糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理

關(guān)于糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理第1頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三簡介

糖皮質(zhì)激素是世界上最廣泛使用的藥物，對多種炎癥性疾病及免疫性疾病治療有效。起效快，但其應(yīng)用受限于全身各系統(tǒng)的副作用。第2頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三慢性炎癥性疾病的分子機(jī)制

慢性炎癥性疾病，包括了許多炎癥細(xì)胞及免疫細(xì)胞的浸潤和活化，這些細(xì)胞能釋放多種炎癥介質(zhì)，影響和激活炎癥位置上的實(shí)質(zhì)細(xì)胞第3頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三慢性炎癥性疾病的分子機(jī)制

由于不同的細(xì)胞、介質(zhì)的參與，使慢性炎癥性疾病炎癥反應(yīng)的方式明顯不同，但全都是以多種炎癥性蛋白表達(dá)的增加為特征，這些炎性蛋白中有些是在全部炎癥性疾病中普遍存在，而另一些就僅限于某一種特定的疾病。第4頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三慢性炎癥性疾病的分子機(jī)制

大部分這些炎癥性蛋白表達(dá)的增加是通過前炎性轉(zhuǎn)錄因子—如NF-κB（腫瘤壞死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）的活化來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平在所有炎癥性疾病中，這些前炎癥性轉(zhuǎn)錄因子被活化，在擴(kuò)大和維持這些炎癥性進(jìn)程起著重要的作用第5頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制1、基因途徑2、非基因途徑第6頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三基因途徑與胞漿內(nèi)的GR（糖皮質(zhì)激素受體）或MR（鹽皮質(zhì)激素受體）結(jié)合才能起作用。過程：

a糖皮質(zhì)激素被動(dòng)彌散進(jìn)入細(xì)胞；

b與GRα結(jié)合后，使其脫離HSP（熱休克蛋白）而成為激活狀態(tài)；c糖皮質(zhì)激素-GRα復(fù)合物迅速進(jìn)入細(xì)胞核，與染色體上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)原件結(jié)合，啟動(dòng)或抑制其下游的基因表達(dá)，從而發(fā)揮生物效應(yīng)。第7頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三非基因途徑1、特異性非基因途徑，糖皮質(zhì)激素于其受體結(jié)合后，通過激活第二信使，抑制磷脂酶A途徑發(fā)揮效應(yīng)2、非特異性非基因途徑，可能由于糖皮質(zhì)激素的親脂特性，使之溶入細(xì)胞的各種脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中，通過影響細(xì)胞的能量代謝和穩(wěn)定溶酶體膜而發(fā)揮某些效應(yīng)。非基因途徑目前尚未完全闡明。第8頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第9頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三

臨床上常用的糖皮質(zhì)激素的藥物特點(diǎn)名稱等效劑量（mg）相對抗炎活性水鈉潴留血漿半衰期（h）血漿結(jié)合蛋白藥效維持時(shí)間氫化可的松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12潑尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36潑尼松龍5412.7~4.1CBG、白蛋白18~36甲潑尼龍4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54注：CBG，類固醇結(jié)合球蛋白第10頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三影響糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物第11頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三增加糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物第12頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三藥物非雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑（硫氮唑酮和維拉帕米）克拉霉素與紅霉素抗真菌藥（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）環(huán)孢素A雌激素與孕激素影響機(jī)制抑制CYP3A4，（細(xì)胞色素P450的同工酶），可使甲潑尼龍的AUC（藥物濃度-時(shí)間曲線下面積）上升150%，但僅使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆狄种艭YP3A4，使甲潑尼龍清除率下降約40%~65%，但對潑尼松龍影響不大抑制CYP3A4，可使甲潑尼龍的AUC上升135%~300%，但對潑尼松龍影響不大

使?jié)娔崴升埱宄事杂邢陆悼梢源碳じ闻K合成CBG，使糖皮質(zhì)激素更多地與之結(jié)合，血漿中的總濃度可提高1倍，但游離的糖皮質(zhì)激素的量多保持不變（一般不需要調(diào)整劑量）第13頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三降低糖皮質(zhì)激素血藥濃度的藥物第14頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三氨魯米特抗酸類藥物巴比妥類膽汁酸結(jié)合劑（考來烯胺）利福平卡馬西平縮短地塞米松的血漿半衰期降低口服糖皮質(zhì)激素的吸收使誘導(dǎo)CYP3A4，使?jié)娔崴升?、甲潑尼龍的代謝速度提高40%~200%在腸道內(nèi)結(jié)合口服的糖皮質(zhì)激素，減少其吸收誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升埖腁UC下降60%誘導(dǎo)CYP3A4，可使?jié)娔崴升埣凹诐娔猃埖陌胨テ诳s短一半第15頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的副作用1、感染2、皮膚及軟組織的副作用3、眼的副作用4、水鈉潴留5、心血管系統(tǒng)的副作用6、消化系統(tǒng)的副作用7、肌肉的副作用8、骨質(zhì)疏松第16頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三糖皮質(zhì)激素的副作用9、血糖升高10、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用11、白細(xì)胞增多12、生殖系統(tǒng)的副作用13、腎上腺皮質(zhì)功能不全14、過敏15、其它第17頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三感染

長期大量使用皮質(zhì)類固醇激素可以降低機(jī)體的抵御疾病的能力，增加了細(xì)菌和真菌的感染機(jī)會(huì)，并能使原有結(jié)核病灶發(fā)生活動(dòng)和擴(kuò)散。在應(yīng)用激素治療的過程中要注意感染和結(jié)核的發(fā)生，以及時(shí)防治。糖皮質(zhì)激素的使用量超過相當(dāng)于每日口服10mg潑尼松的劑量或累積量超過700mg，感染（包括細(xì)菌、真菌、病毒）發(fā)生率就明顯上升，而且，條件致病菌的感染發(fā)生率大大超過不使用糖皮質(zhì)激素的患者。

由于糖皮質(zhì)激素能抑制感染中毒癥狀，常常掩蓋感染，使之不易被早期發(fā)現(xiàn)而延誤診治。第18頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三

皮膚及軟組織的副作用

痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷口愈合延緩、脫發(fā)、多毛、鱗癌、日光性紫癜，Cushion外貌（滿月臉、水牛背）第19頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三眼的副作用

白內(nèi)障、青光眼（有家族史者較多見）、突眼（罕見）、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（罕見）。白內(nèi)障、青光眼患者禁用糖皮質(zhì)激素，使用中若出現(xiàn)這些副作用應(yīng)停藥。第20頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三水鈉潴留

使腎臟重吸收水鈉增加，尿量減少，導(dǎo)致機(jī)體的水鈉潴留。大劑量激素沖擊時(shí)，尤為明顯。適當(dāng)使用利尿劑可使其減輕。第21頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三

心血管系統(tǒng)的副作用

a.高脂血癥，增加動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。每日口服7.5mg潑尼松的劑量，可使心衰、心梗以及各種原因的總體死亡的相對危險(xiǎn)度分別達(dá)到3.72、3.26及7.41。

b.高血壓，水鈉潴留是此類高血壓的主要原因，加用利尿劑可起到良好效果。

c.猝死,甲潑尼龍沖擊治療（0.5-1克/次，靜滴）過程中出現(xiàn)，原因不明，使用時(shí)注意不要快速靜滴（應(yīng)超過1小時(shí)）。第22頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三消化系統(tǒng)的副作用

增加消化性潰瘍、上消化道出血的發(fā)生，予非甾體類消炎藥合用發(fā)生率明顯增加。第23頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三肌肉的副作用

易出現(xiàn)在老年人及負(fù)氮平衡的患者中，典型表現(xiàn)為四肢肌肉近端肌肉進(jìn)行性的乏力、萎縮，下肢長比上肢表現(xiàn)重，患者不能上下樓梯，甚至不能站立。一般沒有肌痛。檢查（肌酶、肌電圖）多為正常。多出現(xiàn)在潑尼松≥10mg/d,>40mg/d更易出現(xiàn)，在使用達(dá)數(shù)周及數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)。地塞米松較潑尼松、潑尼松龍更易發(fā)生肌病。停藥或減量后3~4周，患者癥狀會(huì)有好轉(zhuǎn)。第24頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三骨質(zhì)疏松機(jī)制：1、抑制成骨細(xì)胞增生，促進(jìn)其凋亡，從而抑制新骨的形成；2、抑制成骨細(xì)胞膠原Ⅰ基因的表達(dá)，促進(jìn)膠原酶3的表達(dá)以分解膠原Ⅰ和Ⅱ，導(dǎo)致骨基質(zhì)減少：3、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化并靠近骨表面；4、減少腸道鈣吸收，促進(jìn)腎臟鈣排泄。第25頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療：阿法骨化醇或1，25二羥維生素D3：可有效預(yù)防糖皮質(zhì)激素使用者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。元素鈣及維生素D：僅能減緩、但不能完全阻止骨鈣的丟失。二膦酸鹽制劑：抑制破骨細(xì)胞及延長成骨細(xì)胞的壽命，減少骨鈣的丟失，增加骨密度、減少骨折發(fā)生。（能通過胎盤且藥物半衰期長，能致胎兒畸形，禁用于準(zhǔn)備生育的婦女）第26頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三骨質(zhì)疏松

預(yù)防及治療：降鈣素：具有與二膦酸鹽制劑相同的效果，且對骨折患者有降低疼痛的作用。性激素：老年患者，性激素明顯下降者。有利于對抗糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松。定期監(jiān)測24小時(shí)尿鈣排出量，若>400mg/24h，限鹽及口服氫氯噻嗪以減少尿鈣排出。第27頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三血糖升高

糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)腸道吸收葡萄糖、肝臟合成葡萄糖，增加外周組織的胰島素抵抗、抑制其攝取葡萄糖而導(dǎo)致血糖升高。原來糖代謝正常者因使用糖皮質(zhì)激素出現(xiàn)血糖升高，停藥后血糖能恢復(fù)正常。第28頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用

失眠、欣快感、焦躁，極少數(shù)患者可出現(xiàn)抑郁。精神癥狀嚴(yán)重者應(yīng)停用糖皮質(zhì)激素。第29頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三白細(xì)胞增多原因：靠近血管內(nèi)皮的中性粒細(xì)胞更多的進(jìn)入血循環(huán)中，一般影響不大，但有時(shí)會(huì)因掩蓋感染引起的白細(xì)胞高，耽誤后者的診斷。當(dāng)白細(xì)胞>15×109/L時(shí)，應(yīng)認(rèn)真排查潛在感染的可能。第30頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三生殖系統(tǒng)的副作用大劑量糖皮質(zhì)激素可造成月經(jīng)失調(diào)，男、女性生育能力下降。妊娠早期使用，有可能使胎兒發(fā)生腭裂的危險(xiǎn)性增加。妊娠后期使用，短程使用可促進(jìn)胎兒肺成熟、降低早產(chǎn)兒死亡率，但也可能會(huì)影響胎兒的腦發(fā)育，可能增加產(chǎn)后嬰幼兒的胰島素抵抗及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸的異常。第31頁，講稿共34頁，2023年5月2日，星期三腎上腺皮質(zhì)功能不全機(jī)制：糖皮質(zhì)激素能抑制下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)內(nèi)分泌軸，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌內(nèi)源性激素減少，長期大量使用糖皮質(zhì)激素患者，若突然停藥，可以出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的表現(xiàn)，甚至危象。容易出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全者：

a.口服相當(dāng)于20mg/d以上劑量的