第二節(jié)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓

第二節(jié)特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓idiopathicpulmonaryarterialhypertensio，IPA）是一種不明原因的肺動(dòng)脈高壓，過(guò)去被稱(chēng)為原發(fā)性肺動(dòng)脈高(primarypulmonarypulmonary

hypertension。病理上主要表現(xiàn)為“致叢性肺動(dòng)脈病plexogenicarteriopath）”，即由動(dòng)脈中層肥厚、向心或偏心性?xún)?nèi)膜增生及叢狀損害和壞死性動(dòng)脈炎等構(gòu)成的疾病?！玖餍胁W(xué)】新近歐洲資料顯示成年人IPAH的患病率約為5.9/100萬(wàn)人。目前我國(guó)尚無(wú)發(fā)病率的確切統(tǒng)計(jì)資料IPAH可發(fā)生于任何年齡，多見(jiàn)于育齡婦女，平均患病年齡為36歲?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓迄今病因不明，目前認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素、自身免疫及肺血管內(nèi)皮、平滑肌功能障礙等因素有關(guān)。（一）遺傳因素11%~40的散發(fā)IPAH存在骨形成蛋白受體2(BMPR2基因變異。有些病例存在激活素受體樣激酶1(ALK1基因變異。（二）免疫與炎癥反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)作用可能參與IPAH的病理過(guò)程。有29的IPAH患者抗核抗體水平明顯升高，但卻缺乏結(jié)締組織疾病的特異性抗體IPAH患者叢狀病變內(nèi)可見(jiàn)巨噬細(xì)胞T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，提示炎癥細(xì)胞參與了IPAH的發(fā)生與發(fā)展。（三）肺血管內(nèi)皮功能障礙2 2肺血管收縮和舒張由肺血管內(nèi)皮分泌的收縮和舒張因子共同調(diào)控，前者主要為血栓素A(TXA)和內(nèi)皮-（ET-），后者主要是前列環(huán)素和一氧化氮(NO。由于上述因子表達(dá)的不平衡，導(dǎo)致肺血管平滑肌收縮，從而引起肺動(dòng)脈2 2（四）血管壁平滑肌細(xì)胞鉀通道缺陷可見(jiàn)血管平滑肌增生肥大，電壓依賴(lài)性(+)通道(Kv功能缺陷K+外流減少，細(xì)胞膜處于除極狀態(tài)，使C2進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而導(dǎo)致血管收縮?！九R床表現(xiàn)】（一）癥狀I(lǐng)PAH的癥狀缺乏特異性，早期通常無(wú)癥狀，僅在劇烈活動(dòng)時(shí)感到不適；隨著肺動(dòng)脈壓力的升高，可逐漸出現(xiàn)全身癥狀。1.呼吸困難是最常見(jiàn)的癥狀，多為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為活動(dòng)后呼吸困難，進(jìn)行性加重，以至在靜息狀態(tài)下即感呼吸困難，與心排出量減少、肺通氣／血流比例失衡等因素有關(guān)。2.胸痛由于右心后負(fù)荷增加、耗氧量增多及冠狀動(dòng)脈供血減少等引起心肌缺血所致，常于活動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)發(fā)生。3.頭暈或暈厥由于心排出量減少，腦組織供血突然減少所致。常在活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)，有時(shí)休息時(shí)也可以發(fā)生。4.咯血通常為小量咯血，有時(shí)也可出現(xiàn)大咯血而致死亡。其他癥狀包括疲乏、無(wú)力，往往容易被忽視10的患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，增粗的肺動(dòng)脈壓迫喉返神經(jīng)可引起聲音嘶啞Ortner綜合征）。（二）體征IPAH的體征均與肺動(dòng)脈高壓和右心室負(fù)荷增加有關(guān)（請(qǐng)參考有關(guān)章節(jié)）?！据o助檢查】（一）血液檢查血紅蛋白可增高，與長(zhǎng)期缺氧代償有關(guān)；腦鈉肽可有不同程度升高，與疾病嚴(yán)重程度及患者預(yù)后具有一定相關(guān)性。（二）心電圖心電圖不能直接反映肺動(dòng)脈壓升高，但能提示右心增大或肥厚。（三）胸部X線(xiàn)檢查提示肺動(dòng)脈高壓的X線(xiàn)征象見(jiàn)本章第三節(jié)。（四）超聲心動(dòng)圖和多普勒超聲檢查是篩查肺動(dòng)脈高壓最重要的無(wú)創(chuàng)性檢查方法，多普勒超聲心動(dòng)圖估測(cè)三尖瓣峰值流>3.4m/s或肺動(dòng)脈收縮>50mmHg將被診斷為肺動(dòng)脈高壓。（五）肺功能測(cè)定可有輕到中度限制性通氣障礙與彌散功能減低。肺功能檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)潛在的氣道或肺實(shí)質(zhì)疾病。（六）血?dú)夥治龆鄶?shù)患者有輕、中度低氧血癥，系由通氣／血流比例失衡所致。肺泡高通氣導(dǎo)致二氧化碳分壓降低。重度低氧血癥可能與心排出量下降、合并肺動(dòng)脈血栓或卵圓孔開(kāi)放有關(guān)。（七）放射性核素肺通氣／灌注顯像IPAH患者可呈彌漫性稀疏或基本正常，也是排除慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓的重要手段。（八）右心導(dǎo)管檢查及急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)右心漂浮導(dǎo)管檢查可直接測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，測(cè)定心排出量，計(jì)算肺血管阻力，確定有無(wú)左向右分流等，有助于制定治療策略。急性血管反應(yīng)試(acutevasoreactivitytest是評(píng)價(jià)肺血管對(duì)短效血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)性，目的是篩選出對(duì)口服鈣通道阻滯劑可能有效的患者。對(duì)肺血管擴(kuò)張劑有良好反應(yīng)的IPAH患者預(yù)后明顯好于無(wú)反應(yīng)患者。用于該試驗(yàn)的藥物有靜脈用前列環(huán)素（依前列醇）、靜脈用腺苷和吸入NO。急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)為mPAP下降10mmH，且mPAP下降到40mmH，同時(shí)心排出量增加或保持不變。一般而言，僅有10%~15的IPAH患者可達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)?！驹\斷與鑒別診斷】臨床表現(xiàn)、心電圖、胸部X線(xiàn)或CT征象對(duì)于提示或診斷肺動(dòng)脈高壓具有重要價(jià)值。多普勒超聲心動(dòng)圖估測(cè)肺動(dòng)脈收縮>50mmH，結(jié)合臨床可以診斷肺動(dòng)脈高壓。肺動(dòng)脈高壓的確診標(biāo)準(zhǔn)是右心導(dǎo)管檢查測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓25mmH。IPAH屬于排除性診斷，必須在除外各種引起肺動(dòng)脈高壓的病因后方可作出診斷，凡能引起肺動(dòng)脈高壓的疾病均應(yīng)與IPAH進(jìn)行鑒別?！局委煛浚ㄒ唬┭醑煹脱醮碳た梢鸱窝苁湛s、紅細(xì)胞增多而血液黏稠、肺小動(dòng)脈重構(gòu)加速I(mǎi)PAH的進(jìn)展。伴有低氧血癥的IPAH患者應(yīng)給予氧療以保持其動(dòng)脈血氧飽和度持續(xù)大于90。（二）藥物治療1.血管舒張藥(1)鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑僅對(duì)大約10%~15%的IPAH患者有效，使用劑量通常較大，如硝苯地平每日劑量應(yīng)達(dá)150mg，應(yīng)用時(shí)要特別注意藥物的不良反應(yīng)。急性血管反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性是應(yīng)用鈣通道阻滯劑治療的指征。(2)前列環(huán)素：不僅能擴(kuò)張血管降低肺動(dòng)脈壓，長(zhǎng)期應(yīng)用尚可逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)。常用的前列環(huán)素如依前列醇（epoprostenol）半衰期很短，須持續(xù)靜脈滴注?，F(xiàn)在已有半衰期長(zhǎng)且能皮下注射的曲前列尼爾(treprostinil)，口服的貝前列素(beraprost)和吸入的伊洛前列素(iloprost)。(3)一氧化氮(NO)：NO吸入是一種僅選擇性地?cái)U(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體循環(huán)的治療方法。但是由于NO的作用時(shí)間短，加上外源性NO的毒性問(wèn)題，從而限制了其在臨床上的使用。(4)內(nèi)皮素受體拮抗劑：多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果都證實(shí)了該藥可改善肺動(dòng)脈高壓患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量和存活率，常用非選擇性?xún)?nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(bosenten)62.5~125mg，每天兩次。選擇性?xún)?nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦(ambrisentan)5~10mg，每天一次。(5)磷酸二酯酶-5抑制劑：磷酸二酯酶-5抑制劑可以特異性地抑制磷酸二酯酶，使cGMP降解減少，從而增加細(xì)胞內(nèi)cGM。cGMP激活cGMP激酶，鉀通道開(kāi)放，引起血管舒張。西地那非sildenafi）是一種強(qiáng)效、高選擇性的磷酸二酯-5抑制劑，推薦劑量為20m，每天三次。2.抗凝治療抗凝治療并不能改善患者的癥狀，但可延緩疾病的