緒論生物技術制藥

第一章緒論夏煥章高等教育出版社2006年第二版本文檔共42頁；當前第1頁；編輯于星期一\18點57分緒論（目錄）第一節(jié)生物技術的發(fā)展史一、生物技術二、生物技術的發(fā)展簡史第二節(jié)生物技術藥物一、生物技術藥物的分類二、生物技術藥物的特性第三節(jié)生物技術制藥一、生物技術制藥的特征二、生物技術在制藥中的應用三、我國生物技術制藥現(xiàn)狀和發(fā)展前景思考題主要參考文獻本文檔共42頁；當前第2頁；編輯于星期一\18點57分一.概述

生物技術制藥概念采用現(xiàn)代生物技術,借助某些微生物、植物、動物生產醫(yī)藥品，叫作生物技術制藥。生物技術：基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質工程、抗體工程等。本文檔共42頁；當前第3頁；編輯于星期一\18點57分現(xiàn)代生物技術的基礎學科和分支分子生物學醫(yī)藥生物技術微生物學生物技術疫苗生物化學現(xiàn)代生物技術生物技術診斷遺傳學農業(yè)生物技術細胞生物學家畜生物技術化學工程海洋生物技術本文檔共42頁；當前第4頁；編輯于星期一\18點57分二、生物技術發(fā)展簡史１傳統(tǒng)生物技術階段公元前6000年古代巴比倫人釀造啤酒公元前4000年埃及人發(fā)酵面包我國殷朝制醬，釀酒周朝制醋特點:自然發(fā)酵、全憑經驗本文檔共42頁；當前第5頁；編輯于星期一\18點57分２近代生物技術階段1860年荷蘭微生物學家安東列文虎克

發(fā)明顯微鏡，發(fā)現(xiàn)了微生物。1865年法國科學家巴斯德證明了發(fā)酵原理。1928年英國Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素。1940年英國弗洛里、錢恩分離純化出青霉素。本文檔共42頁；當前第6頁；編輯于星期一\18點57分近半個世紀生物技術發(fā)展的10大里程碑1953年Watson與Crick發(fā)現(xiàn)了DNA的雙螺旋結構1956年Kornberg發(fā)現(xiàn)了DNA聚合酶1966年破譯了氨基酸三聯(lián)密碼子1970年發(fā)現(xiàn)了核酸限制性內切酶1975年研制出了第一個單克隆抗體

本文檔共42頁；當前第7頁；編輯于星期一\18點57分1982年FDA批準了第一個基因工程藥物--重組人胰島素（1978年大腸桿菌表達出人胰島素51aa,30aa+21aa）1983年Mullis發(fā)明了聚合酶鏈式反應(PCR)技術1990年人類基因組(HumanGenomeProject)計劃啟動1997年克隆羊多利誕生2003年人類基因組測序完成近半個世紀生物技術發(fā)展的10大里程碑本文檔共42頁；當前第8頁；編輯于星期一\18點57分現(xiàn)代生物技術包括⑴重組DNA技術⑵細胞和原生質體融合技術⑶酶和細胞的固定化技術⑷植物脫毒和快速繁殖技術⑸動物和植物細胞的大量培養(yǎng)技術⑹動物胚胎工程技術⑺現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術⑻現(xiàn)代生物反應工程和分離工程技術⑼蛋白質工程技術⑽海洋生物技術本文檔共42頁；當前第9頁；編輯于星期一\18點57分Mendel

奧地利原天主教神父

不能忘記的人在1865年他根據(jù)豌豆七對不同性狀的雜交實驗,發(fā)現(xiàn)生殖細胞成熟中同對因子分離,異對因子自由組合兩條遺傳規(guī)律,即遺傳學分離規(guī)律和自由組合規(guī)律.為遺傳學提供了數(shù)學基礎,創(chuàng)立了孟德爾學派。本文檔共42頁；當前第10頁；編輯于星期一\18點57分孟德爾碗豆雜交實驗本文檔共42頁；當前第11頁；編輯于星期一\18點57分

不能忘記的人THMorgan（1866-1945）美國遺傳學家從1910年到30年代他在果蠅遺傳實驗中進一步證實了孟德爾分離定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因連鎖和互換定律。建立了摩爾根基因學說。他的格言：“實驗方法的本質在于每一種見解和假說都必須通過實驗的檢驗，然后才被承認其科學地位。本文檔共42頁；當前第12頁；編輯于星期一\18點57分摩爾根“果蠅的伴性實驗”本文檔共42頁；當前第13頁；編輯于星期一\18點57分

不能忘記的人

JDWatsonFHCCrick1953年4月25日，英國《自然》雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章“核酸的分子結構-DNA的一個結構模型”。標志著DNA雙螺旋結構的建立，從此，遺傳學和生物學的歷史從細胞階段進入了分子階段。本文檔共42頁；當前第14頁；編輯于星期一\18點57分

不能忘記的人

FSangerWGilbert桑格（英國化學家）最早測定胰島素的氨基酸順序獲得1958年諾貝爾化獎。22年后，他因測定了一種噬菌體的一級結構獲1980年的諾貝爾化學獎。吉爾伯特在DNA測序領域，因其卓越的工作獲得1980年諾貝爾化學獎。本文檔共42頁；當前第15頁；編輯于星期一\18點57分

不能忘記的人

PaulBerg伯格（美國生物化學家）通過把兩個不同來源的DNA連結在一起并發(fā)揮其應有的生物學功能，證明了完全可以在體外對基因進行操作。他作為“重組DNA技術之父”于1980年獲諾貝爾化獎。本文檔共42頁；當前第16頁；編輯于星期一\18點57分

不能忘記的人KaryBMullis

1985年穆利斯發(fā)明了高效復制DNA片段的聚合酶鏈式反應（PCR）技術，利用該技術可從極其微量的樣品中大量生產DNA分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。本文檔共42頁；當前第17頁；編輯于星期一\18點57分張為申(1909-1966)江蘇吳縣人。1932年畢業(yè)于清華大學化學系，1946~1950年在美國威斯康辛大學研究院生化系獲博士學位，并擔任研究員。1951年4月回到中國，先在西北農學院農業(yè)化學系任教授，1952年又兼任衛(wèi)生部生物制品研究所青霉素室主任技師。1956~1958年任中國醫(yī)學科學院抗生素（系）研究所所長，并兼任國家科委抗生素專業(yè)組常務副組長?？股貙＜覐垶樯杲淌?/p>

不能忘記的人本文檔共42頁；當前第18頁；編輯于星期一\18點57分張為申教授完成了青霉素發(fā)酵原料代用品的研究：用淀粉代替價格昂貴、來源困難的乳糖，用棉子餅代替玉米漿，為理論研究和解決我國青霉素生產的難題作出了重要貢獻。1954年被評為北京市勞動模范，受到毛澤東主席的接見。1955年、1957年和1959年赴波蘭、蘇聯(lián)、捷克參加國際抗生素學術會議及全蘇聯(lián)抗生素學術會議，其學術報告受到好評。此后又完成了土霉素和紅霉素的研制，并對鏈霉素的試制及質量研究作出了成績。張為申教授專長：微生物生化、抗生素發(fā)酵及化學提純。學術知識淵博，在抗生素研究及教學方面作了大量的工作，并對中國抗生素研究隊伍的建立和抗生素事業(yè)的發(fā)展付出了畢生的精力。本文檔共42頁；當前第19頁；編輯于星期一\18點57分1953年5月，中國第一批工業(yè)化國產青霉素誕生，揭開了中國生產抗生素的歷史。截至2001年年底，我國的青霉素年產量已占世界青霉素年總產量的60%，居世界首位。湯飛凡先生

馬譽澄先生為我國青霉素的研制成功、實現(xiàn)工業(yè)化生產以及培養(yǎng)抗生素制造專業(yè)技術人才作出了不可磨滅的貢獻。編著《抗菌素》朱既明先生1943年湯飛凡到印度考察，帶回12株國外藥廠的青霉菌菌種，將這項工作委托給朱既明。朱既明又從昆明當?shù)胤蛛x收集了30余株菌種，進行了比較，發(fā)現(xiàn)產量最高而穩(wěn)定的是當?shù)胤蛛x的22號菌種，每毫升產量達30單位左右。當時他能看到的主要資料只有Florey等1939年在Lancet上發(fā)表的原始報道。本文檔共42頁；當前第20頁；編輯于星期一\18點57分童村（1906-1994）醫(yī)學家、微生物學家我國抗生素事業(yè)的先驅者。1934年獲協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學博士學位。1942年獲美國約翰?霍普金斯大學公共衛(wèi)生學博士學位，隨后留校任教。1946年回國，從事青霉素實驗研究。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院名譽院長。是從美國獲準得到了青霉素產生菌株，是我國1940年代末和1950年代初研究試制青霉素的出發(fā)菌種。1951年4月實驗成功第一支國產青霉素針劑。1953年5月1日，自行設計、建造的中國第一座生產抗生素的專業(yè)工廠-上海第三制藥廠投入生產，童村擔任副廠長兼總工程師。

樊慶笙（1911-1996），中國首批青霉素的研制者和命名者；中國農業(yè)微生物學的開創(chuàng)者之一。1940年，赴美國威斯康辛大學研究生院攻讀農業(yè)微生物學，1943年獲哲學博士學位。著名農業(yè)教育家，南京農業(yè)大學校長（1981年）在共生固氮菌的生理生化研究，紫云英、花生、大豆根瘤菌的應用研究和紫云英北移等方面作出了重要貢獻。1944年1月20日，美國醫(yī)藥助華會會長VanSlyke女士幫助他隨身攜帶3支青霉素菌種回國，1944年年底，他與朱既明和湯飛凡一起將從美國帶回的青霉素生產菌種（B21）進行青霉素生產、提取和臨床試驗。第一批5萬單位／瓶的盤尼西林面世，當時他們還公開發(fā)表了論文。戰(zhàn)亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家之一（英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國），這一令人矚目的成就得到了世界的公認。本文檔共42頁；當前第21頁；編輯于星期一\18點57分本文檔共42頁；當前第22頁；編輯于星期一\18點57分三、醫(yī)藥生物技術新進展醫(yī)藥生物技術產業(yè)化、商品化，是高新技術產業(yè)。高投入、高風險、高利潤，長周期-‘四高一長’的特點例如：篩選了近10萬個微生物菌株樣品，找到抗腫瘤抗生素30余種，研究開發(fā)了6種。2000年全世界銷售額1490億美元。本文檔共42頁；當前第23頁；編輯于星期一\18點57分1.基礎研究不斷深入新基因的克隆和基因表達調控的研究全面展開。以DNA、RNA和蛋白質為軸心的分子生物學理論和技術兩大體系已基本完成。人類基因組計劃已完成。本文檔共42頁；當前第24頁；編輯于星期一\18點57分1986年美國科學家達爾貝科提出的人類基因組計劃，1990年啟動該計劃。23對染色體30億對堿基，3.5萬個基因進行測序。美國承擔54%，英33%，日7%，法2.8%,德2.2%,中國1%。1999年中國加入人類基因組計劃，投資3億元，負責測定3號染色體3000萬對堿基，2000年4月完成。本文檔共42頁；當前第25頁；編輯于星期一\18點57分

NIH1993年經費預算

項目199319921991變化（%）各研究所8481.78101.47434.85癌腫2010.41951.51711.63心、肺、血液1245.41191.51126.05變態(tài)反應和傳染病1010.8960.9907.05一般醫(yī)學862.1815.1757.96糖尿病、消化、腎病699.8662.7616.06神經紊亂及中風615.2581.9542.36兒童衛(wèi)生及人類發(fā)展545.2519.7479.05衰老407.3383.6323.86人類基因組110.4104.987.45資源研究中心330.2314.6335.85本文檔共42頁；當前第26頁；編輯于星期一\18點57分Other9%Math2%Computer3%8%Environment11%PhysicsEngineering16%

LifeScience51%

ScienceR&DFundofUSAin1999本文檔共42頁；當前第27頁；編輯于星期一\18點57分

2.新產品不斷出現(xiàn)20世紀80年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200多種。如：干擾素、白細胞介素、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。本文檔共42頁；當前第28頁；編輯于星期一\18點57分3.新試劑新技術不斷出現(xiàn)細胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等?；蛑委熡?致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病等。生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、DNA探針、PCR等檢測技術的建立。本文檔共42頁；當前第29頁；編輯于星期一\18點57分4.新型生物反應器和新型生物技術出現(xiàn)新型生物反應器有:1.氣升式生物反應器2.流化床式生物反應器3.固定床式生物反應器4.袋式或膜式生物反應器5.中空纖維生物反應器本文檔共42頁；當前第30頁；編輯于星期一\18點57分第二節(jié)生物技術藥物一、生物技術藥物分類1.重組DNA技術制造的多肽、蛋白類藥物2.基因藥物，包括基因治療藥、基因疫苗、反義藥物、核酶3.來自動、植物、微生物的天然藥物4.合成與半合成的生物藥物按照醫(yī)學用途分類：1.治療藥物2.診斷藥物3.預防藥物本文檔共42頁；當前第31頁；編輯于星期一\18點57分二、生物技術藥物的特性1.分子結構復雜2.具有種屬特異性3.治療針對性強，療效高4.穩(wěn)定性差5.基因穩(wěn)定性6.免疫原性7.體內t1/2短8.受體效應9.多效性和網(wǎng)絡性效應10.檢驗的特殊性本文檔共42頁；當前第32頁；編輯于星期一\18點57分第三節(jié)生物技術制藥一、生物技術制藥的特征1.高技術：高知識人才，高技術手段2.高投入：1～3億美元/藥3.長周期：8～10年/藥4.高風險：成功率5～10%5.高收益：回報率10倍本文檔共42頁；當前第33頁；編輯于星期一\18點57分二、生物技術在制藥中的應用1.基因工程制藥：2.細胞工程制藥：3.酶工程制藥4.發(fā)酵工程制藥本文檔共42頁；當前第34頁；編輯于星期一\18點57分基因工程制藥1.利用克隆的基因表達生產肽類和蛋白質2.基因工程疫苗3.基因工程抗體（第三代抗體）4.基因診斷與基因治療5.利用基因工程技術建立新藥篩選模型6.利用基因工程技術改良菌種，產生新的微生物藥物7.利用基因工程技術改進藥物生產工藝8.利用轉基因動植物生產蛋白類藥物本文檔共42頁；當前第35頁；編輯于星期一\18點57分細胞工程制藥1.單克隆抗體技術：用于腫瘤的診斷和治療2.動物細胞培養(yǎng)：生產細胞產品、病毒抗原、疫苗3.植物細胞培養(yǎng)：次生代謝產物、酶轉化底物本文檔共42頁；當前第36頁；編輯于星期一\18點57分四、我國的醫(yī)藥生物技術

已上市的基因工程藥物和疫苗1995年白細胞介素-21996年α1b-干擾素α2a-干擾素α2b-干擾素1997年粒細胞集落因子紅細胞生成素（EPO)1992年乙型肝炎疫苗截止到1998年底，我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗產品共計15種。（美國56種）它們是:重組人干擾素αIb、重組BFGF(外用)、重組人表皮因子(外用)、重組人干擾素α2、重組人干擾素α2b、重組人干擾素γ、重組人白細胞介素2、重組人GCSF、重組人紅細胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗、痢疾菌苗.本文檔共42頁；當前第37頁；編輯于星期一\18點57分2001年全球生物工程產業(yè)一覽表

全球美國歐洲加拿大亞太地區(qū)上市公司數(shù)據(jù)

收入（百萬美元）34,87425,3197,5331,0211,001研發(fā)費用（百萬美元）16,42711,5324,244474175利潤（百萬美元）-5,933-4,799-608-507-19就業(yè)人數(shù)188,703141,00034,1807,0056,518公司數(shù)量