兒科兒童性早熟診療規(guī)范

兒童性早熟診療規(guī)范1.ICD-10編碼：E30.12.定義性早熟（precociouspuberty）是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征。按發(fā)病機理和臨床表現(xiàn)分為中樞性（促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟和外周性（非促性腺激素釋放激素依賴性）性早熟，以往分別稱真性性早熟和假性性早熟。中樞性性早熟（centralprecociouspuberty,CPP）具有與正常青春發(fā)育類同的下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）發(fā)動、成熟的程序性過程，直至生殖系統(tǒng)成熟；即由下丘腦提前分泌和釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），激活垂體分泌促性腺激素使性腺發(fā)育并分泌性激素，從而使內、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。外周性性早熟是緣于各種原因引起的體內性甾體激素升高至青春期水平，故只有第二性征的早現(xiàn)，不具有完整的性發(fā)育程序性過程。3.病因一）中樞性性早熟1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質性病變，如下丘腦、垂體腫瘤或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

2.由外周性性早熟轉化而來。

3.未能發(fā)現(xiàn)器質性病變的，稱為特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathicCPP,ICPP）。

4.不完全性中樞性性早熟，是CPP的特殊類型，指患兒有第二性征的早現(xiàn)，其控制機制也在于下丘腦-垂體-性腺軸的發(fā)動，但它的性征發(fā)育呈自限性；最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，若發(fā)生于2歲內女孩，可能是由于下丘腦-性腺軸處于生理性活躍狀態(tài)，又稱為“小青春期”。

女孩以ICPP為多，占CPP的80-90%以上；而男孩則相反，80%以上是器質性的。

二）外周性性早熟

1.按第二性征特征分類：早現(xiàn)的第二性征與患兒原性別相同時稱為同性性早熟，與原性別相反時稱為異性性早熟。

2.常見病因分類

2.1女孩

1）同性性早熟（女孩的第二性征）：見于遺傳性卵巢功能異常如McCune-Albright綜合征、卵巢良性占位病變如自律性卵巢囊腫、分泌雌激素的腎上腺皮質腫瘤或卵巢腫瘤、異位分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的腫瘤以及外源性雌激素攝入等。

2）異性性早熟（男性的第二性征）：見于先天性腎上腺皮質增生癥、分泌雄激素的腎上腺皮質腫瘤或卵巢腫瘤，以及外源性雄激素攝入等。

2.2男孩

1）同性性早熟（男性第二性征）：見于先天性腎上腺皮質增生癥（較常見）、腎上腺皮質腫瘤或睪丸間質細胞瘤、異位分泌HCG的腫瘤，以及外源性雄激素攝入等。

2）異性性早熟（女性第二性征）：見于產(chǎn)生雌激素的腎上腺皮質腫瘤或睪丸腫瘤、異位分泌HCG的腫瘤以及外源性雌激素攝入等。4.入院標準1.完善檢查明確性早熟的病因；2.需要調整藥物治療方案者；3.發(fā)現(xiàn)異常分泌性激素的腫瘤或病理性增生組織需要外科干預者。5.診斷要點一）中樞性性早熟

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡），并按照正常發(fā)育程序進展，女孩：乳房發(fā)育，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在乳房開始發(fā)育2年后初潮呈現(xiàn)。男孩：睪丸和陰莖增大，身高增長速度突增，陰毛發(fā)育，一般在睪丸開始增大后2年出現(xiàn)變聲和遺精。

2.有性腺發(fā)育依據(jù)，女孩按B超影像判斷，男孩睪丸容積≥4ml。

3.發(fā)育過程中呈現(xiàn)身高增長突增。

4.促性腺激素升高至青春期水平。

5.可有骨齡提前，但無診斷特異性。

不完全性中樞性性早熟中最常見的類型為單純性乳房早發(fā)育，表現(xiàn)為只有乳房早發(fā)育而不呈現(xiàn)其他第二性征，乳暈無著色，呈非進行性自限性病程，乳房多在數(shù)月后自然消退。二）外周性性早熟。

1.第二性征提前出現(xiàn)（符合定義的年齡）。

2.性征發(fā)育不按正常發(fā)育程序進展。

3.性腺大小在青春前期水平。

4.促性腺激素在青春前期水平。6.鑒別診斷一）需作以下輔助檢查鑒別診斷中樞性或外周性性早熟1.基礎性激素測定基礎促黃體生成激素（LH）有篩查意義，如LH＜0.1IU/L提示未有中樞性青春發(fā)動，LH＞3.0-5.0IU/L可肯定已有中樞性發(fā)動。憑基礎值不能確診時需進行激發(fā)試驗。β-HCG和甲胎蛋白（AFP）應當納入基本篩查，是診斷分泌HCG生殖細胞瘤的重要線索。雌激素和睪酮水平升高有輔助診斷意義。

2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗

1）方法：以GnRH2.5-3.0μg/kg（最大劑量100μg）皮下或靜脈注射，于注射的0、30、60和90min測定血清LH和卵泡刺激素（FSH）水平。

2）判斷：如用化學發(fā)光法測定，激發(fā)峰值LH＞3.3-5.0IU/L是判斷真性發(fā)育界點，同時LH/FSH比值＞0.6時可診斷為中樞性性早熟。目前認為以激發(fā)后30-60min單次的激發(fā)值，達到以上標準也可診斷。

如激發(fā)峰值以FSH升高為主，LH/FSH比值低下，結合臨床可能是單純性乳房早發(fā)育或中樞性性早熟的早期，后者需定期隨訪，必要時重復檢查。

3.子宮卵巢B超單側卵巢容積≥1-3ml，并可見多個直徑≥4mm的卵泡，可認為卵巢已進入青春發(fā)育狀態(tài)；子宮長度＞3.4-4cm可認為已進入青春發(fā)育狀態(tài)，可見子宮內膜影提示雌激素呈有意義的升高。但單憑B超檢查結果不能作為CPP診斷依據(jù)。

4.骨齡。是預測成年身高的重要依據(jù)，但對鑒別中樞和外周性無特異性。

二）病因學的鑒別診斷1.中樞性性早熟的病因確診為中樞性性早熟后需做頭顱CT或MRI檢查（重點檢查鞍區(qū)），尤其是以下情況：

1）確診為CPP的所有男孩。

2）6歲以下發(fā)病的女孩。

3）性成熟過程迅速或有其他中樞病變表現(xiàn)者。2.外周性性早熟的病因按照具體臨床特征和內分泌激素初篩后進行進一步的內分泌檢查，并按需做性腺、腎上腺或其他相關器官的影像學檢查。如有明確的外源性性甾體激素攝入史者可酌情免除復雜的檢查。7.治療措施一）中樞性性早熟

治療目標為抑制過早或過快的性發(fā)育，防止或緩釋患兒或家長因性早熟所致的相關的社會或心理問題（如早初潮）；改善因骨齡提前而減損的成年身高也是重要的目標。并非所有的ICPP都需要治療。

GnRH類似物（GnRHa）是當前主要的治療選擇，目前常用制劑有曲普瑞林和亮丙瑞林的緩釋劑。

1.以改善成年身高為目的的應用指征：

1）骨齡大于年齡2歲或以上，但需女孩骨齡≤11.5歲，男孩骨齡≤12.5歲者。

2）預測成年身高：女孩＜150cm，男孩＜160cm。

3）或以骨齡判斷的身高SDS＜-2SD（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）。

4）發(fā)育進程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。

2.不需治療的指征：

1）性成熟進程緩慢（骨齡進展不超越年齡進展）而對成年身高影響不顯者。

2）骨齡雖提前，但身高生長速度亦快，預測成年身高不受損者。因為青春發(fā)育是一個動態(tài)的過程，故對每個個體的以上指標需動態(tài)觀察。對于暫不需治療者均需進行定期復查和評估，調整治療方案。

3.GnRHa劑量：首劑80-100μg/kg，最大量3.75mg；其后每4周注射1次，體重≥30kg者，曲普瑞林每4周肌注3-3.75mg。已有初潮者首劑后2周宜強化1次。但需強調的是，維持劑量應當個體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定（包括性征、性激素水平和骨齡進展），男孩劑量可偏大。對按照以上處理性腺軸功能抑制仍差者可酌情縮短注射間歇時間或增量。

4.治療監(jiān)測和停藥決定：治療過程中每3-6個月測量身高以及性征發(fā)育狀況（陰毛進展不代表性腺受抑狀況）；首劑3-6個月末復查GnRH激發(fā)試驗，LH峰值在青春前期水平提示劑量合適。其后對女孩需定期復查基礎血清雌二醇（E2）和子宮、卵巢B超；男孩需復查基礎血清睪酮濃度以判斷性腺軸功能抑制狀況。每半年復查骨齡1次，結合身高增長，預測成年身高改善情況。對療效不佳者需仔細評估原因，調整治療方案。首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，但如繼后注射仍有出血時應當認真評估。為改善成年身高的目的療程至少2年，具體療程需個體化。

一般建議在年齡11.0歲，或骨齡12.0歲時停藥，可望達最大成年身高，開始治療較早者（<6歲）成年身高改善較為顯著。但骨齡并非絕對的單個最佳依據(jù)參數(shù)，仍有個體差異。

單純性乳房早發(fā)育多呈自限病程，一般不需藥物治療，但需強調定期隨訪，小部分患兒可能轉化為中樞性性早熟，尤其在4歲以后起病者。

5.GnRHa治療中部分患者生長減速明顯，小樣本資料顯示聯(lián)合應用重組人生長激素（rhGH）可改善生長速率或成年身高，但目前仍缺乏大樣本、隨機對照研究資料，故不推薦常規(guī)聯(lián)合應用，尤其女孩骨齡＞12歲，男孩骨齡＞14歲者。

有中樞器質性病變的CPP患者應當按照病變性質行相應病因治療。錯構瘤是發(fā)育異常，如無顱壓增高或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)者，不需手術，仍按ICPP藥物治療方案治療。蛛網(wǎng)膜下腔囊腫亦然。

二）外周性性早熟。

按不同病因分別處理，如各類腫瘤的手術治療，先天性腎上腺皮質增生癥予以皮質醇替代治療等。8.預后估計不同病因所致的性早熟預后不同。9.預計住院天數(shù)：1-3天10.分級診治指引1.診斷明確，病情穩(wěn)定者，內分泌遺傳代謝病專科門診治療及隨訪；2.首次就診尚待明確性早熟病因者，需要調整藥物治療方案者，住內分泌遺傳代謝病?？撇》恐委煟?.腫瘤需要手術，轉外科治療。11.特殊危重指征（進出ICU標準）：無。12.會診標準發(fā)現(xiàn)合并下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤者需請外科會診。13.并發(fā)癥及處理1.女性CPP患兒在GnRHa首次注射后可能發(fā)生陰道出血，或已有初潮者又見出血，無需特殊處理，但如繼后注射仍有出血時應當認真評估。2.有些CPP患兒使用GnRHa后出現(xiàn)生長速率過度下降，需考慮加用生長激素。3.CPP患兒，尤其伴有下丘腦錯構瘤者常有明顯的體重增加。在治療期間應合理控制體重。14.病情告知要點1.完善相關檢查的必要性；2.遵循正規(guī)治療方案和定期隨訪的重要性；3.藥物治療的目的、預期的效果；4.對于攜特殊疾病家系的遺傳生育咨詢。15.出院標準1.患者完善相關檢查以及病因評估；2.促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗過程順利，無不良反應和并發(fā)癥；3.沒有其他需要住院處理的并發(fā)癥和（或）合并癥。16.出院指導1.飲食-生活方式宣教指導；2.告知家長和年長患兒皮下注射針劑的消毒、使用方法和注意事項；3.按時正規(guī)藥物治療，定期內分泌遺傳代謝病?？崎T診隨訪。17.門急診標準流程1.首次就診患兒內分泌遺傳代謝病?？仆晟茩z查，需要行促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗的患兒開住院單安排擇期內分泌遺傳代謝病?？苹蛉臻g病房住院；2.出院后隨訪及治療藥物調整患兒內分泌遺傳代謝病?？凭驮\。3.發(fā)現(xiàn)合并下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤者需轉外科進一步診治。臨床路徑時間住院第1天住院第2天主要診療工作完成詢問病史和體格檢查，按要求完成病歷書寫安排完善常規(guī)檢查上級醫(yī)師查房完成上級醫(yī)師查房記錄行LHRH激發(fā)試驗進一步確診向家長交代出院后的注意事項，及長期隨訪的必要性向家屬交代出院后1周取相關檢查結果重點醫(yī)囑長期醫(yī)囑：內分泌科護理常規(guī)二級護理臨時醫(yī)囑：血、尿、大便常規(guī)肝腎功能、電解質、血脂、皮質醇、促腎上腺皮質激素、甲狀腺功能、性激素共6項，垂體增強MRI肝脾、性腺、腎上腺B超LHRH激發(fā)試驗醫(yī)囑其他檢查（酌情）：全身骨掃描長期醫(yī)囑：內分泌科護理常規(guī)二級護理臨時醫(yī)囑：主要護理工作協(xié)助患者及家屬辦理入院手續(xù)入院宣教靜脈抽血基本生活和心理護理病情變異記錄□無□有，原因：1．2．□無□有，原因：1．2．護士簽名醫(yī)師簽名

18.住院標準流程（性早熟臨床路徑）時間住院第1天住院第2天住院第3天（出院日）主要診療工作□詢問病史與體格檢查□完成病歷書寫□上級醫(yī)師查房與病情評估□初步確定治療方案□開化驗單、完成實驗室初步檢查□家屬簽署“接受促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗和可能使用GnRH類似物替代治療知情同意書”?！跎霞夅t(yī)師查房，確定進一步的檢查和治療方案□完成上級醫(yī)師查房記錄□完成促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗□根據(jù)相應的檢查結果調整檢查方案□激發(fā)試驗過程中不良反應監(jiān)測與治療□完成其他輔助檢查□向患者家屬初步交代病情有激發(fā)試驗不良反應患者□每1-2個小時測血壓□吸氧、心電血壓監(jiān)護（必要時）如果影像學發(fā)現(xiàn)下丘腦-垂體-性腺軸腫瘤患者□外科會診□上級醫(yī)師查房同意患兒出院□完成出院小結重點醫(yī)囑長期醫(yī)囑：□兒內科疾病護理常規(guī)□二級護理□普通飲食□健康宣教臨時醫(yī)囑：□血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)□肝腎功能、血脂、電解質、血氣分析□T3、T4、TSH、FT3、FT4、乙肝兩對半□IGF1、IGFBP3□皮質醇、ACTH、HCG□骨齡、垂體MRI/CT增強□腹部B超（肝脾、腎、腎上腺、腹腔淋巴結、乳腺、子宮卵巢/睪丸附睪）□骨密度□促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗□視病情增加檢查項目長期醫(yī)囑：□兒內科疾病護理常規(guī)□二級護理□普通飲食出院醫(yī)囑：□出院帶藥□健康宣教：合理飲食和運動□用藥宣教：告知家長和年長患兒皮下注射針劑的消毒、使用方法和注意事項□出院宣教：向患兒家屬交代出院注意事項，如門診隨訪項目，間隔時間，觀察項目等主要護理工作□介紹病房環(huán)境、設施和設備□入院護理評估□性早熟住院檢查流程宣教□建立靜脈留置針通道□晨起靜脈抽血檢查□執(zhí)行醫(yī)囑□觀察病情并及時向醫(yī)師匯報□發(fā)生不良反應病人的特殊處理□執(zhí)行醫(yī)囑□指導患者辦理出院手續(xù)病情變異記錄□無□有，原因：1．2．□無□有，原因：1．2．□無□