沙龍瘋牛病與CJD

瘋牛病和CJD北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)(shénjīng)病毒室王得新第一頁，共一百零九頁。編輯課件內(nèi)容(nèiróng)：瘋牛?。ㄅ：＞d樣腦病）－－為什么對動物和人類構成威脅？關于(guānyú)朊病毒(Prion)的研究Creutzfeldt-Jakob病的影像學診斷可傳播性海綿樣腦病的藥物治療進展第二頁，共一百零九頁。編輯課件瘋牛病（牛海綿(hǎimián)樣腦病）－－為什么對動物和人類構成威脅？第三頁，共一百零九頁。編輯課件TransmissibleSpongiformEncephalopathies(TSEs)Animal HumanScrapie—sheep/goat KuruTME—mink CJD—sporadicCWD—maledeer/elk family iatrogenic variantBSE—cattle GSSexoticungulates FFIFSE第四頁，共一百零九頁。編輯課件可傳播性海綿(hǎimián)樣腦病的特征長潛伏期－－恒定的致死性疾病病因(bìngyīn)性病原（朊病毒）－－不能被現(xiàn)有消毒滅菌手段滅活血清學試驗不能證實這種感染在潛伏期內(nèi)感染可以在組織中存在（扁桃腺、脾臟、淋巴組織）第五頁，共一百零九頁。編輯課件英國(yīnɡɡuó)BSE流行情況第六頁，共一百零九頁。編輯課件BSE在歐盟國家(guójiā)發(fā)生情況第七頁，共一百零九頁。編輯課件FIRSTCASESOFBSEUnitedKingdomIrelandSwitzerlandPortugalFranceNetherlandsBelgiumLuxembourgLiechtenstein19861990199419982000ItalyCzechRepGreeceSlovakRepJapanSloveniaAustriaFinlandDenmark

Spain

Germany第八頁，共一百零九頁。編輯課件NUMBEROFBSECASESINTHEWORLD第九頁，共一百零九頁。編輯課件BSE發(fā)病(fābìng)例數(shù)英國：182779愛爾蘭：1070法國：707葡萄牙：688歐盟僅瑞典未發(fā)現(xiàn)BSE日本(rìběn)：5（根據(jù)新聞報道）第十頁，共一百零九頁。編輯課件英國出口牛及牛制品(zhìpǐn)情況

1979-1995第十一頁，共一百零九頁。編輯課件歐盟對存在(cúnzài)BSE國家分類評估

GeographicalBSErisk,GBRGBRlevel RiskI HighlyunlikelyII UnlikelybutnotexcludedIII Likelybutnotconfirmedor confirmedatalowerlevelIV Confirmedatahigherlevel第十二頁，共一百零九頁。編輯課件Countrycategories(GBR)

第十三頁，共一百零九頁。編輯課件特別指定的危險組織(zǔzhī)和器官第十四頁，共一百零九頁。編輯課件BSE和vCJD相關(xiāngguān)的證據(jù)臨床表現(xiàn)流行病學神經(jīng)病理學朊蛋白（prionprotein）isotyping實驗室傳播(chuánbō)的特征

第十五頁，共一百零九頁。編輯課件

瘋牛病簡介瘋牛病（MadCowDisease）是牛海綿樣腦?。˙ovineSpongiformEncephalitis，BSE）的俗稱。1986年首先在英國(yīnɡɡuó)發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)：緊張不安，攻擊行為，姿勢異常，動作(dòngzuò)不協(xié)調(diào)，爬起困難。食欲不減但體重減輕，泌乳量減少。潛伏期長達2-8年。病程2周-6個月。病牛不屠殺也終將死亡。目前無法治療。第十六頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD的臨床(línchuánɡ)特征精神癥狀 －退縮/抑郁、焦慮、妄想、幻覺（視覺>聽覺）感覺特征 －感覺癥狀（見于2/3病例）：感覺障礙、感覺異常、肢體疼痛和麻木 －感覺障礙特征罕見或短暫(duǎnzàn)（約見于22%病例）其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（平均發(fā)病6.5個月后出現(xiàn)） －小腦性共濟失調(diào)（重要體征） －錐體束征、原始反射、認知障礙、上視、復視、輕癱、舞蹈第十七頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD和vCJD的比較(bǐjiào)

sCJD vCJD平均死亡年齡 66歲 29歲平均病程 4個月 13個月MRIT系列高信號尾狀核/殼核 丘腦枕核 （60%） （90%）EEG “典型(diǎnxíng)”者70% “典型(diǎnxíng)”者0%神經(jīng)病理學 斑，10% 花瓣樣斑，100% 第十八頁，共一百零九頁。編輯課件BSE和vCJD相關(xiāngguān)的證據(jù)臨床表現(xiàn)流行病學：英國是BSE的發(fā)生地，vCJD最多神經(jīng)病理學朊蛋白（prionprotein）isotyping實驗室傳播(chuánbō)的特征第十九頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD和sCJD的年齡(niánlíng)分布第二十頁，共一百零九頁。編輯課件第二十一頁，共一百零九頁。編輯課件第二十二頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD每年死亡(sǐwáng)病例數(shù)第二十三頁，共一百零九頁。編輯課件世界范圍(fànwéi)內(nèi)vCJD病例數(shù)

截至2002年10月英國 128法國(fǎɡuó) 6愛爾蘭 1意大利 1美國 1加拿大 1第二十四頁，共一百零九頁。編輯課件BSE的經(jīng)口傳播(chuánbō)口服(kǒufú)BSE腦組織傳播給羊/山羊 0.5g口服BSE腦組織給牛 1.0g第二十五頁，共一百零九頁。編輯課件第二十六頁，共一百零九頁。編輯課件飲食(yǐnshí)與vCJD肉腸消費>1kg/周：OR8.4(2.2-32.5)，p=0.004MRM消費>8kg/月：OR4.4(1.5-12.7)，p=0.006非可疑食品消費：無明顯發(fā)現(xiàn)QueniboroughStudy：該小鎮(zhèn)有5人發(fā)病，彼此相距很近，其中(qízhōng)3人與一個屠夫相關。 （CJDclusterinanAustralianRuralCity：CollinsetalAnnNeurol2002,52,115）發(fā)生率累計：北方vs南方＝3.19/millvs1.83/mill第二十七頁，共一百零九頁。編輯課件獻血者中的vCJD病人(bìngrén)據(jù)病人家屬報告，vCJD病人生前曾有獻血史者：21例據(jù)NBS追蹤，vCJD病人生前曾有獻血史者：9例接受(jiēshòu)上述9例病人血液者：29例第二十八頁，共一百零九頁。編輯課件獻血者中的vCJD病人(bìngrén)2003年12月英國公布了首例瘋牛病“疑似(yísì)血液感染”病例。該病人1996年3月曾在手術中接受輸血，并于2003年秋患瘋牛病死亡。經(jīng)查實獻血者當年獻血時正常，3年后才發(fā)病死亡。英國政府規(guī)定從2004年4月5日起，凡自1980年1月1日以來在英國境內(nèi)接受國輸血的任何人將不允許獻血。第二十九頁，共一百零九頁。編輯課件確診(quèzhěn)的和可能的vCJD病例（n=128）平均死亡(sǐwáng)年齡： 29(14-74)死亡年齡中間數(shù)： 28平均發(fā)病年齡： 27(12-74)發(fā)病年齡中間數(shù)： 26平均病程： 13.5月（6-39）性別： 70男性，58女性105例PrP基因129位密碼子為MM第三十頁，共一百零九頁。編輯課件129位密碼子PRNP分布(fēnbù)第三十一頁，共一百零九頁。編輯課件PrP密碼子129氨基酸多態(tài)性與sCJDsCJD病人密碼子129氨基酸純合子比例比正常人高。三種基因型對sCJD的相對危險度：Met/Met:Val/Val:Met/Val=11:4:1臨床表現(xiàn) --129M/M：視覺障礙、人格改變、肌陣攣、幻覺、EEG改變、有淀粉樣斑、病程較長（平均(píngjūn)17月） --129V/V：共濟失調(diào)、健忘、可有肌陣攣和EEG改變、淀粉樣斑（無以例外）、病程較長。第三十二頁，共一百零九頁。編輯課件PrP密碼子129氨基酸多態(tài)性與vCJD在目前已知的vCJD中密碼子129氨基酸無一例外的為Met/Met。牛PrP129密碼子氨基酸尚未發(fā)現(xiàn)非Met型。體外實驗證明，人PrPC轉(zhuǎn)化(zhuǎnhuà)牛PrP129密碼子Met比轉(zhuǎn)化129密碼子Val更為有效。對人PrP-sen而言，牛PrP-res比羊PrP-res的轉(zhuǎn)化率更高。第三十三頁，共一百零九頁。編輯課件BSE和vCJD相關(xiāngguān)的證據(jù)臨床表現(xiàn)流行病學神經(jīng)病理學朊蛋白(dànbái)（prionprotein）isotyping實驗室傳播的特征第三十四頁，共一百零九頁。編輯課件第三十五頁，共一百零九頁。編輯課件A BA：BSE牛的孤束核，顯示神經(jīng)氈內(nèi)海綿樣變化（HE）；B：正常(zhèngcháng)健康牛的孤束核無海綿樣變化（HE）。第三十六頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD病人額葉皮質(zhì)神經(jīng)氈內(nèi)海綿(hǎimián)樣變和PrP沉積。sCJD病人額葉皮質(zhì)(pízhì)神經(jīng)氈內(nèi)海綿樣改變。第三十七頁，共一百零九頁。編輯課件ABA:sCJD病人(bìngrén)小腦皮質(zhì)kuru斑。B:sCJD病人(bìngrén)額葉皮質(zhì)花瓣樣斑（florid）。第三十八頁，共一百零九頁。編輯課件BSE和vCJD相關(xiāngguān)的證據(jù)臨床表現(xiàn)流行病學神經(jīng)(shénjīng)病理學朊蛋白（prionprotein）isotyping實驗室傳播的特征第三十九頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD病人闌尾組織(zǔzhī)朊蛋白檢測

HILTONDA，etal..BMJ2002;325:633-634)

朊蛋白聚集發(fā)生率估計為120/百萬 （95%CI,0.5-900），病例年齡(niánlíng)10-50，1995-1999*2例陽性者分別在出現(xiàn)癥狀前1年(1995)和2年(1996)年切除闌尾，1例陰性者于出現(xiàn)癥狀前10年(1987)切除闌尾。死亡分別發(fā)生在手術后的3,4和11年。第四十頁，共一百零九頁。編輯課件BSE和vCJD相關(xiāngguān)的證據(jù)臨床表現(xiàn)流行病學神經(jīng)病理學朊蛋白（prionprotein）isotyping實驗室傳播的特征 －野型小鼠腦內(nèi)接種后可發(fā)病 －人轉(zhuǎn)基因小鼠（敲除小鼠PrPC基因(jīyīn)）腦內(nèi)接種后可發(fā)病 －牛轉(zhuǎn)基因小鼠（轉(zhuǎn)入BSE基因）腦內(nèi)接種后可發(fā)病第四十一頁，共一百零九頁。編輯課件有關(yǒuguān)vCJD的疑點有多少人被感染？在英國和世界其他(qítā)地方人類暴露于BSE的程度？有哪些醫(yī)藥途徑可以造成繼發(fā)性傳播？任何充分保護公眾避免BSE的危險因素？第四十二頁，共一百零九頁。編輯課件歐盟國家(guójiā)在BSE上的錯誤監(jiān)測不足危險性估計和對危險因素管理不足危險性信息(xìnxī)交流不足消費者信心崩潰第四十三頁，共一百零九頁。編輯課件Eatmeifyoudare!第四十四頁，共一百零九頁。編輯課件關于(guānyú)朊病毒(PRION)的研究第四十五頁，共一百零九頁。編輯課件可傳播(chuánbō)性海綿樣腦病（TSEs）1954,Sigurdsson發(fā)現(xiàn)羊瘙癢病(Scrapie)。1957,Gadjusek和Zigas發(fā)現(xiàn)Kuru。1959,Klatzo發(fā)現(xiàn)Kuru和CJD在病理學相似性。1960,Chandle將羊瘙癢病因子傳遞給小鼠。

Nevin首先(shǒuxiān)使用“亞急性海綿樣腦病”。1966,Gadjusek證明Kuru可以傳遞給黑猩猩。1968,Gibbs等證明CJD也可以傳遞給黑猩猩，同時使用“傳染性海綿樣腦病”。1976,Gadjusek獲得NobelPrize。1997,Prusiner因創(chuàng)立“Prion”理論獲得NobelPrize。第四十六頁，共一百零九頁。編輯課件VirusEuvirus(真病毒(bìngdú)) Subvirus(亞病毒)(Lwoff,1981)

Viroid

ViralSatellitePrion

(類病毒)(衛(wèi)星病毒)(朊病毒)

smallRNAsmallRNAprotein orDNA第四十七頁，共一百零九頁。編輯課件Prion理論(lǐlùn)Prusiner(1978)分離純化了scrapie因子，發(fā)現(xiàn)它是一種不含核酸的蛋白質(zhì)（prionprotein，PrP），經(jīng)酶解后分子量在27-30kDa之間。PrP對應于機體本身的一個基因PRNP，該基因可以正常編碼一個蛋白PrPC，分子量為30-50kDa。朊病毒假說認為當正常朊蛋白PrPC

構象異常變化時可形成致病PrPSc，PrPC和PrPSc一級結(jié)構及共價修飾完全相同，但空間結(jié)構不同。PrPC主要α螺旋組成，表現(xiàn)蛋白酶消化敏感性和水溶性，而PrPSc主要由β折疊組成，對蛋白酶消化具有顯著的抵抗能力，并聚集成淀粉樣的纖維桿狀結(jié)構。PrPC一旦形成可催化更多的PrPC向PrPSc轉(zhuǎn)變，這種構象轉(zhuǎn)變導致神經(jīng)退化變性，該假說為朊病毒病獨特的傳播(chuánbō)行為提供了合理的解釋。第四十八頁，共一百零九頁。編輯課件第四十九頁，共一百零九頁。編輯課件Prion理論(lǐlùn)人PrP基因(PRNP)位于染色體20p。有2個外顯子。外顯子1很短，外顯子2為編碼PrP的開讀框架。兩個外顯子相距(xiāngjù)10kb。PRNP表達的蛋白PrPC為正常的細胞蛋白，在腦（皮質(zhì)、海馬，小腦Pukinje細胞和膠質(zhì)細胞）、脊髓神經(jīng)元中均有表達。在周圍神經(jīng)、淋巴組織中也有表達。PrPC的功能不明。第五十頁，共一百零九頁。編輯課件Prion理論(lǐlùn)SPG-P第五十一頁，共一百零九頁。編輯課件第五十二頁，共一百零九頁。編輯課件PrPC的功能(gōngnéng)研究轉(zhuǎn)基因/基因敲除動物研究--PRNP0/0（轉(zhuǎn)基因）小鼠發(fā)育正常，無表型缺陷。--PRNP0/0（基因敲除）小鼠存在表型缺陷：生理節(jié)奏和睡眠(shuìmián)類型改變，Cu/Zn超氧化物歧化酶活性下降，Cu離子代謝減弱，海馬回中GABA受體介導的活性減弱。蛋白分子研究--PrP蛋白可同多種活性分子發(fā)生蛋白-蛋白的相互作用。--PrPC可能與細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導、離子交換和突觸傳導有關。

第五十三頁，共一百零九頁。編輯課件PrPSc形成(xíngchéng)的假說1.核聚集(jùjí)學說(NecleatingPolymerization)PrPCPrPScfastslowfastnucleusPrPCPrPScPrPSc形成是一個核依賴的聚合過程即種子模型(móxíng)，低分子量的PrPSc多聚物形成后，可結(jié)合更多的PrPC向PrPSc轉(zhuǎn)變。第五十四頁，共一百零九頁。編輯課件2.模板(múbǎn)學說（TemplateAssistance）

PrPCPrPIntPrPScPrPIntPrPIntPrPScPrPSc

PrPScslowfastfast模板(múbǎn)介導的轉(zhuǎn)換過程即重折疊模式。該學說認為PrPSc比PrPC更穩(wěn)定，這種轉(zhuǎn)換在熱力學上穩(wěn)定，但在動力學上進行十分緩慢。PrPC依靠催化一種不穩(wěn)定的PrPC中間體來提高轉(zhuǎn)換。第五十五頁，共一百零九頁。編輯課件PrPc和PrPSc的構象(ɡòuxiànɡ)第五十六頁，共一百零九頁。編輯課件PrPC與PrPSc的構象(ɡòuxiànɡ)PrPScPrPCα-螺旋(luóxuán)結(jié)構42%β-片層結(jié)構3%α-螺旋(luóxuán)結(jié)構30%

β-片層結(jié)構43%

第五十七頁，共一百零九頁。編輯課件Prion學說(xuéshuō)：新理論、新挑戰(zhàn)全新感染因子的出現(xiàn) 無核酸蛋白感染粒子－生物的起源，物種的分類(fēnlèi)生物中心法則的挑戰(zhàn)和完善

DNARNA蛋白質(zhì) 逆轉(zhuǎn)錄病毒：RNADNARNA蛋白質(zhì)

Prion：蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 生命信息的流向：單向、雙向、多向？StanleyPrusiner第五十八頁，共一百零九頁。編輯課件Prion學說(xuéshuō)與構象病（conformationaldisease）構象病是指蛋白質(zhì)構象病，即由于組織中特定的蛋白質(zhì)發(fā)生了構象變化進而(jìnér)聚集并產(chǎn)生沉積所引起的一種疾病。Carrell(1997)提出構象病的概念并以此來解釋一些疾病的發(fā)生機制，如AD，PD，Huntington舞蹈病和朊蛋白病等。構象病的提出不僅在醫(yī)學上是一個發(fā)現(xiàn)，由此揭示了一種全新的發(fā)病機制。更為重要的是它是在生物學基本概念（基本法則）的發(fā)展過程中的一個重要突破。第五十九頁，共一百零九頁。編輯課件Prion學說(xuéshuō)與構象?。╟onformationaldisease）蛋白質(zhì)到蛋白質(zhì)的信息(xìnxī)傳遞是否存在？RNA，DNA，蛋白質(zhì)三大類生物大分子之間的信息傳遞可能有以下途徑：DNA復制、RNA復制、轉(zhuǎn)錄、逆轉(zhuǎn)錄、翻譯、逆翻譯(？)、DNA與蛋白質(zhì)(？)、蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)(？)。蛋白質(zhì)帷一論(“proteinonly”)Prusiner認為瘋牛病的傳播完全是朊蛋白的作用而沒有基于DNA或RNA的作用。其實質(zhì)就是瘋牛病的傳染過程就是致病朊蛋白流向正常蛋白的過程。第六十頁，共一百零九頁。編輯課件淀粉(diànfěn)樣蛋白(Amyloid)RudolphVirchow（1854） 腦組織（cerebralcorporaamylacea，lardaceous）＋碘 淡藍色＋磷酸(línsuān)紫色

認為腦中異常物質(zhì)是纖維素，并稱之為amyloid。當時動物來源的starch和植物來源的cellulose沒有特別區(qū)分。FriedReich和Kekule（1859）：共價氮含量測定證明在這種淀粉樣物質(zhì)中沒有碳水化合物，而是蛋白質(zhì)。第六十一頁，共一百零九頁。編輯課件Prion學說(xuéshuō)的疑點射線照射滅活動力學研究提示小量核酸基因存在的可能性不能除外。商無可信的研究顯示感染性因子(yīnzǐ)的物理形態(tài)的確小于病毒。尚無資料明確證明純化的、不含感染組織核酸成分污染的蛋白質(zhì)的確就是海綿樣腦病的自我復制因子。一些實驗發(fā)現(xiàn)PrPres構型改變的動力學與感染性動力學不相符。Prion學說不能很好解釋海綿樣腦病致病因子具有“毒株”樣特點?，F(xiàn)有動力學研究難以解釋scrapie有20多種“株”，不同“株”的空間構象有所不同。第六十二頁，共一百零九頁。編輯課件Creutzfeldt-Jakob病的影像學診斷(zhěnduàn)第六十三頁，共一百零九頁。編輯課件

所以類型的CJD的在體（invivo）臨床診斷可能都有困難，因此CJD的確定診斷依賴于尸檢或腦活檢。但是對于(duìyú)大部分病例來說，現(xiàn)有的臨床診斷標準還是可以作出合理和確信的診斷。近來神經(jīng)影像學技術對于(duìyú)CJD的診斷和除外其他疾病方面的作用已日顯重要。與其他有創(chuàng)性在體診斷技術（扁桃體活檢和腦活檢）相比，MRI檢查的優(yōu)越性不言自明。第六十四頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD的MRI所見

sCJD病人MRI異常主要表現(xiàn)在基底節(jié)（殼核、尾狀核頭）高信號（與大腦皮質(zhì)和丘腦比），其敏感性為67%，特異性為93%。由此表明對于sCJD的診斷MRI比EEG更為準確。在長T2成像殼核和尾狀核的變化通常是對稱性的，紋狀體變化有時呈不對稱性。MRI的這些變化出現(xiàn)的時間可能(kěnéng)比EEG的變化要早。殼核前半部可能比后半部高信號更為明顯，推測可能是由于殼核后半部較薄所造成的部分性容積假象。蒼白球（2.5%）、丘腦（7.4%）和導水管周圍灰質(zhì)也可有高信號改變。第六十五頁，共一百零九頁。編輯課件55歲sCJD,晚期(wǎnqī)，腦萎縮第六十六頁，共一百零九頁。編輯課件

sCJD進行性腦萎縮

1998.6

1998.10第六十七頁，共一百零九頁。編輯課件Prion學說(xuéshuō)與構象?。╟onformationaldisease）“蛋白質(zhì)唯一論”受染組織蛋白質(zhì)的不可逆性構象變化以及抵抗蛋白酶水解作用的淀粉樣蛋白沉積不能證明是病毒(bìngdú)或DNA所致。用人的富有β結(jié)構的朊蛋白肽片段P101L(89-143)可使轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病，而轉(zhuǎn)染非β結(jié)構肽的小鼠不發(fā)病?！癙rion是獨身殺手還是幫兇？”（哥丁根會議，1999,9）中心法則的第6條信息傳遞途徑還不是一朝一夕就可以完全確立的。第六十八頁，共一百零九頁。編輯課件正常殼核和尾狀核頭與其他灰質(zhì)(huīzhì)部位相比呈等密度或低密度。第六十九頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD：FLAIR成像可較早見到基底節(jié)密度(mìdù)變化。第七十頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD：20%病例的基底節(jié)可有兩側(cè)不對稱(duìchèn)的密度變化。第七十一頁，共一百零九頁。編輯課件

造成基底節(jié)長T信號變化(biànhuà)的其他疾病

造成基底節(jié)長T信號變化的其他疾病缺氧(quēyǎnɡ)、CO中毒、低血糖、溶血性-尿毒癥性綜合癥、腦炎、線粒體疾?。ㄈ鏛eigh病）、肝豆狀核變性和Huntington病。第七十二頁，共一百零九頁。編輯課件肝豆狀核變性(biànxìng)第七十三頁，共一百零九頁。編輯課件

變異型CJD（vCJD）

vCJD的臨床表現(xiàn) 自上世紀90年代初發(fā)現(xiàn)vCJD以來，到2001年5月英國確診了100例vCJD病人，法國確診了3例病人，愛爾蘭確診了1例病人。但是由于本病潛伏期長，因此其發(fā)病情況(qíngkuàng)需要長期監(jiān)測。第七十四頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD病人MRI（T2加權像和質(zhì)子密度像）檢查可以見到丘腦枕核對稱性高信號，稱為“枕征”（pulvinarsign）。在丘腦背內(nèi)側(cè)核也常可見到高信號，其影像(yǐnɡxiànɡ)如同“曲棍球棒”（“hockey-stick”），其敏感性約為75%。第七十五頁，共一百零九頁。編輯課件正常人丘腦(qiūnǎo)與殼核和其他灰質(zhì)相比呈低密度。第七十六頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD:T2加權像的丘腦(qiūnǎo)枕征（Pulvinarsign）。第七十七頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD:T2加權像的“曲棍球棒”征（“Hockeystick”）。第七十八頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：質(zhì)子(zhìzǐ)密度像。第七十九頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：質(zhì)子(zhìzǐ)密度加權像。第八十頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD:丘腦(qiūnǎo)枕征的FLAIR像。第八十一頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：矢狀位的FLAIR像示“cut-off”征。第八十二頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：FLAIR像丘腦(qiūnǎo)枕的冠狀位。第八十三頁，共一百零九頁。編輯課件

vCJD和sCJD之間的鑒別(jiànbié)vCJD和sCJD兩者之間最重要的臨床鑒別診斷之一是MRI所表現(xiàn)(biǎoxiàn)的明顯不同。盡管在sCJD和fCJD中可以見到丘腦高信號（與皮質(zhì)相比），但從未見到丘腦枕核比殼核的信號更高。

第八十四頁，共一百零九頁。編輯課件丘腦高信號也見于其他一些疾病，如CO中毒、乙腦、Wernicke腦病、雙側(cè)丘腦膠質(zhì)瘤和基底動脈和大腦深靜脈血栓形成所致的丘腦梗死等，但是這些(zhèxiē)疾病均無枕核高信號影像。第八十五頁，共一百零九頁。編輯課件CJD的其他(qítā)征像：vCJD：導水管周圍灰質(zhì)(huīzhì)高信號。第八十六頁，共一百零九頁。編輯課件10-40%sCJD病例(bìnglì)MRI（基底節(jié)）為陰性。 本例為確診(quèzhěn)的sCJD。第八十七頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：PD第八十八頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD：FLAIR白質(zhì)(báizhì)改變。第八十九頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：FLAIR第九十頁，共一百零九頁。編輯課件vCJD：DW1第九十一頁，共一百零九頁。編輯課件

小結(jié)(xiǎojié)

CJD的臨床診斷常有困難，而MRI的特征性改變(gǎibiàn)常能提供準確的放射學診斷，并且可以區(qū)分亞型。CJD的病理改變是全腦性的，而MRI最明顯的變化是深部灰質(zhì)團塊高信號，殼核、尾狀核（sCJD）和枕核（vCJD）。MRI序列對于發(fā)現(xiàn)CJD高信號的敏感性依次為DWI>FLAIR>PD>T2>T1。目前對于vCJD最敏感的MRI檢查是質(zhì)子密度軸位成像。第九十二頁，共一百零九頁。編輯課件sCJD的神經(jīng)(shénjīng)影像

CT對于(duìyú)診斷sCJD非常不敏感，但可以用來除外其他疾病。本病神經(jīng)元丟失發(fā)生在疾病的早期，而且在出現(xiàn)癥狀后6個月或更長一些時間后才出現(xiàn)大腦和小腦萎縮，但是在本病早期CT灌注成像正常。PET和SPECT已經(jīng)用于sCJD的診斷，其優(yōu)越性是在CT和MRI之前能夠發(fā)現(xiàn)片狀或融合的代謝性變化或皮質(zhì)灌注異常。第九十三頁，共一百零九頁。編輯課件第九十四頁，共一百零九頁。編輯課件可傳播(chuánbō)性海綿樣腦病的藥物

治療進展第九十五頁，共一百零九頁。編輯課件1.四環(huán)素（1）四環(huán)素是目前最新一類對TSE進行藥物干預的藥物。四環(huán)素對PrP的作用機制尚不清楚，但可能與其理化性質(zhì)有關。四環(huán)素具有兩性性質(zhì)（親水基團的半芳香基團構成伸展的疏水核心）。PrPc轉(zhuǎn)化為PrPSc的過程中，由于親脂位點的暴露(bàolù)及形成不溶性積聚物和淀粉樣纖維，從而導致疏水性增加。由于四環(huán)素等化合物具有疏水的特性，因而可以和PrPSc及其片段的脂質(zhì)位點發(fā)生強烈的相互作用。四環(huán)素的極性基團與PrPSc的特異性位點形成氫的鍵加強了藥物－蛋白的相互作用。極性基團在體外抑制PrPSc的形成方面具有重要作用。對四環(huán)素類似物的初步研究提示極性基團的性質(zhì)和在苯環(huán)上的位置對四環(huán)素抑制PrP肽鏈聚合的均有顯著影響。第九十六頁，共一百零九頁。編輯課件1.四環(huán)素（2)人類對四環(huán)素藥力作用、藥代動力學和毒理學等已有充分認識。四環(huán)素的衍生物如二甲胺四環(huán)素能夠較好的透過血腦屏障，還能抑制活化Caspase3的形成，抑制凋亡、避免興奮性毒性、壞死細胞死亡。二甲胺四環(huán)素在肌萎縮側(cè)所硬化、Huntinton病等神經(jīng)變性病實驗動物模型中具有(jùyǒu)神經(jīng)保護作用[4]。推測四環(huán)素類化合物有可能對prion病有效。第九十七頁，共一百零九頁。編輯課件1.四環(huán)素（3）四環(huán)素對羊瘙癢因子263K的蛋白酶抗性和感染性影響用不同濃度四環(huán)素與羊瘙癢因子263K共孵育12h、24h、48h、72h和96h后消化，用蛋白印跡法檢測蛋白酶K（ProteaseＫ，PK）抗性PrPSc產(chǎn)物的存在。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四環(huán)素濃度與羊瘙癢因子263K蛋白酶抗性正相關，隨作用時間延長，這一作用更加明顯。四環(huán)素處理后的樣品顱內(nèi)接種金黃倉鼠，觀察潛伏期。5mM四環(huán)素處理組實驗動物潛伏期延長了14.42%，差異具有顯著性（p<0.01，獨立樣本t檢驗）。本研究提示四環(huán)素能夠降低(jiàngdī)PrPSc的PK抗性，使羊瘙癢因子263K感染動物后潛伏期延長。

第九十八頁，共一百零九頁。編輯課件2.多烯抗生素多烯抗生素較早的用于治療prion病的研究，結(jié)果也比較肯定。它是一類以疏水性的七烯為主要結(jié)構、帶有親水性基團的化合物。主要包括(bāokuò)：兩性霉素B1-脫氧-4,6-氧-次芐基-D-果聚糖-兩性霉素B的N-甲基葡聚糖水溶液（MS-8209）菲律賓霉素（Flupirtine）最初應用兩性霉素B治療prion病是由于當時人們尚不了解CJD的致病因子，而接種了CJD腦組織的非洲綠猴接受兩性霉素B治療后，發(fā)病潛伏期延長，從而認為這種抗真菌藥物可能有價值。

第九十九頁，共一百零九頁。編輯課件3.剛果紅剛果紅抑制ScN2a細胞中的PrP以PrPres形式積聚。Demaimay等在純化的PrPres和PrPsen組成的最簡單的無細胞轉(zhuǎn)化系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，剛果紅能夠抑制PrPres的形成。在另外一個無細胞轉(zhuǎn)化模型中，剛果紅衍生物能夠逆轉(zhuǎn)PrPSc的蛋白酶抗性。剛果紅及其衍生物作用1小時(xiǎoshí)就能使PrPres轉(zhuǎn)化為PrPsen，還能與過度穩(wěn)定的PrPres積聚物發(fā)生相互作用。

剛果紅對顱內(nèi)、腹腔接種的實驗動物都有效，在感染早期給藥有效。

第一百頁，共一百零九頁。編輯課件4.聚陰離子主要包括多硫酸戊聚糖（Pentosanpolysulfate）、硫酸右旋糖苷500（dextransulphate500）。已知PrPres形成的淀粉樣物質(zhì)中含有硫酸粘多糖，后者是PrPres積聚、形成淀粉樣物所必需的物質(zhì)。聚陰離子競爭性抑制PrPres與內(nèi)源性硫酸粘多糖的相互作用從而抑制PrPres的積聚。多硫酸戊聚糖能有效地抑制PrPres在ScN2a細胞的積聚而不影響正常的Pr