改良絲裂霉素C灌注法預(yù)防初發(fā)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)

改良絲裂霉素C灌注法預(yù)防初發(fā)淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)【摘要】目的改進(jìn)絲裂霉素C膀胱灌注治療方案，提高其預(yù)防淺表性膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法62例初發(fā)淺表性膀胱癌患者隨機(jī)分為常規(guī)組和改良組。術(shù)后隨訪5年。結(jié)果腫瘤5年復(fù)發(fā)率常規(guī)組為%，改良組為%，經(jīng)logrank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義()。出現(xiàn)膀胱不良反應(yīng)常規(guī)組10例，改良組12例，經(jīng)χ2檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義()。結(jié)論改良絲裂霉素C膀胱灌注化療可以有效預(yù)防初發(fā)淺表性膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)。

【關(guān)鍵詞】淺表性膀胱癌；絲裂霉素；復(fù)發(fā)；治療

淺表性膀胱癌術(shù)后容易復(fù)發(fā)，絲裂霉素C(MMC)是常用的膀胱化療灌注藥物，有助于預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。我院自1998年1月-2000年3月通過(guò)改進(jìn)絲裂霉素C膀胱灌注方案若干細(xì)節(jié)，提高了療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

入選對(duì)象參與本臨床研究的均為初發(fā)淺表性膀胱癌(Ta1，G1-2)。術(shù)前臨床診斷的淺表性膀胱癌在膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)后需經(jīng)病理檢查證實(shí)。細(xì)胞分化差的G3級(jí)腫瘤及膀胱原位癌(CIS)采用BCG灌注，不作為本研究對(duì)象。

一般資料1998年1月-2000年3月，共有62例患者入選，男性33例，女性29例。年齡40-77歲，平均62歲。以肉眼血尿首診43例，長(zhǎng)期不明原因鏡下血尿行膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)11例，因其他泌尿系統(tǒng)癥狀行膀胱B超檢查發(fā)現(xiàn)8例。

治療方法與分組所有參與本研究的患者均接受TURBT治療。術(shù)后腫瘤組織及腫瘤基底切除的部分膀胱壁組織送病理檢查證實(shí)。62例患者隨機(jī)分為2組。常規(guī)組接受常規(guī)方案MMC膀胱灌注化療，改良組接受改良方案MMC膀胱灌注化療。常規(guī)組30例，術(shù)后3d開(kāi)始第一次膀胱灌注治療，MMC40mg，質(zhì)量濃度1g/L，保留2h。以后每周灌注1次，共8周。灌注前后患者不做特殊準(zhǔn)備。改良組32例，灌注時(shí)間和頻率同常規(guī)組。主要改進(jìn)①M(fèi)MC80mg，質(zhì)量濃度2g/L；②灌注前6h至灌注結(jié)束前均控制飲水；③灌注前晚及灌注前1h口服小蘇打各1片。

隨訪術(shù)后隨訪5年。

膀胱鏡檢查第1年每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次，第2年每6個(gè)月1次，2年以后每年1次，共隨訪5年。

尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查術(shù)后前2年每月復(fù)查尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查1次，以后每3個(gè)月復(fù)查一次。尿液脫落細(xì)胞學(xué)檢查懷疑復(fù)發(fā)者行膀胱鏡檢，并作膀胱黏膜多點(diǎn)活檢、送病理檢查證實(shí)。

不良反應(yīng)觀察不良反應(yīng)包括膀胱局部不良反應(yīng)和化療藥物全身毒副反應(yīng)。灌注前及灌注期間每周查血常規(guī)1次，灌注前及灌注后每月復(fù)查肝、腎功能。膀胱局部不良反應(yīng)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)。Ⅰ級(jí)：鏡下血尿或不需要治療的排尿困難；Ⅱ級(jí)：肉眼血尿或需治療的排尿困難；Ⅲ級(jí)：血尿引起貧血或膀胱刺激癥狀超過(guò)1周或頑固性膀胱痙攣。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS軟件包。腫瘤5年復(fù)發(fā)率計(jì)算采用KaplanMeier生存分析法，兩組病例腫瘤5年復(fù)發(fā)率比較采用logrank檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組病例膀胱腫瘤基本構(gòu)成情況、不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用Fisher精確概率法及χ2檢驗(yàn)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組病例膀胱腫瘤基本情況(表1)兩組病例膀胱腫瘤分期、分級(jí)構(gòu)成情況經(jīng)Fisher精確概率法檢驗(yàn)，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義()。兩組病例腫瘤大小構(gòu)成、腫瘤數(shù)目構(gòu)成情況經(jīng)四格表χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義()。

隨訪情況隨訪5年，常規(guī)組1例失訪，改良組2例失訪。

兩組病例膀胱腫瘤各時(shí)間段復(fù)發(fā)情況(表2)常規(guī)組5年腫瘤復(fù)發(fā)率(%)明顯高于改良組(%)。經(jīng)logrank檢驗(yàn)，χ2=，，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表1兩組病例膀胱腫瘤基本情況表2兩組病例腫瘤各時(shí)間段復(fù)發(fā)情況

不良反應(yīng)發(fā)生情況常規(guī)組出現(xiàn)膀胱不良反應(yīng)10例，其中Ⅰ級(jí)7例，Ⅱ級(jí)2例，Ⅲ級(jí)1例。改良組出現(xiàn)膀胱不良反應(yīng)12例，其中Ⅰ級(jí)8例，Ⅱ級(jí)3例，Ⅲ級(jí)1例。兩組病例膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率比較，χ2=，，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。出現(xiàn)顯著膀胱癥狀的患者經(jīng)及時(shí)處理均緩解，無(wú)1例退出治療。無(wú)1例出現(xiàn)明顯全身毒副作用。

3討論

膀胱癌90%為移行細(xì)胞癌(TCC)，其中80%為淺表性膀胱癌(superficialbladdercancer,SBC)[1]。SBC單純TURBT治療后容易復(fù)發(fā)，因此，根據(jù)腫瘤分期、分級(jí)的不同需采取不同治療措施預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、延緩腫瘤進(jìn)展。對(duì)T1G3和CIS腫瘤一般傾向于BCG膀胱灌注治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，而對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低的SBC則可選用MMC等細(xì)胞毒性藥物膀胱灌注治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。

影響化療藥物膀胱灌注治療效果的因素較多，不同灌注藥物及灌注治療方案都與治療效果有一定關(guān)系。MMC目前仍然是預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要膀胱灌注藥物之一，本研究著重探討了MMC化療灌注方案改進(jìn)后對(duì)其療效的影響。

MMC膀胱灌注治療推薦劑量為每次40mg，濃度為1g/L。本組采用的改良MMC灌注方案要求灌注前及灌注期間限制液體攝入，藥物劑量增加至每次80mg，濃度提高到2g/L。體外實(shí)驗(yàn)表明，增加藥物劑量和提高有效藥物濃度，可以顯著提高M(jìn)MC膀胱內(nèi)化療效果。灌注前及灌注期間限制液體攝入可以減少尿液對(duì)藥物的稀釋，結(jié)合增加藥物劑量和提高藥物灌注濃度的治療措施，可以維持高濃度化療藥物對(duì)殘存腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

決定MMC膀胱灌注療效的另一重要因素為尿液pH值，灌注期間MMC溶液pH值隨尿液的稀釋而改變。MMC在酸性環(huán)境下極容易失活，治療前服用弱堿性藥物，本組應(yīng)用小蘇打，有助于降低尿液對(duì)灌注藥液pH值的影響、維持MMC灌注期間的藥物活性，提高M(jìn)MC膀胱灌注療效。

本研究結(jié)果表明，改良MMC膀胱灌注方案明顯降低了初發(fā)淺表性膀胱癌TURBT術(shù)后5年復(fù)發(fā)率()。本組研究采用短程MMC灌注治療方案。對(duì)非高風(fēng)險(xiǎn)淺表性膀胱癌是否采用標(biāo)準(zhǔn)療程膀胱化療藥物灌注，還存在較大的爭(zhēng)議。部分多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床病例研究結(jié)果表明，對(duì)非高風(fēng)險(xiǎn)淺表性膀胱癌，維持灌注治療無(wú)益[67]。

本研究結(jié)果顯示增加MMC劑量和提高M(jìn)MC濃度在提高膀胱灌注治療效果的同時(shí)，未引起明顯全身毒副作用。膀胱局部不良反應(yīng)多為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)反應(yīng)，改良組與常規(guī)組膀胱不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。少數(shù)患者出現(xiàn)相對(duì)較重的膀胱不良反應(yīng)，但由于采用短程灌注治療方案治療，灌注停止后不良反應(yīng)有自限性，患者可以耐受，無(wú)1例患者因不良反應(yīng)退出治療。

綜上所述，本研究采用的改良MMC膀胱灌注法通過(guò)改進(jìn)灌注方案細(xì)節(jié)，提高了MMC膀胱灌注療效，降低了初發(fā)淺表性膀胱癌TURBT術(shù)后復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)較少，是一種安全、有效的膀胱癌術(shù)后輔助治療手段。

【參考文獻(xiàn)】

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