免疫抑制劑在腎病中的應用

關(guān)于免疫抑制劑在腎病中的應用第1頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑分類①糖皮質(zhì)激素類潑尼松，甲基強的松龍②細胞毒類環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥③鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素A（CsA）他克莫司(FK506)第2頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑分類④抑制代謝藥物麥考酚酸酯（霉酚酸酯）來氟米特⑤生物抑制劑抗胸腺免疫球蛋白（ATG）抗CD25抗體OKT3⑥淋巴免疫調(diào)節(jié)劑FTY720第3頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類）第1代：以激素類和細胞毒類糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤主要為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞分化，為非特異性、廣泛的免疫抑制。第4頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類）第2代：以環(huán)孢素A、他克莫司為代表主要阻斷免疫活性細胞IL-2產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，具有相對特異性。第5頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類）第3代：以霉酚酸酯、來氟米特、雷帕霉素作用于抗原和分子間的相互作用，與第2代制劑有協(xié)同作用。第6頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三二、免疫抑制劑（按代分類）第4代：抗CD25單克隆抗體，單克隆抗體(OKT3)，F(xiàn)TY-720主要針對改變細胞內(nèi)環(huán)境，如抑制Th1,增強Th2。

第7頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三三、免疫抑制劑的應用糖皮質(zhì)激素類細胞毒類藥物(CTX)環(huán)孢素A(CsA)他克莫司(FK506)霉酚酸酯(MMF)第8頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素類甲基強的松龍靜脈沖擊治療：利用極短時間內(nèi)超過通常口服劑量約20倍的大劑量糖皮質(zhì)激素，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應，強烈地抑制炎癥反應細胞核因子的活性，抑制多種炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應得以控制，其作用快速、強大。此外，大劑量激素還能直接導致淋巴細胞凋亡，減少抗體形成，從而減低免疫復合物的生成，加速其清除，減輕腎臟的負荷。靜脈給予大劑量MP時其半衰期僅為60～90min，能最大限度地發(fā)揮療效，而不良反應又相對較少。第9頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三MP靜脈沖擊治療副作用惡心、嘔吐；高血壓；感染；消化性潰瘍；高凝狀態(tài)；心功能不全。第10頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三MP靜脈沖擊治療注意事項40mg/支30.81元；500mg/支153.71元。沖擊量15~30mg/kg，每天1次。沖擊時間：以3小時左右為宜。沖擊劑量：最大不超過1000mg。需要心電監(jiān)護、血壓監(jiān)護。沖擊當天不需要口服激素；沖擊后第二天就要維持。有qd×3天；qod×3天；qm×3月；qom×3次；等第11頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺是臨床常用的細胞毒藥物之一，為烷化抗細胞代謝藥物，主要作用于免疫系統(tǒng)的定向干細胞，故起效緩慢，作用持久，它對B、T淋巴細胞免疫應答均有直接抑制作用，既能抑制體液免疫反應，又能抑制細胞免疫反應，特別對抑制特異性抗體產(chǎn)生的效應顯著；可誘導腎小球系膜細胞的凋亡，從而減輕腎小球炎癥，并有改善腎間質(zhì)病變，防止腎組織纖維化的作用。由于傳統(tǒng)的口服療法不良反應大，近年來國內(nèi)外已普遍采用CTX靜脈沖擊治療。第12頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三CTX靜脈沖擊治療副作用消化道反應；肝腎功能損害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒細胞減少癥；脫發(fā)；不育風險；發(fā)生惡性腫瘤的風險。第13頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三CTX沖擊治療注意事項200mg/支6.0元/支。沖擊量500~750mg/m2，每月1次；CTX10mg/kg.d，連用2日，為一療程；每2周一療程；連用6－8療程；沖擊時間：以2~3小時左右為宜。沖擊劑量：每次最大不超過40mg/kg；每次總劑量不超過1000mg；總劑量小于180mg/kg。注意水化：1000～1500ml/㎡，使尿量大于3ml/Kg.h。第14頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三環(huán)孢素A自1985年環(huán)孢素A治療腎病綜合征，與激素聯(lián)合應用。從多孢木霉菌的代謝產(chǎn)物中提取，含11個氨基酸的環(huán)化多肽。抑制細胞周期中G0或G1期。環(huán)孢素與細胞漿受體蛋白結(jié)合成復合物，與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合，抑制Ca2+刺激絲氨酸/蘇氨酸、磷酸酶活性。屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素阻斷細胞因子轉(zhuǎn)錄。抑制IL-2及干擾素產(chǎn)生，阻止T細胞活化。治療腎小球疾病。第15頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三CSA治療副作用齒齦增生；多毛；中樞系統(tǒng)和胃腸道反應；高血壓；高鉀血癥、低鎂血癥；肝功損害、血肌酐增高；腎小管間質(zhì)損害。第16頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三CSA治療注意事項25mg/粒6.102元/粒，50粒/盒。主要抑制T細胞增生，對CD3升高的，效果好。起效快，7天可見效。進口新山地明；國產(chǎn)新賽斯平；3－6mg/kg.dq12h；初維持100～150ng/ml。需空腹服用，脂溶性，同服脂性物質(zhì)降低藥效。同食物隔開1.5小時。150mg/m2·d治療8周；可減少激素的用量，半年后可減量，一般不超過2年。第17頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三CSA治療注意事項CSA半衰期為17小時，五個半衰期后可測血藥濃度；以后每月需監(jiān)測血藥濃度，同時監(jiān)測電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)。如濃度低，可加用酮康唑片（廣州），或恬爾心（上海），硝苯地平也行。無撤退現(xiàn)象。但應該逐漸減量停藥。常以每月減量25%，至最小劑量2mg/(kg.d)維持治療，可長期服用。第18頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三普樂可復別名：他克莫司；FK-506。FK506是1979年從日本筑波地區(qū)土壤中一種鏈霉素株發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素族）。大量動物實驗與臨床應用研究發(fā)現(xiàn)，它具有與環(huán)孢霉素A（CSA）相似而更廣泛的免疫抑制作用，效力比CSA高10～100倍，而毒副作用比CSA更少。FK506作用機制是通過干擾鈣依賴性信號傳導途徑，引起鈣離子內(nèi)流，從而細胞內(nèi)鈣離子濃度增高，啟動鈣依賴性細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄體系，使得激活的T細胞核因子不能去磷酸化，使轉(zhuǎn)錄IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏，從而抑制T細胞的增生，還可以抑制免疫反應的早期淋巴細胞聚集，并阻止已聚集的淋巴細胞對其他炎癥細胞的吸引。這種雙重抑制作用使FK506不僅可用于防止免疫反應的發(fā)生，還可用于治療已發(fā)生的免疫反應及自身免疫性疾病。第19頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三FK-506治療副作用主要輕微腎毒性；胃腸道反應；代謝障礙；感染增加以及淋巴增生性疾病和腫瘤等；有頭痛、失眠、震顫、肌痛、乏力等；有輕微高血壓、高血糖等；但無肝臟及骨髓毒性。第20頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三FK-506治療注意事項1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。作用類環(huán)孢素A，但比前者強1000倍。1mg/片，0.1mg～0.2mg/Kg.d，q12h。治療期間維持血藥濃度5～10ng/mL。要求在進食前1h或進食后2-3h服藥，治療出現(xiàn)血藥濃度>15ng/mL或血肌酐在原基礎(chǔ)值增加25%。調(diào)整FK506劑量。起效后維持3個月，以后減量至0.05mg/kg.d維持治療6個月。第21頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三霉酚酸酯(MMF)MMF是霉酚酸的2-乙基酯類衍生物,脫脂后形成具有免疫抑制性的代謝產(chǎn)物MPA。MPA可逆性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶,而鳥苷和脫氧鳥苷核酸可分別激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸還原酶合成,因此MMF通過耗竭GMP(GTP和GDP)而有選擇性地阻斷T和B淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成,從而抑制T和B淋巴增殖。(1)選擇性抑制淋巴細胞鳥嘌呤經(jīng)典合成途徑,對非淋巴細胞和(或)器官無毒性作用;(2)直接掙制B細胞增殖而抑制抗體形成的作用是環(huán)孢素所沒有的;(3)高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌細胞增殖,可預防及治療血管性排斥反應和減少慢性排斥反應的發(fā)生。霉酚酸酯由青霉族菌中提取并純化而獲得的一種微生物，是霉酚酸2－乙基酯類衍生物，高效、選擇性、非競爭性、可逆性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IM2PDH)抑制劑。MMF通過阻斷T和B淋巴細胞中鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，具有高度選擇性，而其他臟器如肝、腎、骨髓等則可通過補救途徑合成鳥嘌呤核苷酸而不受MMF的影響，因此無肝、腎及骨髓毒性。第22頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三MMF治療副作用惡心、嘔吐、消化不良；腹瀉、腹痛；粒細胞減少；貧血。第23頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三MMF治療注意事項250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。進口驍悉；國產(chǎn)賽可平。可作用T細胞和B細胞。20～40mg/kg.d，兒童不超過0.75q12h。起效慢，2月起效。6～9月才減量。尿蛋白轉(zhuǎn)陰改為10-20mg/(kg.d)，以后停用或小劑量維持。國外一項多中心研究提出療程至少6個月。多數(shù)認為一年以上為好。兒童長期MMF與FK506聯(lián)合用藥推薦劑量為250mg/m2。第24頁，講稿共26頁，2023年5月2日，星期三雷公藤多甙片口服用藥，10mg