小兒IgA腎病診療規(guī)范

腎臟風(fēng)濕科診療常規(guī)PAGEPAGE7IgA腎病1.ICD編碼：N02.802.定義：IgA腎?。↖gAnephropathy）是當(dāng)今世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，疾病的臨床表現(xiàn)（單純血尿至大量蛋白尿或腎功能不全）、病理類型（輕度系膜病變至腎小球硬化）或疾病進(jìn)展程度（尿檢正常至終末期腎?。╁e綜復(fù)雜。本病的確診有賴于腎活檢尤其是免疫熒光檢查，如有IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)彌漫沉積，同時除外能引起系膜區(qū)IgA沉積的其他疾病，如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、干燥綜合征、慢性肝病及腫瘤等，則可作出診斷。3.病因：IgA腎病的病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不明確。（1）免疫機(jī)制：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病是含有IgA的循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)沉積而引起的。復(fù)合物中的抗原可能與呼吸道或胃腸道粘膜處感染的病毒、細(xì)菌或食物中的某些成分有關(guān)。目前相關(guān)的研究多集中于沉積在系膜區(qū)的IgA1的分子結(jié)構(gòu)、合成部位、生物學(xué)特點及其沉積機(jī)制上。研究結(jié)果提示，IgA腎病患者IgA1水平顯著高于正常人，IgA1存在糖基化的異常且IgA1分子所帶凈負(fù)電荷顯著高于正常人，這些均可導(dǎo)致IgA1與腎小球系膜細(xì)胞的結(jié)合能力明顯增強(qiáng)。（2）遺傳機(jī)制：遺傳因素在IgA腎病的發(fā)生、發(fā)展中占有重要的位置，部分患者具有家族聚集現(xiàn)象。近年來的研究顯示，胚泡激肽基因、血管緊張素原基因、Megsin基因、白細(xì)胞介素－1受體拮抗劑基因、IL－4基因等多種基因多態(tài)性均與本病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。4.入院標(biāo)準(zhǔn)：（1）需腎穿刺或重復(fù)腎穿刺者；（2）治療過程中出現(xiàn)藥物副作用、并發(fā)癥或病情進(jìn)展者。5.診斷要點：（1）臨床表現(xiàn)：IgA腎病臨床上以反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿或鏡下血尿為主要表現(xiàn)，但此病個體差異大，可有多種臨床表現(xiàn)，輕重不一。多數(shù)病人在血尿發(fā)作前1～3天同時有呼吸道或消化道感染癥狀，發(fā)作間歇期尿檢可正常或有持續(xù)鏡下血尿。部分患兒隱匿起病，在常規(guī)檢查中因鏡下血尿而被發(fā)現(xiàn)。除上述典型表現(xiàn)外，也有部分患兒以急性腎炎綜合征、腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎甚至慢性腎功能不全而起病。根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可分型為：①孤立性血尿型（包括肉眼血尿和鏡下血尿型）；②孤立性蛋白尿型；③血尿和蛋白尿型；④急性腎炎型；⑤腎病綜合征型；⑥急進(jìn)性腎炎型；⑦慢性腎炎型。（2）實驗室及特殊檢查：IgA腎病是免疫病理診斷名稱，需行腎活檢病理檢查明確診斷：光鏡下以系膜增生為主要表現(xiàn)；免疫熒光檢查系膜區(qū)有顯著的IgA彌漫性沉著為本病最特征性的改變，也是診斷本病的必要條件，同時除外能引起系膜區(qū)IgA沉積的其他疾病，如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、干燥綜合征、慢性肝病及腫瘤等；電鏡檢查除系膜增生外，突出表現(xiàn)是系膜區(qū)有電子致密物沉積。目前，IgA腎病尚無統(tǒng)一的、完善的病理分型方法，目前臨床使用較多的分型方法包括1982年WHO病理分級標(biāo)準(zhǔn)、Lee氏分級系統(tǒng)和Hass分級系統(tǒng)（見表1和表2），2009年國際IgA腎病協(xié)作組聯(lián)合腎臟病理學(xué)會又發(fā)表了“IgA腎病牛津分型”（見表3）。1982年WHO病理分級標(biāo)準(zhǔn)為：I級為輕微改變，光鏡大多腎小球正常，少數(shù)部位有輕度系膜增生伴（不伴）細(xì)胞增生，無小管及間質(zhì)損害；II級為不嚴(yán)重變化，少于50%的腎小球有系膜增生，罕見硬化、粘連和小新月體，無小管和間質(zhì)損害；III級為局灶節(jié)段性腎小球腎炎，局灶節(jié)段乃至彌漫腎小球系膜增寬伴細(xì)胞增生，偶有粘連和小新月體，偶有局灶間質(zhì)水腫和輕度浸潤；IV級為彌漫性系膜增生性腎小球腎炎，全部腎小球示明顯的彌漫性系膜增生和硬化，伴不規(guī)則分布的、不同程度的細(xì)胞增生，經(jīng)?？梢姷交膹U的腎小球，少于50%的腎小球有粘連和新月體，有明顯的小管萎縮和間質(zhì)炎癥；V級為彌漫硬化性腎小球腎炎，與IV級相似但更嚴(yán)重，節(jié)段和（或）球性硬化、玻璃樣變、球囊粘連，50%以上的腎小球有新月體，小管和間質(zhì)的損害較IV級更嚴(yán)重。6.鑒別診斷：（1）鏈球菌感染后急性腎小球腎炎：常在上呼吸道感染后2周左右出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫和高血壓，血清抗“O”水平增高，補(bǔ)體C3水平下降。而IgA腎病常在感染同時（1天～3天）即出現(xiàn)血尿，部分患者血清IgA水平增高。（2）非IgA系膜增生性腎小球腎炎：我國發(fā)生率高，約有三分之一的患者臨床表現(xiàn)為單純性血尿，與IgA腎病從臨床上難以鑒別，需依賴腎活檢免疫熒光檢查加以區(qū)別。（3）薄基底膜腎?。簝刹【匝驗橹饕R床表現(xiàn)，但薄基底膜腎病患者蛋白尿發(fā)生率低且預(yù)后良好，與IgA腎病的鑒別需依賴于腎活檢電鏡的檢查。表1Lee氏分級系統(tǒng)分級腎小球改變小管－間質(zhì)改變I絕大多數(shù)正常，偶爾輕度系膜增寬，伴/不伴細(xì)胞增生無II腎小球局灶系膜增殖和硬化(<50%)，罕見小的新月體無III彌漫系膜增殖和增寬，偶見小新月體和粘連局灶間質(zhì)水腫，偶見細(xì)胞浸潤，罕見小管萎縮IV重度彌漫系膜增生和硬化，部分或全部腎小球硬化，可見新月體(<45%)小管萎縮，間質(zhì)浸潤，偶見間質(zhì)泡沫細(xì)胞V病變性質(zhì)類似IV級，但更嚴(yán)重，腎小球新月體形成>45%類似IV級病變，但更重表2Hass分級系統(tǒng)亞型腎小球改變小管和間質(zhì)改變I腎小球僅有輕度系膜細(xì)胞增加，無節(jié)段硬化和新月體無病變II腎小球顯現(xiàn)類似特發(fā)性FSGS樣改變，伴腎小球系膜細(xì)胞輕度增加，無新月體無病變III50%左右腎小球細(xì)胞增生，可見新月體無病變IV>50%腎小球細(xì)胞增生，可見新月體皮質(zhì)小管<40%的小管萎縮或小管數(shù)減少V40%以上腎小球球性硬化可表現(xiàn)以上各種腎小球病變皮質(zhì)小管>40%的小管萎縮或小管數(shù)減少表3IgA腎病牛津分型病理指標(biāo)定義積分系膜細(xì)胞增殖<4系膜細(xì)胞/系膜區(qū)＝04－5系膜細(xì)胞/系膜區(qū)＝16－7系膜細(xì)胞/系膜區(qū)＝2>8系膜細(xì)胞/系膜區(qū)＝3系膜細(xì)胞增殖積分取所有腎小球的平均值M0≤0.5M1>0.5腎小球節(jié)段硬化任何不同程度的袢受累，不包括全球受累或粘連S0無S1有毛細(xì)血管內(nèi)增殖腎小球毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞增殖致袢腔狹小E0無E1有小管萎縮/間質(zhì)纖維化腎皮質(zhì)小管萎縮或間質(zhì)纖維化0%-25%T026%-50%T1>50%T27.治療：由于IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且有關(guān)IgA腎病特別是兒童IgA腎病治療的隨機(jī)對照研究相對較少，所以目前本病尚無特異性或肯定有效的治療方案。針對影響本病預(yù)后指標(biāo)的有無及程度區(qū)別對待，治療重點在于注意預(yù)防和及時控制感染、減少蛋白尿、控制高血壓、延緩腎功能不全的進(jìn)展。目前，主要的治療手段包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素伴或不伴其它免疫抑制劑、抗血小板粘附劑和抗凝劑等。（1）血尿合并輕度蛋白尿（尿蛋白<25mg/kg/d）且腎臟病理為輕微病變或系膜細(xì)胞輕度增生者：對與扁桃體感染密切相關(guān)的反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿，可酌情行扁桃體摘除術(shù)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑的應(yīng)用可以延緩IgA腎病的進(jìn)展，常用藥物及劑量：福辛普利（蒙諾）－初始劑量0.2mg/kg/d，最大可增至0.6mg/kg/d，每日1次，口服；或氯沙坦（科素亞）－初始劑量0.7mg/kg/d，最大可增至1.4mg/kg/d，每日1次，口服；同時建議加用抗血小板粘附劑，常用藥物及劑量：雙嘧達(dá)莫（潘生?。?-8mg/kg/d，分次口服。以上藥物治療療程2年。（2）以中－重度蛋白尿（尿蛋白≥25mg/kg/d）為主要臨床表現(xiàn)或腎臟病理為系膜細(xì)胞中－重度增生者：糖皮質(zhì)激素口服（強(qiáng)的松龍1.5-2mg/kg/d，維持4－8周，后根據(jù)病情逐漸減量并爭取改為隔日治療，療程2年），聯(lián)合抗血小板粘附劑、抗凝劑（低分子肝素50－100單位/kg/d，每日一次，皮下注射，療程4－8周）及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑。重度系膜細(xì)胞增生者或經(jīng)上述治療2－3月后蛋白尿無明顯改善者需加用其它免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺沖擊治療（0.5-0.75g/m2/月，共6次，總量<150mg/kg）或霉酚酸酯口服治療（20－30mg/kg/d，分2次口服）。（3）伴腎小球硬化、粘連或新月體形成的IgA腎病者：需予以甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療（15－30mg/kg/d，最大1g/d，3次為一個療程，共2個療程），繼之口服強(qiáng)的松龍（1.5-2mg/kg/d，根據(jù)病情逐漸減量并爭取改為隔日治療，療程2年），同時需聯(lián)合使用其它免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺沖擊或霉酚酸酯口服）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和/或血管緊張素II受體拮抗劑及抗血小板粘附劑和抗凝劑。8．預(yù)后估計：臨床預(yù)后分為四類：①正常；②輕度尿檢異常，即僅有血尿或輕度蛋白尿（尿蛋白<40mg/m2/hr）；③活動性腎臟病，即伴有蛋白尿>40mg/m2/hr，和/或高血壓，和/或血肌酐升高；④終末期腎病。在IgA腎病診斷確立后5年～25年內(nèi)，約15％～40％的患者因發(fā)展至終末期腎病而需要腎臟替代治療。IgA腎病的預(yù)后主要與臨床表現(xiàn)、病理改變的嚴(yán)重程度有關(guān)。小兒IgA腎病中判斷預(yù)后不良的因素包括大量蛋白尿、高血壓、腎活檢時腎功能已有受損、腎穿刺顯示腎小球硬化、新月體形成或間質(zhì)纖維化等。9.預(yù)計住院天數(shù)：根據(jù)病情預(yù)計住院7-14天。10.分級診治指引：（1）病情平穩(wěn)者，門診隨訪和治療；（2）需腎穿刺或重復(fù)腎穿刺者、治療過程中出現(xiàn)藥物副作用、并發(fā)癥或病情進(jìn)展者需住院治療和評估；（3）嚴(yán)重并發(fā)癥且生命體征不穩(wěn)定者轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步診治。11.入院病情評估：另外立項。12.特殊危重指征：出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥且生命體征不穩(wěn)定者，包括：（1）感染性休克；（2）急性腎損傷合并嚴(yán)重肺水腫、高血壓腦病等。13.會診標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥且生命體征不穩(wěn)定者請重癥監(jiān)護(hù)室會診。14.并發(fā)癥及處理：（1）感染：根據(jù)病原菌及病情嚴(yán)重程度，積極抗感染治療；（2）急性腎損傷：積極去除引起急性腎損傷的原因，糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，必要時行透析治療。15.病情告知要點:（1）疾病嚴(yán)重程度、發(fā)展規(guī)律及預(yù)后；（2）具體的治療目的和治療方案，藥物可能的副作用等；（3）疾病發(fā)展過程中可能的并發(fā)癥及隨訪要求。16.出院標(biāo)準(zhǔn):診斷明確、治療方案確定且病情平穩(wěn)者。17.出院指導(dǎo):（1）飲食指導(dǎo)；（2）藥物服用指導(dǎo)；（3）疫苗接種指導(dǎo)；（4）按時隨訪指導(dǎo)；（5）病情變化者及時就診。18.門急診標(biāo)準(zhǔn)流程:IgA腎病系一種慢性疾病，需定期門診隨訪。（1）隨訪頻度：建議尿檢異常期時每周復(fù)查尿檢一次，每月門診隨訪一次（僅表現(xiàn)為孤立型血尿的病人可每2－3月隨訪一次）；尿檢正常期每2－3月隨訪一次；（2）每次隨訪項目：尿常規(guī)，尿蛋白/肌酐，24小時尿蛋白定量，尿蛋白陰性者需加做尿微量蛋白系列，血常規(guī)，血壓，身高，體重，生長曲線；（3）每3－6月隨訪項目：除上述項目外，需加做血生化（肝腎功能、電解質(zhì)；蛋白尿者加做血漿蛋白和血脂；長期服用激素者加做血糖）、凝血功能，必要時需隨訪免疫功能（免疫球蛋白、補(bǔ)體和CD系列）；（4）每年隨訪項目：腎臟B超，長期服用激素者加做24小時動態(tài)血壓監(jiān)測、骨密度、骨齡及眼壓測定；（5）正規(guī)治療2年后治療效果仍不佳者，建議行重復(fù)腎活檢；（6）治療過程中出現(xiàn)藥物副作用、并發(fā)癥或病情進(jìn)展者需住院治療和評估；（7）出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥且生命體征不穩(wěn)定者，包括感染性休克、急性腎損傷合并嚴(yán)重肺水腫、高血壓腦病等需轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步診治。19.住院標(biāo)準(zhǔn)流程：（1）需腎穿刺或重復(fù)腎穿刺者、治療過程中出現(xiàn)藥物副作用、并發(fā)癥或病情進(jìn)展者需住院治療和評估；（2）嚴(yán)重并發(fā)癥且生命體征不穩(wěn)定者轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護(hù)病房進(jìn)一步診治。20.制定依據(jù)：（1）LaiWM.Chronicglomerulonephritis:IgAnephropathy,membranoproliferativeglomerulonephritis,membranousnephropathy.In:MCChiu,HKYap,ed.Practicalpaediatricnephrology:Anupdateofcurrentpractices.HongKong:MedcomLimited,2005:130-136.（2）中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會.33所醫(yī)院兒童原發(fā)性IgA腎病臨床和病理表現(xiàn)調(diào)查分析.中華兒科雜志,2007,45(4):272-278.（3）TajiY,KuwaharaT,ShikataS,etal.Meta-analysisofantiplatelettherapyforIgAnephropathy.ClinExpNephrol,2006,