第三十八章抗菌藥物概論

Fastforward73years…antibioticdevelopmentisdying1’83-’87本文檔共41頁；當前第1頁；編輯于星期三\9點51分2本文檔共41頁；當前第2頁；編輯于星期三\9點51分consumptionUsagerateMinistryofhealthdataSurgicalpatientsprophylaxisofasepticoperation3本文檔共41頁；當前第3頁；編輯于星期三\9點51分4本文檔共41頁；當前第4頁；編輯于星期三\9點51分5本文檔共41頁；當前第5頁；編輯于星期三\9點51分一、抗菌藥物的常用術語6本文檔共41頁；當前第6頁；編輯于星期三\9點51分Chemotherapy化學治療對所有病原體（包括細菌和其他微生物、寄生蟲）及腫瘤細胞所致疾病的藥物治療Antimicrobialdrug抗微生物藥概念用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物，抑制或殺滅病原體而對人體細胞幾乎沒有損害，包括抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥7本文檔共41頁；當前第7頁；編輯于星期三\9點51分Antibacterialdrugs抗菌藥術語由微生物（細菌、真菌、放線菌屬）產生的能殺滅或抑制其他微生物的物質，包括天然抗生素和人工半合成抗生素Antibiotics抗生素能抑制或殺滅細菌的藥物，包括抗生素、人工合成藥物8本文檔共41頁；當前第8頁；編輯于星期三\9點51分病原體抗菌藥抗病原體作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應體內過程機體9本文檔共41頁；當前第9頁；編輯于星期三\9點51分理想的藥物對細菌高度選擇性對人體無毒或毒性低不易產生耐藥性很好的藥代動力學特點強效、速效、長效使用方便、便宜10本文檔共41頁；當前第10頁；編輯于星期三\9點51分抗菌作用（Antibacterialaction）

抗菌譜（Antibactericalspectrum）抗菌范圍窄譜(narrowspectrum)：譜窄，如異煙肼廣譜(broadspectrum)：譜廣，如四環(huán)素、氯霉素G+G-Tub衣支立11本文檔共41頁；當前第11頁；編輯于星期三\9點51分藥物的抑菌與殺菌還和藥物的濃度及作用時間等因素有關抑菌藥（bacteriostatics）四環(huán)素、紅霉素等

殺菌藥(bactericidals)青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類、氟喹諾酮類等12本文檔共41頁；當前第12頁；編輯于星期三\9點51分抗菌活性：藥物抑制或殺滅微生物的能力

測定方法：體外：MIC－能抑制培養(yǎng)基內細菌的最低濃度

MBC－能殺滅培養(yǎng)基內細菌的最低濃度體內：化學實驗性治療13本文檔共41頁；當前第13頁；編輯于星期三\9點51分化療指數

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95臨床價值↑CI↑藥物治療效果↑對機體的毒性↓安全度14本文檔共41頁；當前第14頁；編輯于星期三\9點51分定義

將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后,再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥,去除抗菌藥后的一定時間范圍內(常以小時計)細菌繁殖不能恢復正常,這種現象稱為抗菌后效應或抗生素后效應

濃度依賴性抗菌后效應（post-antibioticeffect,PAE)15本文檔共41頁；當前第15頁；編輯于星期三\9點51分首次接觸效應（firstexposeeffect)定義抗菌藥物初次與細菌接觸時有強大的抗菌效應，再度或連續(xù)接觸時效應減弱或不明顯增強，一定時間間隔后會再出現氨基糖苷類16本文檔共41頁；當前第16頁；編輯于星期三\9點51分二、抗菌藥作用機制

(Mechanismofantibacterialagents)17本文檔共41頁；當前第17頁；編輯于星期三\9點51分抗菌藥物的作用機制18本文檔共41頁；當前第18頁；編輯于星期三\9點51分

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽五肽復合物脂載體

二糖復合物——抑制細菌細胞壁的合成——

胞漿內胞漿膜細胞壁磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬古霉素↓桿菌肽↓-內酰胺類↓19本文檔共41頁；當前第19頁；編輯于星期三\9點51分——影響胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多粘菌素多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜固醇類物質結合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成20本文檔共41頁；當前第20頁；編輯于星期三\9點51分人與細菌的核蛋白體不同：細菌：

70S50S（原核細胞）

30S

人：

80S60S（真核細胞）

40S細菌蛋白質的合成：起始復合物的形成肽鏈延伸終止、釋放——抑制蛋白質合成——21本文檔共41頁；當前第21頁；編輯于星期三\9點51分氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內酯類氯霉素類林可霉素類氨基糖苷類：

抑核蛋白體70S始動復合物的生成與核蛋白體30S的P10蛋白結合→翻譯錯誤

阻止釋放因子與核糖體結合抑制蛋白質的釋放

22本文檔共41頁；當前第22頁；編輯于星期三\9點51分氨基苷類→影響蛋白質合成全過程四環(huán)素類→通過與30S

核糖體亞基結合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結合大環(huán)內酯類抑制移位23本文檔共41頁；當前第23頁；編輯于星期三\9點51分

谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶24本文檔共41頁；當前第24頁；編輯于星期三\9點51分喹諾酮類

抑制DNA回旋酶→復制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉錄受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——25本文檔共41頁；當前第25頁；編輯于星期三\9點51分三.耐藥性(resistance)

26本文檔共41頁；當前第26頁；編輯于星期三\9點51分Whysomuchresistance?Howtocorrectlyusetheseantibacterial?-Givethenewest?--Nomatteranything.Givethemostexpensive?Economypush.Newmedicinesstillcan’tcatchupwiththeresistance27本文檔共41頁；當前第27頁；編輯于星期三\9點51分MRSA,methicillinresistantstaphylococcusaureus28本文檔共41頁；當前第28頁；編輯于星期三\9點51分定義：細菌對抗生素不敏感的表現分類：天然（固有）：青霉素對G－腸道桿菌無效獲得：金葡菌對青霉素耐藥突變耐藥性→垂直傳播質粒介導，改變代謝途徑的耐藥性耐藥性（Resistance）29本文檔共41頁；當前第29頁；編輯于星期三\9點51分機制：1．產生滅活酶

（1）水解酶：b-內酰胺酶水解青霉素或頭孢菌素的b-內酰胺環(huán)（2）鈍化酶：催化某些基團結合到抗生素的OH、NH2上，使之失去抗菌活性，如G－桿菌對氨基苷類耐藥30本文檔共41頁；當前第30頁；編輯于星期三\9點51分滅活酶31本文檔共41頁；當前第31頁；編輯于星期三\9點51分機制：2．抗菌藥物作用靶位改變：

（1）由于改變了細胞內膜上與抗生素結合部位的靶蛋白--

藥物與靶位親和力↓：肺炎球菌（2）細菌與抗生素接觸之后產生一種新靶蛋白：不能識別

耐甲氧西林的金葡菌產生PBP2a（MRSA）

（3）靶蛋白數量的增加：即使藥物存在時仍有足夠量的靶蛋白可以維持細菌的正常形態(tài)和功能，導致細菌繼續(xù)生長、繁殖，對抗菌藥物產生耐藥性多重耐藥性：腸球菌對b-內酰胺類32本文檔共41頁；當前第32頁；編輯于星期三\9點51分機制：3．改變細菌外膜通透性：

細菌細胞膜存在特異通道與非特異通道，當通道的通透性↓→耐藥。（1）細菌孔道蛋白質數目、組成、功能改變：如G－桿菌對氨基苷類耐藥（2）產生新的蛋白質堵塞孔道：如細菌對四環(huán)素耐藥4．主動流出系統(tǒng)活性↑33本文檔共41頁；當前第33頁；編輯于星期三\9點51分耐藥基因的轉移方式

1．突變（mutation）：使蛋白質的結構變化，改變靶位、轉運蛋白、滅活酶的表達，產生耐藥性。2．轉導（transduction）：噬菌體上帶有耐藥基因，轉染其它細菌，并傳遞給后代。

3．轉化（transformation）：

細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質發(fā)生部分的改變。肺炎球菌耐青霉素，產生不同的青霉素結合蛋白，使親和力降低。

4．接合（conjugation）：細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。是耐藥擴散的極其重要的機制之一34本文檔共41頁；當前第34頁；編輯于星期三\9點51分第四節(jié)抗菌藥物合理應用原則正確地診斷是合理應用抗菌藥地基礎分析病原與抗菌藥物的相互關系分析病原與機體的相互關系分析抗菌藥與機體的關系根據感染疾病發(fā)生發(fā)展規(guī)律和致病菌耐藥地可能性，制定方案疾病感染病毒和真菌細菌那些（種）細菌原因不明藥敏試驗選用敏感藥嚴重按經驗治療35本文檔共41頁；當前第35頁；編輯于星期三\9點51分抗菌藥物的聯合應用目的1．↑療效2．延遲或↓耐藥菌出現3．擴大抗菌范圍4．↓各藥劑量→↓不良反應適應癥1.病因未明的嚴重感染―――――擴大抗菌譜2.單一藥物不能控制的混合感染―擴大抗菌譜3.單一藥物不能控制的嚴重感染―提高療效4.為了減少各藥單獨使用劑量―減輕不良反應5.當需要長期用藥―――――防耐藥性36本文檔共41頁；當前第36頁；編輯于星期三\9點51分抗菌藥物的聯合應用聯合用藥的可能效果

第I類繁殖期殺菌劑:青霉素類和頭孢菌素類第Ⅱ類靜止期殺菌劑:氨基糖苷類和多粘菌素類第Ⅲ類速效抑菌劑:四環(huán)素類、大環(huán)內酯類和氯霉素第Ⅳ類慢效抑菌劑:磺胺類協同

(I+Ⅱ)

拮抗

(I+Ⅲ)

相加

(Ⅲ十Ⅳ)、(Ⅲ十Ⅱ)

無關或相加

(I+Ⅳ)

37本文檔共41頁；當前第37頁；編輯于星期三\9點51分①病毒感染：除非繼發(fā)感染，否則不應該使用抗菌藥物②病因或發(fā)熱原因不明：除非繼發(fā)感染，否則不宜使用，抗菌藥物可以掩蓋典型的臨床癥狀，難以檢測病原體，從而延誤診斷和治療

③局部應用：除非局部感染，必須用藥，否則會引起細菌耐藥和變態(tài)反應的發(fā)生④劑量過小，時間過長，容易產生耐藥性；劑量過大，易產生嚴重的不良反應；