N-乙酰半胱氨酸對乙酰氨基酚引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血引起高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血，毒害肝細(xì)胞主要反應(yīng)腎排出腎排出乙酰苯胺非那西丁本文檔共25頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分第二節(jié)非甾體抗炎藥NonsteroidalAntiinflammatoryAgents非甾體抗炎藥主要針對治療膠原組織疾病。如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。除苯胺類Paracetamol外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用。與腎上腺皮質(zhì)激素類甾體抗炎藥相比，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥具有安全性較好、副反應(yīng)較小等優(yōu)點(diǎn)，故將該類藥統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥。一、吡唑酮類1946年合成具有吡唑烷-3,5-二酮結(jié)構(gòu)的保泰松，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)。但對腎毒副作用大。1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的活性代謝物羥布宗，毒性低，副作用小。本文檔共25頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分羥布宗Oxyphenbutazone分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)吡唑烷丁基活潑氫3,5-二酮對羥基苯基苯基理化性質(zhì)吡唑酮類幾乎不溶于水，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液。酮式烯醇式烯醇鹽本文檔共25頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分吡唑酮類的構(gòu)效關(guān)系必須為-H才有活性，-CH3活性消失吡咯、異口惡唑環(huán)替代吡啶環(huán)有活性，環(huán)戊烷、環(huán)戊烯無活性。丙基、烯炳基也有抗炎作用，-羥基正丁基無活性，-酮基正丁基活性增加。-OH活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性。-酮保泰松Ketophenylbutazone吡唑酮類的代謝有活性本文檔共25頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分二、鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸mefenamicAcid此類藥是采用生物電子等排體原理設(shè)計(jì)，以氮原子取代SalicylicAcid中的氧原子的衍生物。由于這類的臨床療效及副作用與阿司匹林相類似，并無明顯優(yōu)勢，故應(yīng)用不普遍。甲氯芬那酸meclofenamicAcid活性最強(qiáng)，由于分子結(jié)構(gòu)中位阻的關(guān)系，使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面。這種非共面結(jié)構(gòu)可能更適合抗炎藥物受體要求三、芳基烷酸類藥物這類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為芳基乙酸和芳基--甲基乙酸即芳基丙酸，芳基也可以是芳雜環(huán)。本文檔共25頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高，分析認(rèn)為5-羥色胺（Serotonin，5-HT）為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)。對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了大量研究，得到吲哚美辛。（1）吲哚乙酸類1.芳基乙酸類藥物吲哚美辛Indometacin分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)吲哚母核乙酸基甲基對氯苯加?；籽趸苄耘c穩(wěn)定性吲哚美辛幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液，本品在空氣中室溫下穩(wěn)定，對光敏感。遇強(qiáng)酸強(qiáng)堿水解。本文檔共25頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分鑒定方法本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色；與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色。作用機(jī)制Indometacin不能拮抗5-HT，也不能糾正色氨酸的異常代謝。其抗炎機(jī)制仍是抑制Paracetamol生物合成，為一個(gè)強(qiáng)力的消炎藥，約為Phenylbutazone的25倍。鎮(zhèn)痛作用為Aspirin的10倍。齊多美辛Zidometacin奧沙美辛OxametacinIndometacin的前藥本文檔共25頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分吸收與代謝途徑Indometacin口服吸收迅速，2~3h血藥濃度達(dá)峰值。其代謝物無活性，50%代謝為去甲基衍生物，10%與葡萄糖醛酸結(jié)合。本文檔共25頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分舒林酸Sulindac體外無活性體內(nèi)酶還原體內(nèi)有抗炎活性托美丁（2）其他芳基乙酸類藥物雙氯芬酸鈉DichlofenacSodium由于位阻作用，使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能供平面。這種非共平面結(jié)構(gòu)可能適合于抗炎藥物受體的要求。甲氯芬那酸MeclofenamicAcid雙氯酚酸鈉不僅抑制環(huán)氧化酶導(dǎo)致前列腺素和血小板生成減少，還能抑制花生四烯酸的釋放和刺激花生四烯酸再攝取，結(jié)果導(dǎo)致花生四烯酸的數(shù)量減少。因此，它的解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎活性很強(qiáng)，多年來一直是世界上銷售最大的非甾體抗炎藥之一。

本文檔共25頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分在研究一些芳基乙酸類抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)在乙酸基的位引入甲基后，抗炎鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)，毒性也有所降低，這類藥分子結(jié)構(gòu)相對數(shù)量較多。

2.芳基丙酸類

布洛芬是第一個(gè)芳基丙酸類抗炎藥，1969年上巿。布洛芬以消旋體給藥，無效的R-(-)-異構(gòu)體，可在消化道吸收過程中經(jīng)酶作用可轉(zhuǎn)化成S-(+)-異構(gòu)體。氟比洛芬fluprofen萘普生niproxen酮洛芬ketoprofen布洛芬ibuprofen本文檔共25頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分芳基丙酸類鎮(zhèn)痛抗炎藥的構(gòu)效關(guān)系羧酸基與平面結(jié)構(gòu)的芳核間連一個(gè)-CH2-活性最好羧酸基的位應(yīng)引入一個(gè)甲基（乙基）以限制羧酸基自由旋轉(zhuǎn)，使其適合與受體或有關(guān)酶結(jié)合S構(gòu)型間位的-F、-Cl等吸電子基，抗炎作用較好。間位取代基的存在使對位芳基與苯環(huán)非共平面可增加活性對位為疏水的芳環(huán)、雜芳環(huán)或烷基萘普生Niproxen分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)甲氧基-甲基乙酸萘酚醚萘普生是一個(gè)具有光學(xué)活性的藥物，在體內(nèi)抑制前列腺素的合成，用于治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性脊椎炎等。疾病。本文檔共25頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分四、1,2-苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪類藥物通稱昔康類藥物（Oxicams），通式如下：舒多昔康Sudoxicam噻吩昔康Tenoxicam芳環(huán)或雜芳環(huán)為甲基時(shí)活性最強(qiáng)芳環(huán)或雜芳環(huán)依索昔康isoxicam吡羅昔康PiroxicamH++pKa4～6本文檔共25頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分吡羅昔康Piroxicam苯并磺內(nèi)酰胺4-羥基烯鍵2`-吡啶基3-甲酰胺基N-甲基分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)水溶性與穩(wěn)定性Piroxicam幾乎不溶于水，易溶于堿性溶液，也能溶于酸性溶液中。昔康類藥物多顯酸性，pKa在4～6之間。鑒定方法的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色。本文檔共25頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分Piroxicam抑制多核白血胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放，也能抑制誘導(dǎo)血小板聚集和抑制花生四烯酸環(huán)氧酶的活性，從而抑制前列腺素的生物合成強(qiáng)力的消炎藥。作用機(jī)制吸收與代謝途徑Piroxicam服吸收迅速而完全，2~4h血藥濃度達(dá)峰值。主要經(jīng)肝代謝，其代謝物為羥基化物，與葡萄糖醛酸結(jié)合，自尿中排泄。犬體內(nèi)本文檔共25頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期三\8點(diǎn)41分五、選擇性COX-2抑制劑前列腺素已被公認(rèn)是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)，細(xì)胞膜受到損傷時(shí)便釋放前列腺素。前列腺素是由體內(nèi)的花生四烯經(jīng)環(huán)氧化酶催化轉(zhuǎn)化合成，非甾體抗炎藥的作用機(jī)制主要是抑制COX，減少了前列