第七第二章藥物溶液的形成理論

優(yōu)選第七版第二章藥物溶液的形成理論本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第1頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分2(一）水溶劑飲用水：天然水經(jīng)凈化處理得到的水。純化水：飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換等法除去大部分陰、陽(yáng)離子，不含任何附加劑。（普通制劑）注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水。（注射劑）滅菌注射用水：注射用水經(jīng)滅菌所得。（滅菌粉末的溶媒）以上統(tǒng)稱制藥用水一藥用溶劑的種類本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第2頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分3（二）非水溶劑1.醇類如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、異丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。這類溶劑多數(shù)能與水混合。2.醚類如四氫糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能與水混合，并溶于乙醇、甘油。一藥用溶劑的種類本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第3頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分4（二）非水溶劑3.酰胺類如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羥乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能與水混合，易溶于乙醇中。4.酯類如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯等。一藥用溶劑的種類本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第4頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分5二、藥用溶劑的性質(zhì)(極性)溶劑與藥物的性質(zhì)直接影響藥物的溶解性。溶劑的極性大小常以介電常數(shù)和溶解度參數(shù)兩個(gè)參數(shù)的大小來(lái)衡量。

（一）介電常數(shù)(dielectricconstant)

溶劑的介電常數(shù)表示將相反電荷在溶液中分開(kāi)的能力，它可以反映溶劑分子的極性大小。一般用ε來(lái)表示。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第5頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分6ε的測(cè)定與計(jì)算方法:通過(guò)測(cè)定溶劑的電容值C求得，ε＝c/c0（2-1）

式中，C0——在電容器中以空氣為介質(zhì)時(shí)的電容值，通常測(cè)得空氣的介電常數(shù)接近于1。規(guī)律：溶劑的介電常數(shù)越大，其極性越大。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第6頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分7物質(zhì)的溶解性與溶劑介電常數(shù)溶劑溶劑的近似介電常數(shù)適宜的溶質(zhì)水80無(wú)機(jī)鹽,有機(jī)鹽二醇類50糖,鞣質(zhì)甲醇、乙醇30蓖麻油,蠟醛,酮,氧化物20樹(shù)脂,揮發(fā)油己烷,苯,乙醚,石油醚5脂肪,石蠟,烴類,汽油礦物油、植物油0溶劑的極性遞減溶質(zhì)的水溶性遞減本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第7頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分8(二)溶解度參數(shù)(solubilityparameter)

定義：表示同種分子間的內(nèi)聚能，也是表示分子極性大小的一種量度。溶解度參數(shù)越大，極性越大。溶解度參數(shù)δi可用式(2-2)表示。

式中，ΔEi——分子間的內(nèi)聚能；Vi——物質(zhì)在液態(tài)時(shí)的摩爾體積。在一定溫度下，分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第8頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分9在一定溫度下，分子間內(nèi)聚能可從物質(zhì)的摩爾氣化熱求得，即，因此，(2-3)式中，Vi——物質(zhì)在液態(tài)時(shí)T溫度下的摩爾體積；ΔHv——摩爾氣化熱；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第9頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分例如

求25℃時(shí)水的溶解度參數(shù)δ。已知H2O氣化熱ΔHv=43932J/mol，

VH2O=18.01cm3

則：本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第10頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分11一些溶劑的摩爾體積與溶解度參數(shù)液體V(cm3/mol)δ(J1/2/cm3/2)正己烷131.614.93乙醚104.815.75環(huán)己烷108.716.77乙酸乙酯正辛醇98.5157.771.318.2021.07二甲基亞砜甘油水73.336.2018.047.8626.59本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第11頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分12生物膜本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第12頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分13兩組分的δ值越接近，越易互溶。整個(gè)生物脂膜的溶解度參數(shù)δ平均值為21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07，因此正辛醇常作為模擬生物膜相溶劑來(lái)測(cè)算分配系數(shù)。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第13頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分14第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度

一、藥物的溶解度（solubility）定義：在一定溫度（氣體在一定的壓力）下，在一定溶劑中達(dá)到飽和時(shí)溶解的最大藥量，是反映藥物溶解性的重要指標(biāo)。表示方法：溶解度常用一定溫度下100g溶劑中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶質(zhì)的最大克數(shù)來(lái)表示。亦可用質(zhì)量摩爾濃度mol/kg或物質(zhì)的量濃度mol/L來(lái)表示。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第14頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分15第二節(jié)藥物溶解度與溶出速度

一、藥物的溶解度（一）藥物溶解度的表示方法藥典：在一定溫度（氣體在一定的壓力）下溶解1g（或1mL）藥物所需的最小溶劑體積（單位ml）用1：n來(lái)表示。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第15頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分16各國(guó)藥典中常以近似溶解度的術(shù)語(yǔ)表示：藥物的溶解度數(shù)據(jù)可查閱各國(guó)藥典、默克索引(TheMerkIndex)、專門性的溶解度手冊(cè)等。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第16頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分17（二）溶解度的測(cè)定方法

分類：特性溶解度和平衡溶解度。1.藥物的特性溶解度s0（intrinsicsolubility）指藥物不含任何雜質(zhì)，在溶劑中不發(fā)生解離或締合，也不發(fā)生相互作用時(shí)所形成飽和溶液的濃度，是藥物的重要物理參數(shù)之一。在一些情況下，如果口服藥物的特性溶解度小于1mg/mL,就可能出現(xiàn)吸收問(wèn)題。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第17頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分測(cè)定舉例：假設(shè)某藥物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度約為1mg/ml。實(shí)測(cè)時(shí)配制四種濃度的溶液，即分別將3、6、12、24mg藥物溶于3ml溶劑中，裝入安瓿，計(jì)算藥物質(zhì)量（mg）與溶劑用量（ml）之比，即藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率分別為1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保證能夠供測(cè)試用。將配制好的溶液恒溫持續(xù)振蕩達(dá)到溶解平衡，離心或過(guò)濾后，取出上清液并作適當(dāng)稀釋，測(cè)定藥物在飽和溶液中的濃度。以測(cè)得藥物溶液濃度為縱坐標(biāo)，藥物質(zhì)量-溶劑體積的比率為橫坐標(biāo)作圖，直線外推到比率為零處即得藥物的特性溶解度。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第18頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分19

特性溶解度測(cè)定方法及曲線123S0藥物：溶劑（mg/mL）特性溶解度直線1表明藥物解離或締合，雜質(zhì)增溶；直線2表明藥物純度高，無(wú)解離與締合無(wú)相互作用；

直線3表明存在鹽析或離子效應(yīng)，抑制溶解。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第19頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分2．藥物的平衡溶解度測(cè)定法藥物的溶解度數(shù)值多是平衡溶解度（又稱表觀溶解度）測(cè)量的具體方法是：取數(shù)份藥物，配制從不飽和溶液到飽和溶液的系列溶液，置恒溫條件下振蕩至平衡，經(jīng)濾膜過(guò)濾，取濾液分析，測(cè)定藥物在溶液中的實(shí)際濃度S并對(duì)配制溶液濃度C作圖，如下圖,圖中曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)A，即為該藥物的平衡溶解度。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第20頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分21

圖2-2平衡溶解度測(cè)定曲線A實(shí)際濃度配制濃度平衡溶解度2．藥物的平衡溶解度及測(cè)定方法

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第21頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分22（三）影響藥物溶解度的因素及增溶方法1.藥物的分子結(jié)構(gòu)2.溶劑化作用與水合作用3.晶型4.溶劑化物5.粒子大小6.溫度7.pH值與同離子效應(yīng)8.混合溶劑9.添加物本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第22頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分（三）影響藥物溶解度的因素1.藥物的分子結(jié)構(gòu)（1）“相似相溶”：藥物分子間的作用力大于藥物分子與溶劑分子間作用力：藥物溶解度??；反之，溶解度大。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第23頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分（三）影響藥物溶解度的因素（2）

氫鍵的影響氫原子與電負(fù)性大、半徑小的原子X(jué)（氟、氧、氮等）以共價(jià)鍵結(jié)合，若與電負(fù)性大的原子Y（與X相同的也可以）接近，在X與Y之間以氫為媒介，生成X-H…Y形式的一種特殊的分子間相互作用，稱為氫鍵。（X與Y可以是同一種類原子，如水分子之間的氫鍵）24本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第24頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分

（三）影響藥物溶解度的因素氫鍵的影響藥物分子與溶劑分子之間氫鍵，則溶解度增大。分子內(nèi)氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減小，而在非極性溶劑中的溶解度增大結(jié)構(gòu)改造：制成可溶鹽（弱酸弱堿）引入親水基團(tuán)（維生素K3，加入亞硫酸氫鈉）

25本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第25頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分262.溶劑化作用與水合作用藥物離子的水合作用與離子性質(zhì)有關(guān),陽(yáng)離子和水之間的作用力很強(qiáng)，以至于陽(yáng)離子周圍保持有一層水。離子大小以及離子表面積是水分子極化的決定因素。離子的水合數(shù)目隨離子半徑增大而降低，這是由于半徑增加，離子場(chǎng)削弱，水分子容易從中心離子脫離的緣故。一般單價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合4個(gè)水分子。藥物溶劑化影響藥物在溶劑中的溶解度。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第26頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分27

3．藥物多晶型的影響(1)多晶型影響

多晶型：同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，由于結(jié)晶條件（如溶劑、溫度、冷卻速度等）不同，形成結(jié)晶時(shí)分子排列即晶格結(jié)構(gòu)不同，因而形成不同的晶型，產(chǎn)生多晶型。晶型不同，導(dǎo)致晶格能不同，藥物的熔點(diǎn)、溶解速度、溶解度等也不同。穩(wěn)定型的結(jié)晶，熵值最小，熔點(diǎn)高，溶解速度慢，溶解速度??；亞穩(wěn)定型，熔點(diǎn)稍低，溶解度和溶解速度較高。無(wú)定型（amorphousforms）無(wú)晶格束縛，溶解度和溶解速度較大。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第27頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分4、溶劑化物：藥物結(jié)晶過(guò)程中，溶劑分子進(jìn)入晶格使結(jié)晶型改變，形成藥物的溶劑化物。如果溶劑為水，即水合物。溶劑化物和非溶劑化物的物理性質(zhì)不同，由于結(jié)晶結(jié)構(gòu)的改變影響晶格能。

在多數(shù)情況下，溶解度和溶解速度按水合物＜無(wú)水物＜有機(jī)化物的順序排列。28本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第28頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分294、藥物溶劑化對(duì)藥物溶解度的影響

藥物溶劑①熔點(diǎn)/℃25℃溶解度/mg/ml氨芐青霉素?zé)o水物20010.10

水（3：1）2037.60苯乙派啶酮（無(wú)水物）680.92

水（1：1）830.26琥珀?；前粪奏ぃo(wú)水物）1880.39

戊醇（1：1）1910.80

水（1：1）--0.10丙酮縮氟氫羥龍（無(wú)水物）2200.06

乙酸乙酯（0.5：1）--0.15

戊醇（7：1）--0.33本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第29頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分305.粒子大小的影響主要影響難溶性藥物，且當(dāng)粒子大小在r=0.1nm-100nm時(shí)溶解度與粒子大小有關(guān)。Ostwald-Freundlich方程：

式中，S1和S2——粒子半徑為r1和r2時(shí)的溶解度；——固體藥物的密度；——固體藥物與液態(tài)溶劑之間的界面張力；M——藥物的分子量；R——摩爾氣體常數(shù)；T——熱力學(xué)溫度。

當(dāng)r2<r1則s1和S2

的關(guān)系？s1<S2本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第30頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分316．溫度的影響

藥物溶解過(guò)程中，溶解度與溫度關(guān)系式為：

S1、S2——分別在溫度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓R——摩爾氣體常數(shù)。溫度對(duì)溶解度影響取決于溶解過(guò)程是吸熱ΔHs>0，還是放熱ΔHs<0。例：羥丙基甲基纖維素（HPMC）溶解是一個(gè)放熱的過(guò)程。當(dāng)T2>T1,則s1和S2

的關(guān)系？本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第31頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分327．pH與同離子效應(yīng)解離常數(shù)、特性溶解度、表觀溶解度和pH值之間的關(guān)系。對(duì)于弱酸性藥物，

式中pKa為解離常數(shù)，S0為特性溶解度，S為表觀溶解度，pHm沉淀析出pH值。（2-5）本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第32頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分33對(duì)于弱堿性藥物，若已知pKa和S0，由2-6式即可計(jì)算弱堿在任何pH值的溶解度。此時(shí)也表明溶液的pH值高于計(jì)算值時(shí)弱堿即游離析出，即為弱堿溶解時(shí)的最高pH值。

（2-6）本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第33頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分例如磺胺嘧啶藥物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，臨床使用的磺胺嘧啶注射液濃度為0.2g/ml，通常將注射液稀釋成4.010-2mol/L（1.0%藥液）后靜脈滴注，因此所用輸液的pH應(yīng)能保證澄明不能有藥物析出，pH應(yīng)控制在多少？

計(jì)算結(jié)果表明，輸液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值則磺胺嘧啶將從輸液中析出。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第34頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分35若藥物的解離型或鹽型是限制溶解的組分，則其在溶液中的相對(duì)離子的濃度是影響該藥物溶解度大小的決定因素。向難溶性鹽類飽和溶液中加入含有相同離子化合物時(shí)，溶解度降低。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。(2)同離子效應(yīng)本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第35頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分368．混合溶劑的影響（1）混合溶劑是指能與水任意比例混合、與水能以氫鍵結(jié)合、能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑。潛溶是指在混合溶劑中各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)極大值的現(xiàn)象。這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvents)。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第36頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分

一個(gè)好的潛溶劑其介電常數(shù)一般為25~80。潛溶劑提高藥物溶解度原因：①兩種溶劑間發(fā)生氫鍵締合，有利于藥物溶解。

②潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第37頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分38增溶原因：溶劑間發(fā)生氫鍵締合；潛溶劑改變了原來(lái)溶劑的介電常數(shù)。由于潛溶劑處方的安全性，在FDA批準(zhǔn)的注射劑中，有10％應(yīng)用了潛溶劑。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第38頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分39常與水組成潛溶劑的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。例如鹽酸土霉素、醋酸去氫皮質(zhì)酮注射液等，則都以水-丙二醇為溶劑。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第39頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分409.添加物的影響

(1)加入助溶劑難溶性藥物與加入的第三種物質(zhì)在溶劑中形成可溶性分子間的絡(luò)合物、復(fù)鹽或締合物等，以增加藥物在溶劑（主要是水）中的溶解度，這第三種物質(zhì)稱為助溶劑。助溶劑可溶于水，多為低分子化合物（不是表面活性劑）。碘加入碘化鉀增加在水中的溶解度。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第40頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分41常用的助溶劑可分為兩大類：一類是某些有機(jī)酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、菸酰胺、乙酰胺等。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第41頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分(2)加入增溶劑增溶（solubilization）是指某些難溶性藥物在表面活性劑的作用下，在溶劑中溶解度增大并形成澄清溶液的過(guò)程。具有增溶能力的表面活性劑稱增溶劑,被增溶的物質(zhì)稱為增溶質(zhì)。對(duì)于以水為溶劑的藥物，增溶劑的最適HLB值為15~18。常用的增溶劑為聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。42本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第42頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分43圖2-4增溶機(jī)理示意圖-增溶質(zhì)；1,2,3.離子型表面活性劑；4.含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑膠團(tuán)

(2)加入增溶劑本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第43頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分影響增溶的因素：增溶劑的種類：

①?gòu)?qiáng)極性或非極性藥物：同系物的碳鏈越長(zhǎng)，HLB值越大，增溶量越大②極性低的藥物：反之藥物的性質(zhì)：同系物分子量越大，增溶越小·加入順序：先將藥物與增溶劑混合再加水增溶劑用量：通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第44頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分※（四）增加難溶性藥物溶解度的方法

1制成可溶性鹽·2引入親水基團(tuán)·3使用無(wú)定型藥物

4減小粒徑：微分化技術(shù)、固體分散技術(shù)

5加入潛溶劑、助溶劑、增溶劑

6其他制劑新技術(shù)：例如包合技術(shù)等本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第45頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分二、藥物的溶出速度（一）藥物的溶出速度表示方法

藥物的溶解速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。飽和層溶液主體固體溶解示意圖擴(kuò)散層本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第46頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分47固體在液體中的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：式中，dC/dt——溶出速度；K——溶出速度常數(shù)。S——固體的表面積；Cs——溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度；C——t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度；（2-8）

二、藥物的溶出速度本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第47頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分48漏槽條件（sinkcondition）

當(dāng)Cs遠(yuǎn)大于C（C低于0.1C）時(shí)，N-W方程可簡(jiǎn)寫為dC/dt=kSCs，此時(shí)的溶解條件稱為漏槽條件?？衫斫鉃樗幬锶芙夂罅⒓幢灰瞥觯蚪橘|(zhì)的量很大，溶液主體中藥物濃度很低。體內(nèi)過(guò)程視為在漏槽條件下進(jìn)行，藥物釋放后立即吸收被血液帶走。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第48頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分（二）影響溶解速度的因素

1.固體的粒徑和表面積（S）

粒徑越小，表面積越大；孔隙率越高，表面積越大；防止疏水性結(jié)塊加入潤(rùn)濕劑以改善分散度，增加溶出界面。（微粉化、固體分散體）2、溫度溫度升高，則藥物溶解度Cs增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、粘度降低，溶出速度加快（體外控溫）3、溶出介質(zhì)的性質(zhì)如濃度、pH（水，鹽酸，緩沖液，有機(jī)溶劑）

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第49頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分4、溶出介質(zhì)的體積足夠大，最終濃度是溶解度的10-20%5.擴(kuò)散系數(shù)（D）在溫度一定的條件下，擴(kuò)散系數(shù)大小受溶解介質(zhì)的粘度和藥物分子大小的影響。擴(kuò)散系數(shù)越大，溶出越快。6.擴(kuò)散層的厚度（h）

越厚，越慢；攪拌速度快，擴(kuò)散層薄，溶出速度快。

本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第50頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分51第三節(jié)藥物溶液的性質(zhì)與測(cè)定方法

（一）滲透壓的定義如果藥物溶液中的溶劑分子可自由通過(guò)半透膜，而藥物分子不通過(guò)，當(dāng)膜的一側(cè)為溶液，另一側(cè)為溶劑時(shí)，溶劑將進(jìn)入膜另一側(cè)的溶液中達(dá)到滲透平衡，此時(shí)兩側(cè)產(chǎn)生壓力差，即為溶液的滲透壓（osmoticpressure）。單位以O(shè)sm表示，即滲透壓摩爾濃度。

熔劑溶液壓力差藥物溶液滲透壓的重要性注射劑、滴眼劑等，要求制成等滲溶液。正常人血液滲透壓為285-310mOsm/kg,0.9%NaCl溶液或5%的葡萄糖溶液。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第51頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分（二）滲透壓摩爾濃度比

滲透壓比=QT/QS=1等滲>1高滲<1低滲QT——藥物溶液的滲透壓摩爾濃度.QS——標(biāo)準(zhǔn)液0.9%NaCl溶液的滲透壓摩爾濃度.

52本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第52頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分53(三)滲透壓測(cè)定方法

滲透壓與粒子濃度（分子濃度或離子濃度）有關(guān)。1Osm是6.022×1023個(gè)粒子（分子或離子）在1L水中存在的濃度。

其中n為溶質(zhì)分子溶解時(shí)生成的離子數(shù)。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第53頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分冰點(diǎn)降低法間接求得：

ΔT=KmK—冰點(diǎn)降低常數(shù)，水溶劑K=1.86；m—滲透壓摩爾濃度

測(cè)定藥物溶液的滲透壓時(shí)，只要能測(cè)得藥物溶液的冰點(diǎn)降低值ΔT，就可求出滲透壓m正常人體血漿的冰點(diǎn)降低值△T＝0.52℃。因此藥物溶液的冰點(diǎn)降低值為0.52℃時(shí)等滲。

54本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第54頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分（1）測(cè)定裝置

圖8-6滲透壓計(jì)（冰點(diǎn)下降法）a.冷卻劑;b.冷卻槽;c.冷卻液;d.測(cè)試液;e.測(cè)試管;f.熱敏電阻溫度計(jì);g.振動(dòng)棒;h.磁頭;i.溫度控制顯示器可用滲透壓計(jì)或精密的貝克曼溫度計(jì)（1/100℃）；或用SWC-Ⅱ數(shù)字貝克曼溫度計(jì)測(cè)量，其他設(shè)備可參考藥典中凝固點(diǎn)測(cè)定。（2）操作將測(cè)試液裝入測(cè)試管，放入帶有溫度調(diào)節(jié)器的冷卻部分和插入熱敏電阻浸入測(cè)試管溶液中心，冷卻降溫，使溶液結(jié)冰，由儀器顯示此時(shí)的溫度（溶液的冰點(diǎn)），再測(cè)溶劑水的冰點(diǎn)，即求出ΔT，求得滲透壓摩爾濃度本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第55頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分56人體各種組織液及排泄物的pH值組織液pH組織液pH血清7.35-7.45淚液7.40髓液7.35-7.45唾液6.35-6.85眼玻璃液7.40胃液0.9-1.2胰液7.5-8.0尿4.8-7.5腸液7.0-8.0大便7.0-7.5膽囊膽汁5.4-6.9乳汁6.6-6.9二、藥物溶液的pH與pKa測(cè)定注射液pH要求在4~9之間滴眼劑pH在6~8之間pH降低或升高都會(huì)引起酸堿中毒，造成疾病，甚至死亡。淚液的緩沖容量很大，用蒸餾水稀釋15倍時(shí)，pH值仍不改變。本文檔共63頁(yè)；當(dāng)前第56頁(yè)；編輯于星期三\9點(diǎn)46分57藥物溶液pH測(cè)定多采用pH計(jì)，以玻璃電極為指示電極，以甘汞電極為參比電極組成電池測(cè)定。

藥物溶液pH的確定？要兼顧溶解性和穩(wěn)定性。例：磺胺嘧啶鈉注射液pH9.5~11.0溶解性決定，但是pH過(guò)高會(huì)造成藥源性傷害。解決方法：納米粉碎、納米晶化藥物溶液pH的測(cè)定

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1.解離常數(shù)：弱電解質(zhì)藥物在藥物中占有較大比例，具有一定的酸堿性。pKa是表示藥物酸堿