抗慢性心功能不全藥

關(guān)于抗慢性心功能不全藥第1頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三充血性心力衰竭

（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）

各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。適當(dāng)靜脈回流下，心排出量絕對(duì)/相對(duì)減少，不能滿足機(jī)體、組織所需的一種病理狀態(tài)，同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病,心肌收縮/舒張功能下降，最終致體/肺循環(huán)淤血，稱為CHF。第2頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三心功能障礙收縮功能舒張功能輸出量神經(jīng)激素心肌1受體RAASCA心肌肥大重構(gòu)

水鈉潴留血容量靜脈淤血血管收縮后負(fù)荷血管肥厚重構(gòu)前負(fù)荷抗RAAS系統(tǒng)藥改善舒張功能藥正性肌力藥受體阻斷藥利尿藥減前負(fù)荷藥減后負(fù)荷藥恢復(fù)心血管器官病理形態(tài)的藥

CHF的病理生理過程及可能治療的環(huán)節(jié)第3頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三CHF藥物治療的演變心臟模式（洋地黃，20世紀(jì)20年代）心腎模式（洋地黃+利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心+利尿+擴(kuò)血管藥，70~80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量

第4頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三治療CHF藥物的分類1、正性肌力藥（1）強(qiáng)心苷類正性肌力藥地高辛、洋地黃毒苷等（2）非強(qiáng)心苷類正性肌力藥①磷酸二酯酶抑制藥氨力農(nóng)、米力農(nóng)②受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺

2、減負(fù)荷藥（1）利尿藥（2）血管擴(kuò)張藥（3）腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥卡托普利等（4）鈣拮抗藥氨氯地平3、其他（1）受體阻滯藥美托洛爾等第5頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三強(qiáng)心苷類

cardiacglycosides

來源于玄參科和夾竹桃科植物如紫花洋地黃，毛花洋地黃，黃花夾竹桃等，故又稱洋地黃類(digitalis)藥物。臨床常用的有地高辛(digoxin),洋地黃毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。第6頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三【體內(nèi)過程】

1、吸收：取決于甾核上極性基團(tuán)的數(shù)目

2、分布：地高辛在心、腎、骨骼肌中的濃度較高。

3、代謝：洋地黃毒苷>地高辛>速效洋地黃

4、排泄：大部分原形經(jīng)腎排泄。

第7頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三幾種常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程的比較藥物吸收率（％）蛋白結(jié)合率（％）肝腸循環(huán)（％）生物轉(zhuǎn)化（％）腎排出率（％）T1/2洋地黃毒苷

90-100972630-70105-7天地高辛

50-90<306.85-1060-9032-48h西地蘭

2-425少極少90-10033h毒毛花苷K

2-55少010021h第8頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三【EffectandMechanisms】對(duì)心臟的作用對(duì)心肌收縮力作用對(duì)心輸出量的影響對(duì)心肌耗氧量影響對(duì)心率的影響心肌電生理特性影響對(duì)神經(jīng)-內(nèi)分泌作用對(duì)血管及腎臟的作用地高辛（digoxin）第9頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三

①正性肌力特點(diǎn)：◆提高心肌收縮的最高張力和最大縮短速率，舒張期相對(duì)延長；◆增加心輸出量；◆降低衰竭心臟的心肌耗氧量。1.對(duì)心臟的作用第10頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三

①正性肌力(1)輸出量↑（衰竭心臟）衰竭心臟：心輸出量↓→交感神經(jīng)反射性↑→血中NA↑→心率↑、血管收縮，以維持BP強(qiáng)心苷：心臟泵血能力↑→交感神經(jīng)興奮性↓→血管擴(kuò)張→心射血阻力↓→心輸出量↑正常心臟：收縮力↑→外周血管收縮→外周阻力↑→心射血阻力↑（心輸出量并不↑）第11頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三

(2)心肌收縮敏捷：收縮期縮短，相對(duì)延長舒張期：心臟的休整時(shí)間↑→靜脈回心血量↑→心輸出量↑冠狀A(yù)供血↑(3)心肌耗氧量↓：室壁張力↓，心率↓（心輸出量↑，心排空完全，心臟體積↓）→耗氧量↓對(duì)正常心臟：心肌收縮力↑→耗氧量↑作用小

心肌耗氧量三因素：

收縮力↑→耗氧↑

心率↓→耗氧↓

心室容積↓→耗氧↓

第12頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三 強(qiáng)心苷

↓

↓Na+,K+ATPase

↓

Na+,K+

交換↓

Cell內(nèi)Na+短暫↑

C內(nèi)Na+

超負(fù)荷，失K+

↓ ↓ ↓

影響Na+-Ca2+雙向交換機(jī)制Ca2+超負(fù)荷異位節(jié)律點(diǎn)

↓↓自律性↑

Na+

外流↑，Ca2+內(nèi)流↑ 遲后去極

Na+

內(nèi)流↓，Ca2+外流↓ ↓

C內(nèi)[Ca2+]i

↑

心律失常 ↓

正性肌力治療量中毒量CICR:Calciuminducedcalciumrelease第13頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三②負(fù)性頻率特點(diǎn)：只減慢CHF心臟竇性頻率機(jī)制：治療量CO↑→敏化頸A竇、主A弓，興奮迷走；增敏竇弓感受器，直接興奮迷走N。大量直接抑制竇房結(jié)。意義：負(fù)性頻率→心動(dòng)周期↑→舒張期↑→心室充盈好，利于增加CO；冠脈壓迫解除，心臟自身供血↑；耗氧量↓；心肌獲充分休息→心功能改善。第14頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三③對(duì)心肌電生理特性的影響竇房結(jié)自律性降低房室傳導(dǎo)減慢心房ERP縮短浦肯野纖維自律性提高，ERP縮短

機(jī)制：抑制Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)K+↓→最大舒張電位↓（少負(fù)）→自律性↑；除極速率↓→ERP↓（地高辛中毒時(shí)室性心動(dòng)過速或室顫的機(jī)制）與增加迷走神經(jīng)活性有關(guān)第15頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三電生理特性竇房結(jié)心房房室結(jié)浦肯野纖維自律性↓↑傳導(dǎo)性↓ERP↓↑↓地高辛對(duì)心肌電生理的作用第16頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三④地高辛對(duì)心電圖的影響治療量最早T波壓低，甚至倒置；S-T段呈魚鉤狀，與AP2相縮短有關(guān)。P-R間期延長，說明房室傳導(dǎo)↓Q-T間期縮短，反映浦肯野纖維和心室APD縮短。P-P間期延長，說明心率減慢.中毒量：可引起各種心律失常PQRST第17頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三2.對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌的作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)作用治療量：

興奮迷走N活性、降低交感N活性中毒量時(shí)：

興奮催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)：嘔吐中樞興奮癥狀：精神失常、譫妄、驚厥交感神經(jīng)活性↑：心律失常神經(jīng)內(nèi)分泌作用可抑制RAS產(chǎn)生利尿作用第18頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三3.對(duì)血管及腎臟的作用①血管作用：收縮血管平滑肌→外周阻力↑→局部血流↓；CHF時(shí)，強(qiáng)心苷直接/間接抑制交感＞其縮血管效應(yīng)↓→局部血流↑②腎臟作用：CO↑→腎血流↑→間接利尿；

抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對(duì)Na+再吸收↑→直接利尿。第19頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三一、治療CHF：各型藥理學(xué)基礎(chǔ)：（1）加強(qiáng)心肌收縮性，增加CO①CO↑→緩解CHF時(shí)A供血不足癥狀②CO↑→腎血流↑→尿量↑→水鈉潴留↓→血容量↓→緩解V淤血癥狀③CO↑→收縮末期心室殘血量↓→心室舒張末期壓力和容積↓→回心血量↑→緩解全身V淤血癥狀（2）↓心肌耗氧量，改善心臟泵血功能【臨床應(yīng)用】第20頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三強(qiáng)心苷對(duì)不同病因引起的CHF療效有差異1.伴有房顫及心室率快：療效最好2.繼發(fā)于高血壓,瓣膜病，先心：療效良好

3.繼發(fā)于甲亢，嚴(yán)重貧血，vitB1缺乏：療效較差4.繼發(fā)于肺源性心臟病,風(fēng)濕心肌炎，效差，易中毒5.伴有機(jī)械性阻塞:(縮窄性心包炎,高度二尖瓣狹窄，心包積液）幾乎無效。第21頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三

二、心律失常：適用于某些室上性心律失常，對(duì)房顫和房撲是首選藥物。

1.心房纖顫

2.心房撲動(dòng)

3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速【臨床應(yīng)用】第22頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三

1.心房纖顫：由于心房異位節(jié)律點(diǎn)多源性快速去極化，心房發(fā)生大量而雜亂的沖動(dòng)，每分鐘可達(dá)350-600次。經(jīng)房室結(jié)傳導(dǎo)時(shí)，部分被阻滯，但仍有過多的沖動(dòng)下傳至心室，使心室率達(dá)100-200次/分。過快的室率妨礙心臟排血，引起嚴(yán)重的循環(huán)功能障礙。強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)，使較多的沖動(dòng)不能穿過房室結(jié)下達(dá)心室而隱匿在房室結(jié)中。用藥后不能停止房顫，但卻降低心室率，改善心臟泵血功能。心室率控制后，可采用電復(fù)律或用奎尼丁治療。房顫fff第23頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三2.心房撲動(dòng)心房的沖動(dòng)與房顫相比較少(250-300次/分)，但較強(qiáng)而規(guī)則，常以2：1的比例傳入心室，使室率過快而難以控制。電復(fù)律首選，強(qiáng)心苷抑制房室傳導(dǎo)，用于預(yù)防房撲發(fā)作。強(qiáng)心苷：縮短心房不應(yīng)期→引起折返激動(dòng)，使心房撲動(dòng)轉(zhuǎn)為心房顫動(dòng)→再發(fā)揮治療心房顫動(dòng)的作用→減慢室率。在轉(zhuǎn)為房顫后停用強(qiáng)心苷可恢復(fù)竇性節(jié)律（因停用強(qiáng)心苷→縮短心房不應(yīng)期的作用取消，不應(yīng)期相對(duì)延長→折返沖動(dòng)落入較長的不應(yīng)期中→停止折返→恢復(fù)竇性節(jié)律）。房撲第24頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速：突然發(fā)作，心率快而規(guī)則，150－200次/分，房室1：1傳導(dǎo)。興奮迷走神經(jīng)措施：壓迫頸動(dòng)脈竇或眼球等，可使發(fā)作驟停；藥物：鎮(zhèn)靜劑；鈣拮抗藥（維拉帕米）；普萘洛爾等。強(qiáng)心苷：興奮迷走神經(jīng)→減慢房室傳導(dǎo)；室性心動(dòng)過速不能應(yīng)用（因強(qiáng)心甙增強(qiáng)異位起搏點(diǎn)的自律性，縮短心室肌的不應(yīng)期，有誘發(fā)心室顫動(dòng)的危險(xiǎn)）。第25頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三不良反應(yīng)特點(diǎn)：中毒量與治療量非常接近；個(gè)體差異大。胃腸道（早期）：最早出現(xiàn)：厭食、輕度惡心。應(yīng)及時(shí)停藥。隨后可有嘔吐、腹瀉。但CHF時(shí)由于胃腸道淤血也有這些癥狀，在臨床中可通過詢問服藥史來鑒別。CNS：眩暈、頭痛、疲倦、失眠；視覺障礙（黃視、綠視、復(fù)視等，停藥指征）心臟反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)！！！快速型心律失常：室早、二聯(lián)律

(33%),室性心動(dòng)過速甚至室顫。與胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動(dòng)過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。第26頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三注意事項(xiàng)1．預(yù)防：避免誘發(fā)因素：低鉀、高鈣、低鎂、心肌缺氧及腎功能低下；警惕中毒先兆：一定次數(shù)的室早、竇性心動(dòng)過緩低于60次/分、色視障礙等。一旦出現(xiàn)中毒先兆，立即減量或停用強(qiáng)心苷和排鉀利尿藥。血藥濃度監(jiān)測(cè):地高辛>3ng/ml,洋地黃毒苷>45ng/ml第27頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三2.治療①補(bǔ)鉀：鉀可阻止強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶結(jié)合，恢復(fù)胞膜靜息電位，降低細(xì)胞的自律性和興奮性。10%KCL10mL3次/日，口服（長期用藥者都應(yīng)補(bǔ)）；較嚴(yán)重者：靜滴KCL，1~3g/日；長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、胰島素、瀉藥及嘔吐的病人都應(yīng)補(bǔ)鉀。第28頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三②對(duì)心律失常的處理室性心律失常：苯妥英鈉（首選，因苯妥英鈉能降低浦氏纖維的自律性，又能競(jìng)爭(zhēng)性抑制強(qiáng)心苷與Na+-K+-ATP酶的結(jié)合）、利多卡因室上性心律失常：奎尼丁、維拉帕米傳導(dǎo)阻滯：I°：阿托品

II°：異丙腎（舌下）

III°：異丙腎（靜滴）第29頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三③對(duì)上述措施無效而危及生命的嚴(yán)重心律失常，可用地高辛抗體Fab片段，與地高辛有選擇性結(jié)合力，能迅速結(jié)合并中和地高辛，使其從與Na+-K+-ATP酶的結(jié)合中解救出來。它與地高辛的結(jié)合物可從腎排泄。每1mg地高辛用80mgFab拮抗。④打破肝腸循環(huán)消膽安、活性炭第30頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三給藥方法全效量法：又稱“洋地黃化”量。達(dá)全效量后，再每日服維持量補(bǔ)充從體內(nèi)消除的藥量。此方法中毒發(fā)生率較高，現(xiàn)已少用。地高辛多用（1）速給法：24h達(dá)到全效量。多用于心衰較重，病情較重時(shí)（2）緩給法：在3~4d內(nèi)給全效量。適合病情較輕，心衰不嚴(yán)重的病人。每日維持量法：補(bǔ)充每天消除的量，要依情而定?？蓽p少中毒發(fā)生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css。加大維持量：出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)如感染、手術(shù)及出血時(shí)；減少維持量：出現(xiàn)嘔吐、腹瀉（體內(nèi)失鉀）第31頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三[機(jī)制]

抑制心肌磷酸二酯酶→cAMP↑→正性肌力作用和擴(kuò)血管→外周阻力↓→心輸出量↑。

主要藥物：米力農(nóng)、氨力農(nóng)、維司立農(nóng)用于心衰短時(shí)間的支持療法，尤其對(duì)強(qiáng)心苷、利尿藥、擴(kuò)血管藥反應(yīng)差者。長期應(yīng)用可增加死亡率，縮短生存時(shí)間。非強(qiáng)心苷類正性肌力藥第32頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三受體激動(dòng)藥

有可能增加心肌耗氧量，不作常規(guī)治療藥應(yīng)用。多巴酚丁胺（dobutamine）激動(dòng)β1受體→心排出量↑，激動(dòng)β2受體→心臟后負(fù)荷↓第33頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥

(ACEI)

擴(kuò)血管、降負(fù)荷：AngⅡ↓、緩激肽降解↓

抑制心肌肥厚/血管重構(gòu)/原癌基因表達(dá)血流動(dòng)力學(xué)改變：全身血管阻力↓→心輸出量↑，腎血管阻力↓→腎血流量↑，

左室充盈壓↓室壁肌張力↓→改善心臟功能；抑制交感神經(jīng)活性：抑制NA釋放和傳遞恢復(fù)下調(diào)的β1受體數(shù)量卡托普利、依那普利第34頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三激肽水解酶ACE失活肽緩激肽NOPGI2ACEACEIAngI醛固酮AT1受體拮抗藥促生長促心肌肥厚螺內(nèi)酯醛固酮受體效應(yīng)ANGIIAT1受體第35頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三ACEI逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機(jī)制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因，參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控。1、ACEIAngII

細(xì)胞內(nèi)DNA，RNA含量

蛋白質(zhì)合成促生長作用2、ACEIAngII

原癌基因c-fos,c-myc,c-jun表達(dá)

細(xì)胞生長增殖

第36頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三血管緊張素II受體拮抗藥(AT1拮抗藥)抑制AngⅡ的促生長作用→預(yù)防并逆轉(zhuǎn)心血管的重構(gòu)。降低病死率和再住院率。不良反應(yīng)少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等第37頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三利尿藥

促進(jìn)Na＋和水的排泄→心臟前、后負(fù)荷↓輕度CHF單獨(dú)應(yīng)用利尿藥效果良好中度CHF，可口服高效利尿藥或與噻嗪類和留鉀利尿藥合用。嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，宜連續(xù)靜脈注射高效類。嚴(yán)重CHF伴腹水者，常與ACEI合用。第38頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三螺內(nèi)酯——保鉀利尿藥〔醛固酮作用〕

?

保Na+排K+→水腫→心臟負(fù)荷↑

?

促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖→心肌、血管重構(gòu)

?NA游離濃度↑→室性心律失常和猝死↑螺內(nèi)酯拮抗醛固酮的作用降低CHF發(fā)病率和死亡率第39頁，講稿共44頁，2023年5月2日，星期三血管擴(kuò)張藥擴(kuò)張V→回心血量↓→心