前列腺癌病理診斷新進(jìn)展

前列腺癌病理診斷新進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】前列腺腫瘤；病理學(xué)，臨床；診斷

前列腺癌的病理組織學(xué)是前列腺正常組織學(xué)的偏離。分化差的前列腺癌，其組織像遠(yuǎn)遠(yuǎn)偏離正常前列腺的組織學(xué)，診斷并不困難。但分化好的前列腺癌非常接近正常前列腺的組織學(xué)，往往引起診斷困難，其偏離主要表現(xiàn)為導(dǎo)管－腺泡結(jié)構(gòu)的紊亂、瘤細(xì)胞核的間變及浸潤現(xiàn)象。近年來隨著免疫組化的開展，對前列腺癌的診斷具有極其重要的價值。筆者現(xiàn)就前列腺癌的病理組織學(xué)診斷研究新進(jìn)展綜述

1前列腺癌與前列腺解剖的關(guān)系

前列腺分區(qū)的新概念一般組織學(xué)教科書對前列腺將其分為5葉：前葉、中葉、后葉及兩個側(cè)葉。經(jīng)尿道的矢狀切面可清楚顯示外周區(qū)及中央?yún)^(qū)。中央?yún)^(qū)的外形像一個楔子，位于近段尿道和射精管之間及射精管周圍，楔子底部向上，組成前列腺底部的大部分，尖端位于精阜。外周區(qū)位于中央?yún)^(qū)的兩側(cè)后面和下方，呈馬蹄形，大部分包繞著中央?yún)^(qū)，并向下包繞整個精阜以下的尿道后方。從冠狀切面可很好地暴露外周區(qū)與中央?yún)^(qū)的分界。移行區(qū)是兩個球形的獨立小葉，位于近段尿道的兩側(cè)，內(nèi)側(cè)深埋于前列腺的前括約肌內(nèi)，尿道左右兩側(cè)的斜冠狀切面可最清楚地顯露移行區(qū)及其與外周區(qū)的分界。尿道周圍腺體僅分布于近段尿道，這些腺體位于尿道周圍的縱行平滑肌的間質(zhì)中，不能進(jìn)入括約肌。在全切前列腺與尿道垂直的冠狀切面上，上述結(jié)構(gòu)清晰可辨。外周區(qū)和移行區(qū)腺體的導(dǎo)管成排開口于前尿道的兩列隱窩內(nèi)。中央?yún)^(qū)的導(dǎo)管開口于前列腺囊在精阜正中開口的兩側(cè)面。另外，尿道周圍腺開口于近段尿道腔。

前列腺及其鄰近組織結(jié)構(gòu)的組織學(xué)及免疫組化前列腺的實質(zhì)均由導(dǎo)管和腺泡組成，其上皮排列有兩層細(xì)胞：內(nèi)層為表面的分泌細(xì)胞，外層為位于基底膜和內(nèi)層上皮之間的底層細(xì)胞，后者形態(tài)小胞漿少，胞核呈纖細(xì)的條狀，其極向常與基底膜平行、深染；免疫組化示高分子角蛋白，P63(+)，S-100(-)，是基底細(xì)胞而非肌上皮細(xì)胞［4］。各分區(qū)的導(dǎo)管－腺泡的結(jié)構(gòu)和上皮形狀存在差異。中央?yún)^(qū)與其它區(qū)不同，其腺泡大而輪廓不規(guī)則，腺上皮呈柱狀，形成許多復(fù)雜的乳頭狀嵴凸向腔內(nèi)。上皮細(xì)胞胞漿呈顆粒狀，胞核中等大小，簇狀排列，位于靠近基底部的不同平面上。而移行區(qū)、外周區(qū)及尿道周圍腺三者的導(dǎo)管－腺泡和上皮的形態(tài)相似，腺泡小而圓，內(nèi)壁平坦，胞漿透明，胞核小、深染，胞核排列規(guī)則，靠近基底膜。但上述各區(qū)的間質(zhì)也有所不同。中央?yún)^(qū)的纖維間質(zhì)少，但見多量平滑肌束完整環(huán)繞腺泡；外周區(qū)的間質(zhì)疏松，波紋狀，分布著稀少的平滑肌細(xì)胞；移行區(qū)的間質(zhì)致密，主要由交叉的平滑肌束組成；而尿道周圍腺體則被包繞在尿道周圍的平滑肌內(nèi)。除分泌細(xì)胞及基底細(xì)胞外，前列腺上皮中還存在第3種細(xì)胞，即神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，NSE及Syn染色，在光鏡下與分泌細(xì)胞無法區(qū)別。射精管壁由黏膜、黏膜下的膠原纖維和平滑肌束組成。黏膜層富于粗大的皺襞而無腺體，上皮為假復(fù)層柱狀或單層柱狀上皮，細(xì)胞體積較小，胞漿深染，核較小，圓形或卵圓形，染色質(zhì)較粗大，深染，可見1～2個核仁。最具有特征性意義的胞漿內(nèi)有大量脂褐素，顆粒粗大，有的位于黏膜的游離面。前列腺囊的壁由內(nèi)襯黏膜及外層的膠原纖維組成。黏膜面覆蓋有三種上皮，即移行上皮，假復(fù)層柱狀上皮及纖毛柱狀上皮，越近盲端，移行上皮成分越多，腺上皮和纖毛上皮越少；反之，越接近精阜，腺上皮和纖毛柱狀上皮成分越多，而移行上皮成分越少或缺如。黏膜內(nèi)有復(fù)管狀腺泡，接近精阜處腺體較豐富。前列腺部尿道被覆移行上皮。免疫組化顯示前列腺固有腺體的導(dǎo)管－腺泡上皮存在PAP及PAS,前列腺囊的柱狀上皮和傘細(xì)胞也分泌此等物質(zhì)，而射精管上皮則不分泌。前列腺導(dǎo)管－腺泡的基底細(xì)胞和前列腺囊的移行上皮底層細(xì)胞，示高分子角蛋白(CK34βE12)呈陽性反應(yīng)，而分泌上皮則為陰性［5］。前列腺囊和前列腺導(dǎo)管－腺泡上皮中散在少數(shù)NSE及Syn呈陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，以前列腺囊的含量最多。射精管及前列腺腺體上皮細(xì)胞內(nèi)均有脂褐素顆粒，以射精管及中央?yún)^(qū)上皮細(xì)胞的色素顆粒粗大，含量也多。除前列腺各區(qū)域外，射精管及前列腺囊均能于穿刺活檢中見到，正確辨認(rèn)這些結(jié)構(gòu)，并熟悉前列腺各分區(qū)的形態(tài)及存在基底細(xì)胞層等特點，有利于我們對前列腺主要病變的診斷及鑒別診斷。

2前列腺癌的診斷及分級

前列腺癌的診斷主要是根據(jù)細(xì)胞核的間變，癌細(xì)胞的核常大于正常細(xì)胞的核，其大小、形態(tài)及染色性也有點不一樣。但一般而言，還是比較均勻的，染色質(zhì)邊集、凝集、核膜清楚。在分泌細(xì)胞中出現(xiàn)明顯的大核仁，位于核中央或邊緣。除分化差的癌外，核分裂像在瘤區(qū)細(xì)胞少見。也有不少癌，瘤細(xì)胞的間變程度很輕，核仁細(xì)小，染色質(zhì)不多，診斷主要依據(jù)浸潤。

前列腺癌的浸潤可以是神經(jīng)周圍的、間質(zhì)的、淋巴管或血管以及前列腺周圍組織，特別是膀胱頸或精囊。

神經(jīng)周圍間隙的浸潤是前列腺癌的主要浸潤形式。有人報道［3］，若取材充分，神經(jīng)周圍浸潤見于90％的小型前列腺癌。在穿刺活檢標(biāo)本中，其檢出率雖不如那樣高，但仍不失為浸潤的一種常見形式，有學(xué)者指出［6］，神經(jīng)周圍間隙不是淋巴間隙，而是組織間隙，間隙的表面是否覆有內(nèi)皮細(xì)胞是鑒別的要點。應(yīng)注意正常時神經(jīng)束有時也出現(xiàn)在靠近前列腺腺泡處，因此瘤細(xì)胞不在神經(jīng)周圍作環(huán)狀或半環(huán)狀排列，而只是在靠近腺泡處出現(xiàn)神經(jīng)束，并不構(gòu)成神經(jīng)周圍間隙浸潤。

基底細(xì)胞層缺如提示可能有間質(zhì)浸潤，因這是原位癌的表現(xiàn)，但也不一定，某些類型的上皮增生也可使基底細(xì)胞層不完整，關(guān)鍵是看癌細(xì)胞是否穿破基底膜，這是癌發(fā)生浸潤的最早特征。目前應(yīng)用免疫組化CK34βE12及P63染色能很好地顯示基底膜的存在或破壞［4］。從實用角度看，病理醫(yī)師確定是否有浸潤是根據(jù)腺泡－間質(zhì)界面的消失來辨認(rèn)，表現(xiàn)為腺泡周圍正常的平滑肌纖維規(guī)則排列的消失，靠近腺泡處有單個或成團(tuán)的細(xì)胞向外生長，或散在于間質(zhì)中，有的間質(zhì)呈纖維性增殖性反應(yīng)。

淋巴管浸潤是繼間質(zhì)浸潤而發(fā)生的一種早期浸潤現(xiàn)象，血管浸潤則是一種后期表現(xiàn)。若癌瘤浸潤膀胱頸或前列腺部的尿道組織時，可見到血管浸潤。尿道周圍組織及膀胱頸的浸潤表現(xiàn)為小腺泡或單個細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)出現(xiàn)于固有層而與表面被覆上皮無連接，同樣，精囊的浸潤也可以辨認(rèn)出來。前列腺周圍組織的浸潤表現(xiàn)為包括神經(jīng)組織的纖維脂肪組織中出現(xiàn)腫瘤性腺泡或細(xì)胞團(tuán)。前列腺周圍的浸潤視為晚期癌。

若細(xì)胞間變不明顯，又缺乏浸潤根據(jù)時，診斷前列腺癌主要依據(jù)結(jié)構(gòu)的紊亂。主要表現(xiàn)為：①不見正常及增生時腺泡的兩層上皮，基底細(xì)胞層缺如，而只見一層分泌型腫瘤性上皮細(xì)胞；②不見正?；蛟錾鷷r均勻的大而迂曲的腺泡，不見每個腺泡周圍纖細(xì)而輪廓圓整的基底膜。表現(xiàn)為排列緊密的小腺泡，內(nèi)有迂回的大腺泡。有的腺泡周圍間質(zhì)量少，呈背靠背排列；有的腺泡相互融合，呈篩狀結(jié)構(gòu)，有的腺泡的輪廓不圓整，有成角或腺套腺現(xiàn)象。

有人提示［5］，診斷前列腺癌至少要見到下列3個特點之一：結(jié)構(gòu)紊亂、浸潤及核的間變。同時又強調(diào)指出，分泌細(xì)胞中出現(xiàn)大核仁，是診斷前列腺癌最重要的標(biāo)準(zhǔn)。

前列腺癌的分級目前常用WHO及Gleason兩種分級方案。WHO方案是根據(jù)核間變及腺體分化程度，其相加積分為2～3分，相當(dāng)于Ⅰ級癌，4～5分相當(dāng)于Ⅱ級癌，6～7分相當(dāng)于Ⅲ級癌。此方案簡便易行，但與預(yù)后的相關(guān)性不太密切。

Gleason分級在許多地區(qū)，特別是歐美國家，在臨床及病理上被廣泛采用。根據(jù)腺體的分化程度和間質(zhì)的浸潤狀態(tài)為分級標(biāo)準(zhǔn)。分化程度從分化好到未分化共分5級。本方案也兼容了腫瘤不同區(qū)域的組織結(jié)構(gòu)變異，即包括了主要的和次要的兩種生長方式。次要生長方式指此種結(jié)構(gòu)不占腫瘤的主要面積，但占5％以上。若腫瘤的生長方式超過兩種，也應(yīng)歸納為兩種。若腫瘤結(jié)構(gòu)均一，則可看作其主要和次要生長方式相同。兩者相加即為總分，作為判斷預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤分化最高者為2分，分化最差者為10分，沒有超過10分者。所有本方案是兩個方面、5分、10分記的分級系統(tǒng)。臨床醫(yī)師往往把2～5分看作分化好的癌，將6～8分作為中分化癌，而9～10分作為分化差的癌?，F(xiàn)舉例說明：若一腫瘤，其主要生長方式為4級，其次要生長方式為3級，則其分級總分為4＋3＝7分；或其主要生長方式為3級，其次要生長方式為4級，其總分為3＋4，亦為7分。應(yīng)該指出的是不管癌的總分如何組成，只要總分相同，其預(yù)后相似。如腫瘤結(jié)構(gòu)均一，均為2級，則其總分2＋2＝4分。Gleason分級系統(tǒng)的特點是可重復(fù)性好，與預(yù)后的相關(guān)性密切，經(jīng)反復(fù)實踐也不難掌握。在穿刺活檢中亦可進(jìn)行分級，但對放療及化療后的穿刺活檢不進(jìn)行分級。

3前列腺癌的鑒別診斷

前列腺癌應(yīng)與癌前病變和癌相似的病變相鑒別。一般認(rèn)為前列腺癌的癌前病變有兩類；前列腺上皮內(nèi)瘤及前列腺非典型性腺瘤樣增生。

PIN過去曾有許多別名，如導(dǎo)管－腺泡異型增生、癌前病變、具有惡性變的增生。PIN，后經(jīng)國際會議統(tǒng)一命名為“PIN”，分2級，即低級及高級，將原來的2～3級合并為高級別“PIN”，棄用了異型增生這個名稱。PIN是一種腺泡內(nèi)的分泌上皮的病變，表現(xiàn)為原先存在的一群導(dǎo)管－腺泡，其細(xì)胞成分比其鄰近的腺泡更緊密，細(xì)胞常增生，細(xì)胞的增生可呈4種形態(tài)。平坦?fàn)?、簇狀、小乳頭狀和篩狀。增生的細(xì)胞，其核增大，形狀不一，空泡化，有1～2個大核仁。其核的形態(tài)與2～3級前列腺癌的核不能區(qū)別，但此時仍存在不完整的基底細(xì)胞層，免疫組化染色CK34βE12及P53呈間斷性陽性表達(dá)，而P504s呈陰性［4,5］，可資鑒別。PIN是前列腺癌的癌前病變，因此，若在穿刺活檢標(biāo)本中見到高級別的PIN時，病理醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)檢查所有檢材，以尋找前列腺癌，泌尿科醫(yī)師亦要警惕前列腺癌的發(fā)生，定期復(fù)查很有必要。

AAH是非典型腺瘤樣增生，有人認(rèn)為是癌前病變［6］，雖根據(jù)尚不充分，但其組織像確需與癌鑒別。AAH是一組新形成腺體的病變，表現(xiàn)為一群密集的小腺泡，被覆單層分泌上皮而無完整的基底細(xì)胞層，常伴發(fā)于BPH，最需與小腺泡型前列腺癌鑒別。若密集的腺泡無浸潤現(xiàn)象，其分泌上皮又無間變，則應(yīng)診斷為小腺泡性增生。

與前列腺癌混淆的良性病變包括萎縮、基底細(xì)胞增生、精囊復(fù)舊及Cooper腺等。基底細(xì)胞增生可累及少數(shù)腺泡或整個小葉，甚或更大范圍，表現(xiàn)為腺泡被覆上皮的復(fù)層化、呈實性或篩狀結(jié)構(gòu)，易誤認(rèn)為前列腺癌、移行細(xì)胞癌或移行上皮增生。其時，若仍為保留內(nèi)層分泌上皮、其PSA及PAP表達(dá)陽性，而大多數(shù)增生細(xì)胞的CK34βE12陽性表達(dá)，而P504s陰性［7,8］，若無異型性，是增生的基底細(xì)胞。若基底細(xì)胞移行性明顯，有核分裂像且有壞死者，則有基底細(xì)胞癌或囊性腺樣癌的可能。

萎縮是最容易誤診為前列腺癌的一種病變。腺泡萎縮性病變常見于老年患者，常與良性前列腺增生及前列腺癌并存，而萎縮性病變常見于外周區(qū)。腺泡的萎縮性病變呈小葉性分布，腺泡小，被覆單層小而核深染的細(xì)胞，細(xì)胞的胞漿很少，間質(zhì)常纖維化，很像前列腺小腺泡癌。若導(dǎo)管－腺泡因某種原因而發(fā)生萎縮后增生時，與前列腺癌的鑒別更為困難，但CK34βE12及P63的表達(dá)顯示這些被覆的單層上皮主要是基底細(xì)胞［9］。導(dǎo)管萎縮后，其所屬腺泡的增生細(xì)胞都為基底細(xì)胞，這與前列腺癌有本質(zhì)區(qū)別［10,11］。

其它病變，如硬化性腺病、腎源性腺瘤、Cooper腺、精囊等在穿刺活檢中，都曾被誤診過為前列腺癌。其中腺病、Cooper腺及精囊都可用免疫組化染色而確定有無基底細(xì)胞存在，而有別于前列腺癌。

4免疫組化在前列腺癌診斷中的應(yīng)用價值

基底細(xì)胞消失是前列腺癌重要特征之一，近年來隨著免疫組化的廣泛開展應(yīng)用，CK34βE12、P53及P63是基底細(xì)胞良好的標(biāo)記物，良性前列腺腺體存在基底細(xì)胞而浸潤性腺癌不存在基底細(xì)胞。根據(jù)這種原理，應(yīng)用CK34βE12及P63染色可以明確絕大部分前列腺癌。近兩年來研究報告P504s在前列腺癌中表達(dá)率為83%～100％［12～14］，因此，P504s被認(rèn)為是前列腺腺癌細(xì)胞的標(biāo)記物。三者聯(lián)合應(yīng)用檢測前列腺癌的準(zhǔn)確性有了明顯的提高。但有研究報道［15,16］，CK34βE12及P63、P504s應(yīng)用的可靠性及穩(wěn)定性存在疑問，已證實少數(shù)前列腺良性腺體基底細(xì)胞可以不連續(xù)或不能被證實存在；相反，在一些早期浸潤性前列腺癌和微浸潤癌可以殘留基底細(xì)胞并可表達(dá)CK34βE12或P63。盡管P504s在前列腺癌有很高的表達(dá)率，有學(xué)者報道［17,18］在高級別PIN細(xì)胞有P504s表達(dá)，表達(dá)率在38%～93％；在各類良性前列腺病變中亦有P504s表達(dá)，其表達(dá)率為5％～36％。

綜上所述，免疫組化在前列腺癌診斷中的應(yīng)用具有重要的價值［19～21］，但目前必須結(jié)合HE切片及牢固的正常組織學(xué)以及腫瘤病理學(xué)作為前提，決不能完全依靠免疫組化去診斷前列腺癌。隨著免疫組化的深入研究，相信在不久的將來，前列腺癌的診斷并不困難。

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