全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用

關(guān)于全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用第1頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三理論依據(jù)：

－急性發(fā)作期：全身性＋氣道炎癥－全身激素：起效迅速

全身性糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的必要性第2頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三全身性糖皮質(zhì)激素

在哮喘急性發(fā)作中的作用2008GINA推薦，除非是很輕的發(fā)作，否則都應(yīng)該使用全身性糖皮質(zhì)激素（證據(jù)級別：A級）

有助于控制哮喘癥狀的進一步惡化有助于減少急診就診和住院率有助于預(yù)防早期復(fù)發(fā)有助于減少并發(fā)癥GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2008.第3頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類

臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第4頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素作用機制的新認識基因組機制非基因組機制第5頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮

合成酶環(huán)氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素-1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCS

GRE:糖皮質(zhì)激素

反應(yīng)元件糖皮質(zhì)激素的基因組機制第6頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的基因組機制激素胞內(nèi)受體核內(nèi)影響基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成、激活或抑制特點：起效慢作用消減慢小劑量即可引起第7頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的非基因組機制分類分子效應(yīng)細胞效應(yīng)特異作用與胞漿GR結(jié)合與膜GR結(jié)合與其他受體結(jié)合cPLA2細胞凋亡，改變IP3，蛋白激酶C，cAMP，MAPK非特異性作用溶于胞膜中膜理化特性和膜相關(guān)蛋白活性變化(Zock,etal.CinPharmacokinet，2005，44（1）：74)第8頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三效應(yīng)產(chǎn)生迅速（15分）需較大劑量產(chǎn)生解釋沖擊劑量治療時的臨床效應(yīng)解釋糖皮質(zhì)激素應(yīng)用緊急：大劑量慢性：小劑量糖皮質(zhì)激素的非基因組機制第9頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能其它糖皮質(zhì)激素的平喘藥理第10頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素。。。。。炎癥細胞嗜酸性細胞Ｔ-淋巴細胞肥大細胞巨噬細胞樹突狀細胞

數(shù)量（凋亡）細胞因子數(shù)量細胞因子數(shù)量結(jié)構(gòu)細胞上皮細胞細胞因子介質(zhì)內(nèi)皮細胞滲漏氣道平滑肌２受體腺體腺體分泌成纖維細胞生長因子第11頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三抑制炎癥反應(yīng)過程抑制過敏反應(yīng)，介質(zhì)釋放提高2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能糖皮質(zhì)激素平喘的的藥理學(xué)作用第12頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三早期使用全身性糖皮質(zhì)激素減少

急性哮喘的住院率資料來自一篇對12項有關(guān)成人和兒童急性哮喘治療的臨床研究薈萃分析（N=863）結(jié)果顯示：患者急診室1小時內(nèi)早期應(yīng)用靜脈，肌肉注射或口服糖皮質(zhì)激素，最多可降低60%的住院率SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD002178(24)第13頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三全身性糖皮質(zhì)激素可降低哮喘復(fù)發(fā)率

資料來自一篇對7項有關(guān)成人和兒童哮喘急性發(fā)作激素治療研究薈萃分析。結(jié)果顯示：予以短期口服或肌肉注射糖皮質(zhì)激素治療，可使第二周哮喘的復(fù)發(fā)率下降65%。SlamleyBetal.JournalofAshma.2006;43:1-11RoweBH.CochraneDatabaseSystRev2001:CD000195(25)第14頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第15頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三緩解藥物速效吸入型2受體激動劑口服速效2受體激動劑抗膽堿能藥物茶堿全身性糖皮質(zhì)激素

控制藥物吸入型糖皮質(zhì)激素吸入長效2激動劑色甘酸鈉和奈多羅米鈉白三烯調(diào)節(jié)劑茶堿

全身性糖皮質(zhì)激素抗IgE藥物口服抗過敏藥物哮喘的治療藥物2008GINA第16頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異(以甲基強的松龍為例)HO第17頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松（短效）FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松（長效）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強的松龍（中效）第18頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三甲基強的松龍甲強龍的抗炎活性是氫化可的松的5倍氫化可的松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松提高抗炎活性減弱水鈉潴留第19頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性減弱親脂性增加對HPA軸抑制

肌肉毒性甲強龍迅速穿透細胞膜；迅速到達靶器官地塞米松甲基強的松龍第20頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三甲強龍C1=C2雙鍵－增加抗炎活性鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化

－迅速起效，

糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化

－HPA軸抑制弱肌肉毒性少C11羥基化

－使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負擔HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F第21頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍甲強龍6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質(zhì)激素的半衰期

中效糖皮質(zhì)激素(如甲強龍)是合適的選擇人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第22頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三抗炎活性受體親和力及起效時間對HPA軸的抑制強度水鈉潴留作用常見糖皮質(zhì)激素的比較第23頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素抗炎強度等效劑量氫化可的松120強的松45強的松龍45甲強龍54氟羥強的松龍54倍他米松250.75地塞米松250.75糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第24頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力氫化可的松100強的松5強的松龍220甲強龍1190氟羥強的松龍190倍他米松540地塞米松710BaxterRousseau-Humanf?tallung糖皮質(zhì)激素和肺部受體的親和力比較第25頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三0102030405060708002.557.51012.515強的松龍甲強龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲強龍在肺部濃度高Vichyanond,1989治療濃度的甲強龍，支氣管肺泡內(nèi)藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍第26頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素起效時間比較達峰時間(分)肺部檢測到時間(分)起效時間(小時)氫化可的松60－>6強的松－－－甲強龍5<201地塞米松60(磷酸鹽)180(醋酸鹽)180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)第27頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制作用HPA軸抑制時間(天)氫化可的松11.25–1.50強的松41.25–1.50強的松龍41.25–1.50甲強龍51.25–1.50氟羥強的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.75糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制人民衛(wèi)生出版社《藥理學(xué)》第五版P.289第28頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用美卓樂地塞米松正常生物?18-36h生物?36-54h第29頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素樣作用氫化可的松1強的松0.8強的松龍0.8甲強龍0.5氟羥強的松龍0貝他米松0地塞米松0糖皮質(zhì)激素水鈉潴留作用潴鈉

高血壓

水腫

心衰排鉀

肌無力代謝性堿中毒FlowerRJ，Thepharmacologyoftheglucocorticoids.Corticosteroidsinthe21stCentury.pp5-12

第30頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素-如何選擇？應(yīng)考慮以下因素:－抗炎作用－起效和達峰時間－藥物半衰期－醫(yī)療費用

第31頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三甲基潑尼松龍氫化可的松潑尼松龍2008GINA支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185指南推薦使用的全身性糖皮質(zhì)激素第32頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機制、治療作用全身性糖皮質(zhì)激素的分類臨床應(yīng)用內(nèi)容提要第33頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三應(yīng)用指征：中重度哮喘發(fā)作輕度發(fā)作，經(jīng)初始吸入速效β2激動劑療效欠佳者全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征支氣管哮喘防治指南.中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：177-185第34頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三掌握指征合適劑量及療程

全身糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用原則六字原則：適時足量短程第35頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三9個中心參與的隨機、開放、平行對照的臨床研究127例急性中重度急性發(fā)作哮喘患者兩組：觀察指標：肺功能（PEFR）、哮喘癥狀和體征的改善不良事件發(fā)生率甲強龍/美卓樂序貫治療

急性中重度哮喘的臨床研究甲強龍(第1－2天)美卓樂(第3－7天)高劑量組80mgbid16mgbid低劑量組80mgbid8mgbid程齊儉、鄧為吾、許文兵等，甲強龍序貫治療急性中、重度哮喘的多中心臨床研究.中國新藥臨床雜志2002;21(2):85-88第36頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三甲強龍/美卓樂可顯著緩解

患者急性發(fā)作癥狀喘息咳嗽痰量哮鳴音*:P0.05：P0.01

*治療前后癥狀評分迅速下降第37頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三喘息分數(shù)正常

+

++

+++

++++總有效率：96％甲強龍/美卓樂顯著改善喘息

第38頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三高劑量

低劑量*******高、低劑量組治療前后PEFR評分P0.01總有效率：96％

PEFR在用藥第2天即有顯著增高，并在整個治療期繼續(xù)改善高、低劑量組間無顯著差異甲強龍/美卓樂顯著改善肺功能第39頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三喘息改善率＝（治療后數(shù)值－治療前數(shù)值）/治療前數(shù)值

不同劑量組對喘息的改善率無差異第40頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三高劑量；低劑量喘樂寧

同時合并平喘藥物的用量分析氨茶堿

沙丁胺醇日用量減少40.4%.第41頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三組別癥狀例數(shù)開始時間持續(xù)時間與藥物關(guān)系高劑量胃部不適135有關(guān)高劑量失眠112無高劑量頭暈112無不良事件發(fā)生率為2.4％高、低劑量兩組之間無顯著性差異第42頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三療效哮喘癥狀、肺功能和動脈血氧分壓可明顯改善安全性不良事件發(fā)生率為2.4%經(jīng)濟性急診留觀和住院時間減少總醫(yī)療費用降低該項序貫治療方案研究總結(jié)第43頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三是一種療效顯著的治療方案起效迅速顯著的改善發(fā)作癥狀和肺功能，減少平喘藥物的用量減少住院時間，降低總醫(yī)療費用具有良好的安全性甲強龍/美卓樂序貫治療

中重度哮喘急性發(fā)作第44頁，講稿共49頁，2023年5月2日，星期三2008GINA推薦：社區(qū)治療：吸入快速?2激動劑等處理無效的患者：應(yīng)予口服強的松龍0.5-1.0mg/kg/24小時或相